《World Neurosurgery》杂志 2024 年10月 24日在线发表美国 Louisiana State University Health Sciences Center的Bryce J Bonin , Scott Beckman , Sultan Mahmud ,等撰写的《立体定向放射外科治疗散发性中小型（< 3cm）前庭神经鞘瘤：系统综述和荟萃分析。Stereotactic Radiosurgery in Primary Treatment of Sporadic Small to Medium (<3 cm) Vestibular Schwannomas: A Systematic Review and Meta-Analysis》（doi: 10.1016/j.wneu.2024.10.033. ）。
目的：
分析目前文献中关于使用SRS作为VS的主要治疗方法，以进一步评价其疗效和与治疗相关的神经功能障碍。
前庭神经鞘瘤（Vestibular schwannoma， VS），通常被称为听神经瘤，是一种良性的颅底雪旺细胞源性肿瘤，最常发生于前庭耳蜗神经的前庭分支据报道，VS的发病率为每年1000万至2000万例，但无处不在的磁共振成像导致小肿瘤的诊断增加，发病率更高。超过一半的VS患者会出现肿瘤生长，随之而来的肿块占位效应通常会影响邻近的神经结构，导致进行性听力丧失、耳鸣、面部和三叉神经功能障碍以及步态失调。干预通常是为了解决肿瘤生长引起的症状进展。
立体定向放射外科（SRS）现在是一种常见且成熟的治疗方式，使用立体定向定位向VS提供精确的高剂量辐射，最近的文献强调了SRS作为中小型（<3厘米）神经鞘瘤的主要治疗方法的安全性和有效性。基于伽玛刀（瑞典斯德哥尔摩，Elekta，）和基于直线加速器（LINAC）的系统是SRS管理的标准模式。对于VS， SRS通常以单次分割施行；然而，常规分割和大分割方法也显示出有希望的结果。
专注于SRS模式的研究已经显示出优异的肿瘤控制率，并报道了与显微外科相比（vis-à-vis）颅神经保存更有利的结果考虑到听神经瘤生长缓慢，没有随机对照试验分析放射外科的疗效；然而，其他形式的比较有效性研究，以系统综述和荟萃分析的形式，作为告知临床实践和咨询有关治疗方案和潜在结果的有效工具。本系统综述旨在总结主要用SRS治疗中小型（< 3cm）散发性VS的长期疗效和安全性的文献。
方法：
检索2001年1月- 2020年12月在线数据库的相关出版物。本文回顾了散发性VS主要通过放射外科治疗的英文文章全文和听力保存的文献资料。最小随访时间少于36个月，未使用放射外科作为主要治疗方法，或纳入神经纤维瘤病II型患者的论文被排除。
按照PRISMA（系统评价和荟萃分析首选报告项目）指南，查询MEDLINE和Embase数据库以确定2001年1月至2020年12月20年间的相关出版物。我们对放射外科作为散发性VS的主要治疗方法的文献进行了全面的回顾。通过确定特定的排除标准和纳入标准以及提前规划数据提取和分析，避免了事后决策引起的偏差。下面的小节将进一步描述这些方法。
合格标准
研究类型。对英文全文文章进行了综述。当评估研究纳入时，仅考虑了回顾性或前瞻性研究，这些研究涉及接受放射外科作为VS主要治疗的患者。仅考虑数据丢失小于50%且患者超过10例的研究。请记住，我们的目标是对VS治疗的最新数据进行趋势分析，我们只纳入了2001年至2020年之间的研究报告。如果一项研究包括一组符合标准的患者和一组不符合标准的患者，则该研究只有在每组分别报告数据的情况下才被纳入。注意排除重复的数据集，包括在纳入研究之前与作者的通信。
病人类型。我们纳入了接受放射外科作为主要治疗的散发性VS患者。纳入的患者均为小到中等大小的VSs（最大直径< 3cm或肿瘤体积<15.6 cm3）。神经纤维瘤病患2型者或既往有显微手术或放射外科治疗的患者被排除在外。纳入的队列必须至少随访36个月（平均或中位数），并使用标准化听力指标获得术前和术后听力数据（见结果部分）。
结局。VSs的成功治疗通常通过影响日常功能的附带损害来衡量；典型的包括听力保留、面神经功能障碍（FND）和TC（肿瘤控制）。以下小节描述了每个结果测量的详细信息。
听力保护结果。有效听力的丧失是一种已知的和相对常见的VS治疗并发症，因为其密切的解剖累及第八脑神经。维持一个有效听力水平对沟通和整体生活质量至关重要，因此在评估VS治疗方案的整体有效性时至关重要。听力保留被定义为在术后最后一次听力学随访时维持可用的听力。除语音辨别>50%外，纯音平均<50 dB定义为可使用听力。这个定义与美国耳鼻喉头颈外科学会的A/B级和Gardner-Robertson的I/II级相关。治疗前未达到预定听力可用标准的患者不纳入听力保留分析。
TC（肿瘤控制）。TC的失败定义为肿瘤体积增加10%或放射外科治疗后需要补救性治疗。提取最后一次可用随访时报告的TC率并用于数据分析。
FND(面神经功能障碍）。治疗后FND并不是放射外科治疗VS的罕见并发症，已被证明会对治疗后的生活质量产生负面影响。使用House-Brackmann量表对面神经功能进行评分，FND被定义为新的或恶化的功能障碍，导致House-Brackmann等级永久或一过性增加。
检索策略
系统综述分析了SRS治疗原发性小到中等（<3 cm）、散发性和治疗后听力保留、FND和TC的长期结果。使用MeSH （Medical Subject Heading）检索数据库中2001年1月1日至2020年12月31日的相关关键词。两名独立调查人员使用预定义的关键字进行了搜索。然后对摘要和全文（如果需要）进行审查和评估，以符合纳入和排除标准。在评价研究的参考文献中检索相关研究，并进行同样严格的评价程序。纳入的研究随后在作者之间进行交叉检查，并由第三位独立作者进行审查。搜索策略在图1所示的PRISMA流程图中有详细说明。
纳入和排除标准
入选标准
1) 2001年1月至2020年12月间发表的关于治疗散发性VS的英文全文文章
2) VS肿瘤大小< 3cm（平均最大直径）或15.6 cm3（平均体积）
3)放射外科治疗作为VS的主要治疗方法
4)明确的随访时间和36个月（中位数或平均值）
5)使用美国耳鼻喉头颈外科学会分级明确记录治疗前和治疗后的听力结果
排除标准
1)重复数据集
2)纳入神经纤维瘤病2型患者的研究
3)包括先前治疗过的VS和每个亚组未单独报告的数据的研究
4)随访数据丢失>50%
5)病例报告或病例系列<10例。
数据提取
研究设计信息（前瞻性或回顾性，单中心或多中心，随访），患者特征（年龄，性别，每个结果可获得的患者数量），病变特征（直径和/或体积，单侧与双侧，部位），治疗特征（方式，剂量，分割）和结果（例如听力保存结果[HPO]， FND， TC）。如前所述，新的障碍和治疗失败以标准化的方式报告。两位独立的作者独立收集数据，并与第三方独立审稿人讨论差异。
统计分析
所有被审查研究中有关患者特征和相关结果的记录数据均记录在Microsoft Excel （Microsoft, Redmond, Washington， USA）中，并对每项研究的分析结果进行简单计算（如平均值和百分比）。使用STATA 16软件（StataCorp 2019, STATA Statistical software: Release 16）进行统计分析。Statacorp LLC, College Station, Texas， USA)。置信区间（CI）采用随机效应模型，采用反方差加权方法计算。采用Cochran Q检验和i2统计量评价异质性。除标准漏斗图生成和表示外，还使用Egger线性回归检验评估偏倚。进行亚组分析以确定异质性的来源。计算研究参与者的中位数，并用于划分亚组以作进一步分析。
结果：
共纳入33项研究，共纳入4286例患者，平均随访62.5个月。所有33项研究均纳入了符合条件的听力数据；整体听力保留率为58.27%。对27项研究3822例符合条件的患者进行肿瘤控制率分析；总体而言，92.98%的病例肿瘤得到控制。27篇文献分析了治疗后面神经功能障碍，1.53%的病例被报道。
研究特点
选定的研究范围为2003年至2020年；该数据库查询了2001年至2020年之间的研究，但2001年或2002年没有符合标准的研究。所有33项研究均为观察性研究；回顾性研究31例（93.9%），前瞻性研究2例（6.1%）。单中心研究32例（97.0%），多中心研究1例（3.0%）。28项研究（84.8%）采用单次放射外科，5项研究（15.2%）采用大分割放射外科。每项研究的病例数从14例到871例不等，平均129.9例/项研究，中位数为68例。
病人的特点
本荟萃分析共分析了4286例患者。在报告年龄的研究中，最小平均年龄为45岁，最大平均年龄为70.5岁，平均年龄为56.1岁，中位年龄为57.0岁。5项研究（15.2%）没有报告患者的平均年龄。25项研究（75.8%）报告了队列中男性的百分比。在性别构成方面，男性在队列中的百分比从35.7%到72%不等。总体平均随访时间为63.2个月。
听力保留结果（HPO）
在纳入的研究中，33项（100%）纳入了治疗前和治疗后听力的数据。对于可使用治疗前听力的患者，总体听力保留率为58.27% (95% CI, 51.89-64.65；异质性¼91%；P < 0.001)。Egger检验和漏斗图显示显著的发表偏倚(z=-2.21；P < 0.03)。为了确定异质性的来源，我们进行了亚组分析。亚组分析显示，在样本量>59的研究中，听力保留率为65.84% (95% CI, 60.13-71.55)，显著高于另一组的47.85% (95% CI, 36.81-58.89)，样本量> 。根据男性参与者的比例、随访月数和放疗方式，观察到两个亚组之间的听力保存率没有显著差异。此外，荟萃回归分析还表明，样本量是异质性的重要来源。它表明，与样本容量为≤59的研究相比，样本容量> 59的研究组的听力保留率下降了18%。与肿瘤大小>2 cm的研究相比，肿瘤大小为≤2 cm的研究组听力保存率提高了19%。
面神经功能障碍
27项研究（81.8%）共3876例患者纳入了治疗前后面神经功能的相关数据。面部功能障碍的合并发生率为1.53% (95% CI, 1.10-1.96；异质性占4%；P < 0.35)。异质性检验表明，两组间不存在显著异质性。根据样本量、男性参与者比例、随访月数和放疗方式创建的亚组之间，面部功能障碍发生率无显著差异，差异在5%水平上具有显著性。然而，荟萃分析表明，肿瘤大小是异质性的重要来源。研究表明，与肿瘤大小为2厘米的另一组研究相比，肿瘤小于2厘米组的面部功能障碍率降低了2%。
肿瘤控制
合并TC率为92.98% (95% CI, 91.10-94.86；异质性¼82.67%；P < 0.001；图4)。根据样本量、男性参与者比例、随访月数和放疗方式创建的亚组之间TC率无显著差异。虽然它没有达到5%显著性水平的标准，
由于两个亚组放射外科治疗方式的不同，TC有很强的趋势。与其他分析方式相比，伽玛刀组的TC率更高，为94.33% （95% CI, 92.65e96.01）。此外，荟萃回归分析表明放射外科方式是异质性的重要来源。研究表明，与使用其他放疗方式的研究相比，伽玛刀组的TC率增加了5%。
三叉神经功能障碍
三叉神经功能障碍被列为次要结局。18项研究（54.5%）共3065例患者，包括治疗前后三叉神经功能障碍的数据。三叉神经功能障碍的合并发生率为3.98% (95% CI, 2.62e5.34；异质性占66.79%；P < 0.001)。Egger检验(z=-1.88；P < 0.06)和漏斗图显示纳入的研究在5%显著性水平下无显著发表偏倚。根据样本量、男性参与者比例、随访月数和放射外科治疗方式创建的两个亚组间三叉神经功能障碍发生率无显著差异。荟萃回归分析也表明，没有一个是异质性的潜在来源。
讨论
尽管范式转变有利于SRS治疗，但对于中小型散发性VS的主要治疗的黄金标准尚未达成共识。追溯到1969年Leksell用SRS治疗的第一例VS，最受关注的结果指标是TC和FND。
最近，听力保护已经成为一个持续报道和经常分析的结果测量。早期的研究，如Gardner and Robertson（1995）和Samii and Matthies（1997）的研究，分别报道了HPO为33%和39.5%。相比之下，最近的一项荟萃分析显示，从2010年到2020年，SRS与显微手术治疗VS的HPO几乎为60%，突出了过去20年VS治疗的进展我们的系统综述和荟萃分析总结了关于SRS治疗中小型VS的现有文献，并提供了关于SRS结果的结构化、相关信息，使医生能够准确地为患者提供建议。
听力保护结果
诸如SRS之类的治疗方式可提高手术成功率并减少并发症。随着治疗方式的进步，特别是VS治疗方面，在评估治疗方案的有效性时，保留符合条件的患者的可用听力已成为一个感兴趣的结果。在长期随访中准确评估听力保护是困难的，并且受到一些混杂变量的限制，如正常年龄、治疗相关的听力损失和肿瘤进展导致的听力损失。这种动态关系使得很难明确地将每个患者的听力损失归因于一种原因而不是另一种原因。在理想的研究中，在进行比较时，人们将能够准确和一致地解释与年龄相关的听力损失的影响。
一些研究推测，使用对侧耳作为对照可能会有所帮助，但使用这一概念的文献并不容易获得。2012年，Maniakas 等进行了一项比较显微手术与SRS治疗VS（特别是尺寸<2 cm且随访>5年）的荟萃分析，报告SRS组的HPO为70.2%，显著高于显微手术组的50.3% （P < 0.001）。少数研究报告的HPO率明显低于大多数，Carlson等人20和Gallogly等在最极端的一端分别报告了18.18% （95% CI， 6.78至29.58）和18.18% （95% CI， 4.61至40.97）。在这两组数据中，大多数患者的听力在治疗后立即得到保留，但在最初的1.52年后逐渐消失。在评估接受SRS治疗的患者的HPO时，这一直是一个值得怀疑的问题，因为有文献记载，治疗后很长一段时间内都会出现可用听力的丧失。Coughlin等对SRS和显微外科手术的HPO进行了分析，报告了46.6个月时的HPO为58%，52.5个月时的HPO为57%。值得注意的是，显微手术患者的听力损失通常在手术后不久出现；在那些术后听力保留的患者中，并没有显示出与接受SRS治疗的患者相同的延迟性听力下降。研究记录了不同的趋势，表明一些长期随访（长达10年）的患者有不同程度的功能性听力损失，先前的研究记录了5年至10年随访期间HPO下降约50%。我们的分析纳入了随访36个月的患者，以进一步评估这一发现并提供急需的定量数据；纳入研究的平均随访时间为63.2个月。在目前的研究中，选择的严格标准侧重于消除神经纤维瘤病和病变结果的多变性，这些病变以前曾用任何方式治疗过。我们认为这种关注是必要的一步，因为在考虑上述混杂因素时，使用其他研究数据时遇到的局限性往往会受到怀疑。
肿瘤控制
我们的研究结果显示，SRS治疗是中小散发性VS的有效主要治疗方法，合并TC率为92.98% （95% CI, 91.10 - 94.86%）。这一发现与之前的研究一致，如Kaylie和McMenomey进行的荟萃分析，其中92%的SRS组患者观察到TC，以及一项专注于伽玛刀放射外科治疗VS的大型单中心研究显示94%的TC率。本研究的汇总结果与之前的研究一致，包括我们之前比较SRS和显微外科手术的荟萃分析（研究期间为2010 - 2020），分别获得98%和92%的TC率，以及Kaylie和McMenomey，报告显微外科手术的TC率为98%，SRS的TC率为92%。荟萃回归分析显示，患者性别或随访时间对TC的影响没有差异，但与其他放疗方式相比，将伽玛刀作为放射外科治疗方式的研究中，总TC率增加了5%。除9项研究外，其余研究均使用了伽玛刀，其中包括72.7%的分析研究。为了更好地评估这一发现，有必要进一步研究直接比较不同SRS模式的具体结果。
面神经功能障碍
随着VS治疗的重点从单纯的TC转移到更功能的结果，并保留生活质量，治疗后面神经的完整性已被确定为影响患者满意度的最重要因素。在我们的分析中，任何报告的House-Brackmann等级的增加都被认为是FND。关于功能恢复的细节，如时间和功能水平，在纳入的研究中没有一致的记录，因此暂时病例的记录是平等的。27项研究纳入了FND的数据，分析得出FND的总发生率为1.53%。先前的研究表明，SRS治疗VS导致FND发生率从0%到4.8%不等，这与本研究和我们之前的荟萃分析相呼应，SRS组的FND发生率为2%。
样本大小
亚组分析显示令人信服的证据表明，样本量对结果有显著影响，特别是听力保存。包括>59名参与者的研究显示，可用听力增加了18.07%（表2）。关于VS的手术治疗，许多研究认为，与小容量中心相比，大容量中心的术后并发症更少，这通常归因于每年的病例数和外科医生的技术经验。我们的数据强调，在听力保留方面，高音量的中心使用SRS取得了更好的效果。根据样本量，未观察到TC结局的显著差异。这种数据模式可能表明高容量和低容量中心之间治疗方案的细微差异。虽然需要进一步的研究来更好地描述这种差异的来源，但这一发现强调了SRS治疗VS的潜在改善来源。
局限性
所有纳入的36项研究都存在一定程度的局限性。除3项研究外，所有研究均为回顾性研究；从回顾性观察性研究中提取的数据被归类为IV级证据，随后对本荟萃分析的质量产生负面影响。排除少于10例患者的研究限制了我们提取单个患者报告数据的能力；较大的研究通常不包括个体患者数据，这导致在缺乏个体数据点的情况下使用平均值，从而导致亚组分析的稀释。在记录总体随访时间时经常遇到这种限制，这需要分组，因为没有记录总体随访的单个数据点。此外，少数病例报告的随访类型没有明确确定，可能是临床、放射影像学或听力学随访；在未明确说明的情况下，听力随访被认为与整体随访相同。在评估前处理和后处理FND的研究时也遇到了不一致的情况。有些没有确定恶化的程度，使用常见的分级量表，如House-Brackmann，或确定神经病变是否是短暂的。在这些病例中，任何临床显著的恶化都被记录为等效FND。在比较现代放射外科模式和技术与传统方法时，所使用的时间线也造成了固有的局限性。在目前的数据集中，这一限制主要表现为缺乏有关大分割模式的数据。由于与标准SRS治疗相比，大分割治疗的有效性在临床上肯定是适用的，因此随着更多相关数据的获得，这一主题有待探讨。还应注意选择的平均/中位数>36个月的随访期。尽管这一限制对于优先考虑5年、7年和10年的长期随访的研究并不是选择性的，但这些包括接受SRS治疗的患者的研究很少，这将极大地限制本研究的范围和有效性。另一个限制是潜在的发表偏倚，这是通过Egger检验和漏斗图分析对每个感兴趣的主要结果检测到的。
结论：
SRS治疗是一种安全有效的治疗散发性前庭神经鞘瘤的主要方法。放射外科在肿瘤控制和听力保护方面是有效的，同时治疗后面神经功能障碍的发生率很低。
显微外科以前被认为是VS的治疗选择，但最近的范式转变突出了SR治疗S的优势，近年来SRS治疗已成为更受欢迎的治疗选择。显微外科手术和SRS自世纪之交以来都经历了技术进步，但目前的治疗目标倾向于SRS提供的副作用，并且仍然为中小型VS提供出色的TC率。我们的数据表明，在保留治疗前有效听力，颅神经毒性和长期随访TC方面，SRS治疗是中小型（< 3cm）散发性VS的安全有效的主要治疗选择。对于患者来说，这种选择等同于治疗后生活质量提高和维持TC的机会。
