《The Lancet. Diabetes & Endocrinology》 2023年9月刊载[11(9):694-706.]英国Hoong-Wei Gan , Paul Morillon , Assunta Albanese ,等22位专家联合撰写的《英国儿科颅咽管瘤管理指南。National UK guidelines for the management of paediatric craniopharyngioma》(doi: 10.1016/S2213-8587(23)00162-6.)。
虽然罕见，颅咽管瘤占儿童下丘脑-垂体区肿瘤的80%。尽管这些肿瘤是良性的，但它们与视觉通路、下丘脑和垂体的距离很近，这意味着肿瘤的治疗和肿瘤本身都可能导致明显的长期神经内分泌疾病，而总体生存率却很高。迄今为止，仍未确定对这些肿瘤的最佳管理策略，各中心的实践各不相同。鉴于这些差异，作为为英国罕见儿科内分泌肿瘤的管理创建循证和基于共识的指南的国家努力的一部分，我们旨在制定指南，并在本综述中提出。这些指南是在联合王国儿童癌症和白血病小组以及英国儿科内分泌和糖尿病学会的主持下（under the auspices of the UK Children's Cancer and Leukaemia Group and the British Society for Paediatric Endocrinology and Diabetes）制定的，并得到了皇家儿科和儿童健康学院的监督和认可，使用了《研究与评估指南评估II》方法[the oversight and endorsement of the Royal College of Paediatrics and Child Health using Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II methodology ]，对患有颅咽管瘤的儿童和青少年的医护进行标准化。
引言
颅咽管瘤是一种罕见的良性鞍区或鞍上肿瘤，占儿童下丘脑-垂体区肿瘤的80%。儿童颅咽管瘤几乎都是造釉细胞瘤（invariably adamantinomatous），组织学上表现为囊性、实质性和钙化成分的结合。人类和小鼠模型显示出特征性的β-catenin （连环蛋白）(CTNNB1)突变，过度激活WNT信号通路，SHH过表达以及β-catenin在细胞簇中的积累（characteristic β-catenin (CTNNB1) mutations, WNT signalling pathway hyperactivation, overexpression of SHH, and β-catenin accumulation in cell clusters）。
因为颅咽管瘤生长速度缓慢，诊断往往被延迟，其因此潜伏的非特异性症状，最常见的是颅内压升高，视觉损害，或下丘脑-垂体功能障碍。30年生存率很高(高达80%)，但不时出现多次复发和干预，造成严重的长期致病率。治疗主要包括神经外科切除、放射治疗或两种方法的结合，但最佳策略仍未确定。
认识到这些挑战后，作为英国范围内努力为罕见的儿科内分泌肿瘤制定循证和基于共识的指南的一部分，指南制定小组成立了。在皇家儿科和儿童健康学院的监督和认可下，该小组在儿童癌症和白血病小组和英国儿科内分泌学和糖尿病学会的主持下(under the auspices of the Children’s Cancer and Leukaemia Group and the British Society for Paediatric Endocrinology and Diabetes, with oversight and endorsement of the Royal College for Paediatrics and Child Health,)召开会议，为卫生专业人员提供诊断、调查、治疗、并对患有造釉质细胞颅咽管瘤(adamantinomatous craniopharyngiomas)的儿童和青少年(定义为<19岁)进行长期随访。
方法
在利益相关者批准之前由指南制定小组同意临床问题。2014年11月21日至12月23日，对Ovid MEDLINE(从数据库建立到2020年3月1日)、Cochrane图书馆(包括Cochrane系统评价数据库(2016年，第12期)、Cochrane中央对照试验注册库(2016年，第12期)和Cochrane摘要和效果评价数据库(2015年，第1期)电子注册库进行了文献检索，随后在2017年2月、2019年4月、2020年3月和2021年5月进行了重复检索。对所提出的任何建议都没有重大改变。只包括以英文发表的文章。对已确定的研究摘要进行筛选，仅包括与儿童和青少年硬瘤性颅咽管瘤的诊断、调查、管理和随访有关的相关研究。其余的研究由指南制定小组成员成对工作，使用推荐、评估、发展和评价分级方法进行审查。审查了239项已发表的初步研究(包括病例系列和病例报告)，以及7项国家或国际循证指南(图;附录p 16)。如果没有足够的证据提出建议，提议的建议将被提交至多两轮特尔斐共识，需要70%或更高的同意才能纳入(附录p 249)。建议被分为强(1，提供)、中等(2，考虑)或弱(3，注意)，证据质量分为高、中、低或基于特尔斐共识（Recommendations were classified as strong (1, offer), moderate (2, consider), or weak (3, be aware) and the quality of evidence as high, moderate, low, or based on Delphi consensus）。仅基于特尔斐共识的建议并不妨碍它们是强有力的。当更高质量的证据不太可能由于先前存在的极其广泛的临床实践，指南的发展小组没有将此提交到特尔斐共识过程中，而是根据内部指南制定小组共识(建议1.2、2.2.1、3.3.1和3.3.7)提出建议。
最终指南在2020年12月2日至2021年7月22日之间在利益相关者之间分发，然后由五名独立审稿人进行同行评审(附录p 12)。皇家儿科学院和儿童健康质量改进委员会在整个过程中提供了质量保证，并批准了最终指南。
图:文献综述过程。
建议(Recommendations)
1.1与指定的多学科神经肿瘤学团队合作，由具有垂体肿瘤经验的与年龄相适应的内分泌专家在儿科内分泌中心对所有怀疑或确诊颅咽管瘤的19岁以下儿童和年轻人进行管理(建议:强;证据:基于特尔斐共识)。
1.2应提供与年龄相适应的下丘脑-垂体多学科团队支持(神经外科、儿科肿瘤学、放射肿瘤学、内分泌学、神经影像学和神经病理学)，包括适当的成人垂体专家(如内分泌学家和颅底神经外科医生)(指南制定小组共识建议;建议:强;证据:低)。
1.3为所有儿童和青少年提供适合年龄的专科垂体手术，并提供围手术期联合的内分泌医护(建议:强;证据:基于特尔斐共识)。
1.4由成人垂体或儿科神经肿瘤多学科团队提名的神经外科医生提供手术，可以提供所有可能的方法，包括经蝶、经颅和内镜辅助手术(建议:强;证据:基于特尔斐共识)。
1.5必要时，与国家垂体肿瘤多学科小组讨论儿童和年轻人的复杂鞍上病变，以审查影像学，组织学和决策(建议:强;证据:基于特尔斐共识)。
1.6为所有接受颅咽管瘤治疗的儿童和青少年提供持续的终身医护，并在个性化的基础上向成人垂体服务过渡，通常在发育和青春期完成时(建议:强;证据:基于特尔斐共识)。
1.7鉴于儿童和青少年垂体瘤的罕见性和高发病率，应该建立一个国家临床数据库来监测结果，以优化这一患者群体的医护和预后(建议:强;证据:基于特尔斐共识)。
这些基本上基于共识的建议是作为总体罕见儿科内分泌肿瘤指南制定项目的一部分提出的。一项低质量的研究表明，较大的中心不太可能采用根治性手术来获得更好的生活质量。指南制定小组的共识加强了建议1.2，作为对最佳做法的认可。
诊断和检查
2.1影像学
2.1.1 MRI在矢状位和冠状位都有专门的垂体视图(根据儿童癌症和白血病组指南)应该是评估疑似颅咽管瘤的儿童和青少年的常规成像方式，但如果钙化的诊断或程度有疑问，则考虑额外的CT扫描(指南制定组共识建议;推荐:强;证据:低)。
2.1.2尽管在儿童和年轻人的颅咽管瘤的术前评估中不作为常规推荐，而且没有明确的证明作用，注意选择进行弥散张量成像、灌注加权成像和磁共振波谱(建议:弱;证据:基于特尔斐共识)。
2.1.3术前MRI报告应包括下丘脑受累程度的分级(建议:强;证据:高)。
该区域的其他病变通常不表现为囊性、实质性和钙化成分的组合。MRI可以描绘肿瘤的范围，但CT扫描在检测钙化方面更敏感(55-95%的颅咽管瘤有钙化)，当诊断有疑问或确定切除范围时应进行CT扫描。MRI序列应符合儿童癌症和白血病组对儿童脑肿瘤成像的指南。术前对下丘脑受累程度进行分级，以告知应该进行下丘脑保留手术。使用最重复的分级系统可降低患厌食症、贪食症和肥胖症的风险。0级:无下丘脑受累;1级:肿瘤邻近或移位下丘脑;2级表明下丘脑不能与肿瘤分开（Preoperative grading of hypothalamic involvement to inform hypothalamic-sparing surgery should be performed. Use of the most replicated grading system11 decreases the risk of adipsia, hyperphagia, and obesity.19–22 Grade 0 indicates no hypothalamic involvement; Grade 1 indicates the tumour abutting or displacing the hypothalamus; and Grade 2 indicates that the hypothalamus is not identifiable separately from the tumour.）。
2.2视觉
2.2.1对所有合作儿童和青少年治疗前进行视力检查、视野检查和眼底镜检查。考虑婴儿或残疾儿童的模式视觉诱发电位，但这些不应用于长期监测。(指南制定小组的共识建议;推荐:强;证据:低)
2.2.2要意识到光学相干断层扫描(OCT)作为评估儿童和青少年视网膜神经纤维层变薄的一种方法，这些儿童和青少年有更严重的视力程度或视野丧失(建议:弱;证据:基于特尔斐共识)。
视觉功能需要通过一系列的方法来评估儿童的视觉认知发展。年龄标准化视力仍然是指导治疗决策的关键，但(特别是在<6岁的儿童和年轻人中)存在视力症状、视神经萎缩或乳头状水肿与较差的视力结果相关。OCT对于无法进行标准评估的患者是有用的。
2.3内分泌学
2.3.1为所有疑似颅咽管瘤的儿童和青少年提供血浆内分泌生化基线，包括在任何确定的手术前紧急分析α-胎蛋白(AFP)、β-人绒毛膜促性腺激素(β-hCG)和泌乳素，以及胰岛素样生长因子1、促甲状腺激素(TSH)、游离甲状腺素(FT4)、促黄体生成素、卵泡刺激素(FSH)、睾酮和雌激素。配对清晨血浆和尿液渗透压和电解质，如果没有给予地塞米松，测试评估早晨皮质醇和促肾上腺皮质激素(ACTH)水平(建议:强;证据:基于特尔斐共识)。
2.3.2注意，在使用任何地塞米松之前随机测量皮质醇可能有助于记录急性颅内压升高的儿童和年轻人的下丘脑-垂体-肾上腺轴的治疗前状态。在没有地塞米松治疗肿瘤周围水肿的情况下，注意，在任何预防性类固醇覆盖之前，也可以测量清晨皮质醇和ACTH的浓度(建议:弱;证据:低)。
2.3.3在非急性情况下，联合进行生长激素和皮质醇储备的动态垂体功能测试，如果年龄合适，可行时进行促性腺激素分泌测试，可能时在类固醇治疗前进行(建议:强;证据:基于特尔斐共识)。
2.3.4应注意，连续甲状腺功能检查恶化(TSH浓度低或正常，FT4浓度反复低、边缘性低或下降，间隔至少1-2周)足以诊断中枢性甲状腺功能减退，而无需进行促甲状腺激素释放激素检查，该检查不能充分区分下丘脑和垂体引起的甲状腺功能障碍(建议:弱;证据:低)。
2.3.5需要注意的是，对于有已知的鞍上肿瘤，有多饮或多尿病史，但已排除其他代谢原因的儿童和年轻人，如果没有不适当稀释的多尿伴血浆高渗透压(尿浆渗透压比为1.0)，特别是MRI上没有垂体后叶亮点(建议:弱;证据:低)。
2.3.6意识到是否存在下丘脑综合征，并在诊断时进行正式心理评估的可能性(建议:弱;证据:低)。
80-90%的颅咽管瘤儿童和青少年在诊断时存在下丘脑-垂体缺，其中生长激素缺乏症最为常见(75-81%)，其次是促黄体生成素和卵泡刺激素（FSH）缺乏症(40-50%)、TSH缺乏症(25-37%)、ACTH缺乏症(22-25%)和中枢性尿崩症(7-31%)。
应进行基础泌乳素、AFP和β-hCG检测，以排除泌乳素瘤和分泌性生殖细胞瘤的诊断。在给予任何治疗之前，应进行基础和可行的动态垂体功能检查。对生长激素分泌的评估应遵循生长激素研究协会的建议。金标准胰岛素耐量试验可被标准synacthen（二十四肽促皮质素）试验(敏感性77-91%，阳性预测值97-99%)代替，来确定肾上腺状态。中枢性甲状腺功能减退症的定义是TSH低或正常，FT4浓度反复低或下降(下降20%)。对于有多尿和多饮的儿童，水剥夺试验可能并不总是必要的，而且可能是危险的。可能在糖皮质激素替代开始前不会出现共存的中枢性尿崩症。血浆copeptin（和肽素）测定可用于诊断中枢性尿裂症(基线临界值<3.5 pmol/l敏感性75-100%，特异性83-87%)。一项新的评估下丘脑综合征的评分显示，超过50%的鞍上病变(如颅咽管瘤和低级别胶质瘤)患者具有下丘脑功能障碍的因素。
2.4神经心理学
2.4.1为所有颅咽管瘤儿童和青少年患者在诊断时提供基线神经认知评估，以监测未来的进展(建议:强;证据:基于特尔斐识)。
据我们所知，目前还没有关于儿童和青少年颅咽管瘤患者神经认知缺乏的数据。特尔斐共识强烈推荐作基线评估。
2.5病理学
2.5.1除偶尔的（in occasional ）外科急诊外，在术前或围手术期组织病理学或囊肿液细胞学检查有确证之前，应延迟进行明确的手术或放疗治疗(建议:强;证据:基于特尔斐共识)。
2.5.2意识到组织Ki67标志物和CTNNB1突变分析预后价值较差(建议:弱;证据:低)。
在可能的情况下，除非在术中或神经外科急诊中出现明显的典型症状，否则应在确定治疗前进行组织学诊断。尚未确定与总生存期或无进展生存期相关的分子标志物，因此不需要常规测量。
治疗
3.1手术
3.1.1请注意，与具有儿科颅咽管瘤手术具体经验的外科医生接触可能会改善总体结果(建议:弱;证据:低)。
评估神经外科经验对预后影响的研究在小患者队列中质量较低。一项针对美国儿科神经外科学会成员的调查显示，根据神经外科经验，结果和死亡率有显著差异，但存在明显的选择偏倚。
3.1.2考虑手术(全切除术或次全切除术或囊肿抽吸术)，与单独保守治疗相比，总生存率和无进展生存率更高(建议:中等;证据:中等)。
3.1.3如果有明确证据表明下丘脑受损伤，则考虑不进行全切除儿科颅咽管瘤(建议:中度;证据:中等)。
几项大型回顾性队列研究和荟萃分析表明，大体全切除术比单独的次全切除术有更好的总生存期和无进展生存期，次全切除术导致局部控制率差，并可能增加视力恶化的风险。然而，次全切除术可以通过辅助放疗挽救(大体全切除5年无进展生存率为77%，次全切除术加放疗5年无进展生存率为73%)，而不会增加长期致病和中枢性尿尿症的风险，特别是在下丘脑受损伤的肿瘤中。有间接证据表明中枢性尿崩症和ACTH缺乏与晚期死亡率相关，因此术前下丘脑分级对确定整体手术治疗策略非常重要。
3.1.4了解脑积水手术治疗的选择范围，包括但不限于脑室-腹膜分流术、脑室外引流术、经脑室内镜囊肿引流术、经蝶窦内镜囊肿引流术，或将Ommaya储液囊插入颅咽管瘤囊肿（nsertion of ventricular–peritoneal shunts, external ventricular drains, transventricular endoscopic cyst drainage, transsphenoidal endoscopic cyst drainage, or insertion of an Ommaya reservoir into a craniopharyngioma cyst,），并根据每位患者的情况进行调整(建议:弱;证据:低)。
3.1.5注意单纯原发性囊肿引流治疗颅咽管瘤囊肿所致脑积水的选择，而不是脑室-腹膜分流术或脑室外引流插入术(建议:弱;证据:基于特尔斐共识)。
3.1.6注意选择经脑室或经蝶窦囊肿引流，并可选择插入Ommaya贮液器来控制囊性颅咽管瘤的囊肿大小(建议:弱;证据:低)。
3.1.7对于伴有或不伴有脑积水的大混合性囊性或实性颅咽管瘤，在进行任何确定手术前，应注意两阶段手术方法的选择，包括微创手术、缓解脑积水和颅内压、进一步的神经影像学评估和多学科小组讨论(建议:弱;证据:低)。
3.1.8注意使用高场强术中MRI的选择，尽管术中成像可能不能改善颅咽管瘤手术的结果(建议:弱;证据:低)。
治疗脑积水和颅咽管瘤囊肿有多种方法，重要的是患者能够获得全方位的这些技术。建议分阶段手术入路，特别是在引起脑积水的囊性颅咽管瘤中，应先对囊肿进行减压，然后再插入分流管或储液器。术中MRI有用的证据仅限于手术病例报告和病例系列。
3.2围手术期管理
3.2.1给予有脑水肿的儿童和青少年患者以及接受开颅或经蝶窦大幅度敞开的颅脑脊液间隙的儿童和青少年患者快速逐渐减少的围手术期(48-72 h)地塞米松神经保护[Offer children and young people with cerebral oedema and those undergoing craniotomy or wide opening of the cerebrospinal fluid space transsphenoidally rapidly tapered perioperative (48–72 h) dexamethasone neuroprotection](建议:强效;证据:基于特尔斐共识)。
围手术期使用地塞米松来减少肿瘤周围水肿的广泛做法已经使用了几十年，但低质量的证据表明这种做法可以降低神经外科术后死亡率.两项成人研究表明，围手术期地塞米松可能被过度使用——一项研究表明，垂体腺瘤手术中不使用类固醇不会增加并发症的风险;另一项研究表明，与更长时间的减量方案相比，更快地地塞米松减量不会增加神经系统疾病，但会降低高血压的风险.然而，在儿科实践中缺乏围手术期使用地塞米松的证据，因此建议3.2.1由特尔斐共识提出。
3.2.2注意围手术期可在没有地塞米松覆盖的情况下给予应激剂量的氢化可的松。如果开始，考虑术后逐渐减少维持剂量，直到建立了下丘脑-垂体-肾上腺轴的完整性(建议:弱;证据:低)。
一项关于成人垂体腺瘤手术围手术期常规氢化可的松治疗的荟萃分析发现，没有足够的证据支持这种做法，但报告了术后肾上腺功能不全的低患病率(1.0% - 12.9%)。成人垂体瘤手术指南建议，在不能选择性切除腺瘤的情况下，围手术期应用氢化可的松治疗至少48小时。考虑到颅咽管瘤手术中不太可能有术中垂体功能的确定性（Given that certainty around intraoperative pituitary function is unlikely in craniopharyngioma surgery, ），指南制定小组建议未接受地塞米松治疗的儿童和年轻人应常规接受术前应激剂量的氢化可的松，持续到术后评估下丘脑-垂体-肾上腺轴。剂量应符合英国儿科内分泌和糖尿病学会、内分泌学会、麻醉师协会和皇家内科医师学院的共识指南。术前证实肾上腺功能完好且垂体小肿块接受非切除性手术(如置入脑室-腹膜分流术)的患者，可在术后24-48小时停用氢化可的松，同时监测早晨血清皮质醇和ACTH浓度。
3.2.3注意诊断中枢性尿崩症(可能发展为三相反应)、医源性静脉高水合、糖尿、术后多尿时脑盐消耗综合征[Be aware of the diagnosis of central diabetes insipidus (which might progress to atriphasic response), iatrogenic intravenous hyperhydration, glycosuria, and cerebral salt-wasting syndrome in the presence of postoperative polyuria](推荐:弱;证据:低)。
3.2.4注意诊断中枢性肾上腺功能不全、抗利尿激素(SIADH)分泌不当综合征(可能是三相反应的一部分)、医源性水超载、术后低钠血症时脑盐消耗综合征[Be aware of the diagnosis of central adrenal insufficiency, the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone (SIADH) secretion (possibly as part of a triphasic response), iatrogenic water overload, and cerebral salt-wasting syndrome in the presence of postoperative hyponatraemia](建议:弱;证据:低)。
术后盐水平衡的管理需要儿科内分泌专家的介入。因为有掩盖或加重术后三相反应的风险，不常规推荐使用血管加压素受体拮抗剂(托伐普坦tolvaptan)。有充分证据表明，中枢性尿崩症发生在最初的24-48小时，随后在最初的1-2周发生SIADH，然后是永久性中枢性尿崩症，这种情况更可能发生在儿科患者中。脑盐消耗综合征可同时发生在任何三个阶段。这种罕见的诊断被认为是由心房和脑利钠肽驱动的，用盐替代治疗，偶尔使用盐皮质激素(氟化可的松)。血浆copeptin（和肽素）浓度往往难以解释快速变化的术后生物化学。
3.3放射治疗
3.3.1在术后影像学(如MRI或CT)证实手术完全切除的情况下，可推迟辅助放疗(指南制定小组共识建议);推荐:强;证据:低)。
3.3.2肿瘤切除不完全时可考虑术前外放疗(建议:中度;证据:中)。
3.3.3如果多学科小组认为，在非常年幼的儿童或残留疾病极少的儿童中，辐射的并发症发病率可能超过其益处，则根据具体情况将放疗推迟到肿瘤进展明显为止(建议:强烈;证据:基于特尔斐共识)。
总全切除后的先期辅助放疗没有额外的益处，指南制定小组在广泛实践的基础上加强了这一建议，因此不太可能在此背景下进行进一步的随机对照试验。相比之下，两项系统综述显示，与全切除相比，次全切除下的放疗可获得相似的5年无进展生存率(67-77% vs 69-73%)。仍未确定放疗的最佳时机(先期辅助还是挽救性)，低质量的证据表明，挽救性放疗会增加视觉和内分泌疾病的风险，包括中枢性尿崩症，但不会降低生存率。然而，对幼儿进行放射治疗存在已知的认知风险，特尔斐共识小组同意在选定的病例中可以延迟放射治疗。
3.3.4根据肿瘤总体积进行放疗，肿瘤总体积定义为术后实性和囊性肿瘤复合体的尺寸(建议:强;证据:基于特尔斐共识)。
3.3.5将定义为5mm的使用临床靶体积边缘外扩进行放疗，修改为按自然扩散障碍（ the barriers of natural spread）(建议:强;证据:基于特尔斐共识)。
大体肿瘤体积野应包括整个肿瘤床，并根据术后残留肿瘤体积进行调整。一项非随机研究表明，将临床靶体积边缘外扩从10 mm减少到5 mm并不会降低生存率(88.1% vs 96.2%) 。建议3.3.4和3.3.5通过德尔菲小组共识得到加强。
3.3.6在6周内，按28-30次剂量分割给予50.4-54.0 Gy(或质子束治疗的等效钴灰当量)的放射治疗，以照射计划靶体积(建议:强;证据:基于特尔斐共识)。
据我们所知，没有随机对照试验比较颅咽管瘤中使用的各种放疗方案，总剂量从50-54 Gy到28-30分不等。一些低质量的证据表明，低于54Gy的剂量与复发率增加有关，但这一剂量需要与视交叉的放射毒性风险相平衡应进行常规锥形束CT或磁共振验证，以确保治疗计划充分涵盖任何囊性进展。如果覆盖率不够，可能需要重新计划。
3.3.7考虑高能质子束治疗作为一种放射治疗方式。(指南制定小组的共识建议;建议:适度;证据:低)。
质子束治疗越来越成为脑肿瘤(包括颅咽管瘤)的首选放疗方式。选择这种疗法的原因是，尽管没有随机对照试验比较常规放射治疗的长期结果，但假定可以降低照射健康脑组织的风险，从而降低认知缺乏的风险。回顾性研究表明质子束治疗与传统光子治疗在总生存期或无进展生存期方面没有差异，但一项系统综述对质子束治疗的使用持模棱两可的态度。随着质子束治疗使用的增加，人们担心脑干坏死可能更频繁，但证据表明这是质子束治疗的特异性效应，而不是辐射效应，但尚不清楚。
3.3.8请注意，伽玛刀放射外科只应被视为研究环境中的主要治疗方法，因为目前没有足够的证据证明其有效性(建议:弱;证据:低)。
立体定向(伽玛刀)放射外科手术提供12-14 Gy的单次大剂量辐射，体积小，精度高。与成人不同，没有高质量的证据将立体定向放射外科与其他治疗方式进行比较。
3.4其他治疗
3.4.1请注意，由于目前没有足够的证据表明囊内化疗的有效性，因此只能将其视为研究环境中的主要治疗方法(建议:弱;证据:低)。
没有关于囊内化疗与虚假的(sham)囊肿抽吸或生理盐水对照比较结果的大量研究。与博来霉素或放射性同位素相比，干扰素α -2b (IFNα)因渗漏引起的神经毒性风险较低而越来越多地用于单核细胞疾病，但没有足够的证据推荐IFNα作为一线治疗选择。在出版时，世界范围内缺乏可用的干扰素α。研究表明，患者通常需要进一步手术切除(即，IFNα治疗只会延迟更明确的治疗).相比之下，不支持囊内博来霉素、囊内放射性同位素(例如，³²P磷，⁹⁰Y钇，¹⁸⁶Re铼) 和全身IFNα作为主要治疗策略。
治疗后随访
4.1注意，可能需要在治疗后3-6个月内进行MRI随访以评估反应(建议:弱;证据:低)。
4.2根据患者症状、明确治疗(如切除或放疗程度)和多学科团队的指导，定期间隔提供MRI监测成像(建议:强;证据:基于德尔菲共识)。
对于治疗后连续成像的频率没有固定的方案。肿瘤体积的变化可发生在放疗后3个月至5年之间。放射治疗也可导致囊肿在缩小之前扩大，但并不总是需要干预。通常，术后48-72小时进行神经影像学检查，随后进行早期3个月的影像学检查，然后根据质子束治疗试验方案，进行3-6个月的影像学检查。儿科神经肿瘤反应评估工作组发布了指南，建议术后2周内进行首次MRI检查。
4.3在肿瘤最终治疗后3个月内再次进行正式视力检查，如果年龄合适，进行视野评估(建议:强;证据:基于特尔斐共识)。
4.4根据年龄、残余视力、症状和肿瘤或囊肿再生长的可能性，提供持续的视力随访，频率个性化(建议:强;证据:基于特尔斐共识)。
视力功能通常在术后第一个月后才恢复，诊断时有视力缺乏的低龄儿童视力结果较差。然而，没有证据表明最佳的视觉监测方案和这种方案检测复发的准确性。因此，建议4.3和4.4被特尔斐共识所同意。
4.5在初始治疗完成后6周内，对任何替代治疗进行基础和联合动态垂体前叶功能测试，以评估生长激素、ACTH、TSH的完整性，如果在诊断时尚未发现明确异常，如果年龄合适，还应进行促性腺激素轴的完整性(建议:强;证据:基于特尔斐共识)。
4.6考虑根据当地指南在不同的情况下进行动态功能测试，以区分长期恢复和地塞米松诱导的ACTH抑制(由于永久性ACTH缺乏)(建议:中度;证据:基于特尔斐共识)。
4.7对发展中的垂体功能减退症进行终身内分泌随访，随访频率根据患者个体情况确定(建议:强烈;证据:基于特尔斐共识)。
有压倒性的共识，终身内分泌随访是必要的，包括过渡到专家成人神经内分泌服务。随着时间的推移，除了ACTH和TSH缺乏外，新的下丘脑-垂体缺乏的演变比恢复更常见，ACTH缺乏可能是由于肾上腺抑制所致。对下丘脑-垂体-肾上腺轴的系列重新评估可能在许多年后才需要。持续性中枢性尿崩症多见于根治性切除、复发性手术、经颅手术或垂体柄损伤的患者。
4.8考虑在确认生长激素缺乏的儿童和年轻人中使用替代剂量的重组人生长激素，以重建正常的线性生长，因为这种治疗不会增加肿瘤进展的风险(建议:中等;证据:中)。
一系列回顾性研究表明，没有证据表明替代剂量的重组人生长激素治疗单独增加了背景脑肿瘤的复发率，包括颅咽管瘤患者，或接受过放疗的患者。尚未确定开始重组人生长激素替代的最佳时机，只有美国劳伦斯-威尔金斯儿科内分泌学会和内分泌学会特别建议，对于颅咽管瘤，无需在治疗结束后等待1年通过适当的重组人生长激素剂量滴定来迅速恢复正常的线性生长和限制肥胖，应被视为颅咽管瘤患者内分泌管理的目标之一。
4.9考虑通过指定的多学科团队，包括饮食、运动、心理和内分泌方面的专家，来管理下丘脑肥胖(建议:中度;证据:中)。
下丘脑肥胖的病理生理是复杂的，没有单一有效的干预措施。已经使用了各种治疗策略，包括三碘甲状腺原氨酸、奥曲肽、右旋安非他明、哌醋甲酯、西布曲明、和GLP-1受体激动剂（triiodothyronine, octreotide, dextroamphetamine, methylphenidate,sibutramine,and GLP-1 receptor agonists,），主要是小病例系列，随访时间短，有不良反应报道。减肥手术可导致体重减轻和2型糖尿病的缓解。然而，对于患有病态肥胖和危及生命的垂体功能减退症的儿童和年轻人来说，存在很大的风险，特别是一些手术可能导致口服激素替代药物吸收不良。减肥的持续时间似乎也随着时间的推移而缩短。最终，限制下丘脑损伤的预防性神经外科策略和及时的激素替代是管理下丘脑肥胖的基石。
4.10注意为患有下丘脑损伤和睡眠或行为紊乱的儿童和青少年提供的专业睡眠实验室和行为神经精神药理学服务(建议:弱;证据:低)。
在颅咽管瘤手术后，12%的儿童（）特别是下丘脑肥胖和既往放疗史的患者）出现睡眠障碍，包括睡眠呼吸障碍、睡眠碎片化、睡眠效率降低、睡眠发作潜伏期和阻塞性睡眠呼吸暂停（sleep disordered breathing, sleep fragmentation, reduced sleep efficiency, sleep onset latency, and obstructive sleep apnoea,）。已经尝试过诸如莫达非尼、哌醋甲酯、右旋安非他明和褪黑素（ modafinil, methylphenidate, dextroamphetamine, and melatonin）等治疗方法，效果不一。建议转诊到专业睡眠实验室。
4.11提供定期神经心理学评估，直至成年，为已确定有神经心理学和神经功能缺陷的儿童和青少年以及接受过颅脑放射治疗的儿童和青少年提供临床和教育神经康复和职业信息(建议:强;证据:基于特尔斐共识)。
大量文献描述了接受颅咽管瘤治疗的儿童和青少年所面临的各种神经认知缺陷，包括一般智力、视觉空间认知、记忆、执行功能、和情感和行为得分下降。一些研究表明，保守外科手术与放射治疗可以降低神经认知障碍的风险，而其他研究则直接将放射治疗与行为和社会障碍联系起来。因此，有必要对心理和神经心理功能进行系统的综合纵向评估，以确保幸存者能够获得个体化和及时的教育支持，但没有证据表明哪些患者应该优先考虑，或者有理想的评估方法。
复发管理
5.1对影像学完全切除后未接受放射治疗的囊性或实质性复发的儿童和青少年，在放射治疗前给予进一步手术以避免或减少放射野(建议:强;证据:基于特尔斐共识)。
5.2在未接受放射治疗的情况下，儿童和青少年首次不完全切除后出现进行性、主要为囊性复发的患者，在放射治疗前应进一步进行囊肿引流(建议:强;证据:基于特尔斐共识)。
5.3对于儿童和青少年在最初不完全切除后未接受放疗的进展、主要为实质性复发患者，在进一步手术的同时进行放疗，以减少放射野(建议:强;证据:基于特尔斐共识)。
5.4考虑到常规放射治疗的高发病率，只有在特殊情况下，并且只有在探索了所有其他治疗方式之后，才能为先前放射治疗后的疾病进展或复发提供重复的（repeat）常规放射治疗疗程(建议:强烈;证据:基于特尔斐共识)。
复发性或进行性颅咽管瘤的管理仍然是一个相当大的挑战，没有高质量的证据支持任何治疗策略。放疗时间不影响生存结果(建议3.3.3)。如果在二线治疗中省略放疗，复发的可能性更大。颅咽管瘤囊性部分的大小可影响放射治疗反应，特尔斐共识认为，在照射到整个肿瘤体积之前，应先抽吸主要囊性进展。类似地，尽管第二次手术可能更困难，手术可以考虑减少实质性进展的辐射野。由于再次照射视交叉、周围血管结构和发育中的大脑的风险，需要多学科团队非常仔细考虑再程放疗。
5.5需要注意的是，对于复发性或进展性颅咽管瘤的伽玛刀放射外科治疗只能在研究环境中考虑(建议:弱;证据:低)。
与使用立体定向放射外科作为主要治疗的证据类似，据我们所知，没有高质量的儿科证据支持在复发性或进行性颅咽管瘤中使用立体定向放射外科。一项由成人和儿童混合队列组成的研究显示，立体定向放射外科和次全切除术联合辅助放疗后的5年无进展生存率相似(83% vs 80%)，两者的无进展生存率均优于单独次全切除术(16%)。一些数据表明，立体定向放射外科外科对不靠近视神经通路的小肿瘤(<1.6 cm3)具有良好的风险。
5.6注意，对于复发性囊性颅咽管瘤，可考虑通过留置导管重复囊内IFNα疗程，而不是单独抽吸(建议:弱;证据:低)。
文献中关于囊内IFNα使用的已发表结果很难与其作为主要治疗策略的一部分区分开来(建议3.4.1)。因此，在儿童和年轻人进展性或复发性颅咽管瘤中使用囊内干扰素α不应作为常规推荐。
5.7注意，系统性IFNα应仅在研究环境中考虑(建议:弱;证据:低)。
据报道，IFNα-2a或聚乙二醇化的IFNα-2b对囊性复发或进展患者有效。然而，在垂体功能低下和潜在ACTH缺乏的队列中需要仔细考虑，有许多副作用，包括发热、中性粒细胞减少、转氨酶升高、疲劳、皮疹、癫痫发作、失眠和焦虑( pyrexia, neutropenia, transaminitis, fatigue, rashes, seizures, insomnia, and anxiety)。因此，在非临床试验的情况下，不应将系统性IFNα应用于儿童和年轻人。
结论
本指南为这些罕见儿科肿瘤的管理制定了基于证据和共识的最佳实践标准。指南还指出，缺乏与这一年龄组相关的高质量证据，需要在多学科环境下对患有颅咽管瘤的儿童和年轻人进行管理，并获得国家专业知识，与患者及其家属一起，以便能够权衡各种现有治疗方案的风险和益处。最后，本指南强调了支持当前治疗策略的证据差距，包括质子束治疗的长期结果、放射治疗的最佳时机、囊内治疗的疗效、肿瘤进展的管理和下丘脑功能障碍的治疗。
