《Neurosurgery》 2023年7月 31日在线发表美国、埃及、西班牙、捷克、加拿大、波多黎各的Ajay Niranjan , Andrew Faramand , Sudesh S Raju ,等20位专家联合撰写《放射外科治疗三叉神经鞘瘤后的临床和影像学结果:国际多中心队列研究的结果。Clinical and Imaging Outcomes After Trigeminal Schwannoma Radiosurgery: Results From a Multicenter, International Cohort Study》（doi: 10.1227/neu.0000000000002623.）。
背景与目的:
本研究是一项国际、多中心、回顾性研究，旨在评估立体定向放射外科治疗三叉神经鞘瘤后的长期临床结果和肿瘤控制率。
三叉神经鞘瘤(TS)患者常表现为面部感觉障碍、面部疼痛或复视。治疗方案包括观察、部分或完全显微手术切除、和立体定向放射外科(SRS)。对于偶然发现的肿瘤，最初的观察是合适的，但当出现生长的症状或影像学证据时，干预是必要的。对于大体积肿瘤导致症状性脑干受压的患者，显微手术切除是合理的初始建议。对于体积较小的肿瘤，SRS是一种微创、低风险的首选治疗方案，或者作为初次尝试切除后残留肿瘤的辅助治疗方案。SRS治疗TS与较高的肿瘤控制率、症状缓解率和较低的与治疗相关并发症发生率相关。
由于TS在所有颅内神经鞘瘤中所占比例不到10%，因此长期和更大的患者量研究对于记录SRS的长期获益和风险非常重要。为了解决这一问题，我们开展了一项国际性、多中心回顾性队列研究，以确定TS患者接受初次或补救性SRS的获益和风险。
方法:
收集来自14家国际放射外科中心的309例患者资料。患者年龄中位数为50岁(范围11-87岁)。60例(19%)患者既往有手术切除史。面部感觉异常是最常见的主诉(49%)。解剖部位为根型(N = 40)、神经节型(N = 141)、哑铃型(N = 128)。中位肿瘤体积为4cc(范围0.2-30.1 cc)，中位边缘剂量为13Gy(范围10- 20Gy)。评估与肿瘤控制、症状改善和与放射副反应相关的因素。
研究设计
我们对接受SRS治疗的TS患者进行了一项多中心、国际性队列研究。我们在参与国际放射外科研究基金会(international radisurgery Research Foundation)的14个国际放射外科中心确定了309例患者。这项回顾性研究获得了机构伦理审查委员会的批准。由于这是一项对已收集数据进行的病历回顾研究，因此不需要患者同意。在数据分析之前，所有患者标识符均被删除。年龄11 - 87岁，中位年龄50岁。78例(25%)患者在SRS治疗前中位9个月(1 - 180个月)接受过既往干预，其中60例患者为部分或完全切除。大多数患者(n = 48, 62%)接受了残留肿瘤的辅助SRS治疗，其余患者(38%)接受了复发肿瘤的SRS治疗。151例(49%)患者主诉为面部感觉异常。中位随访时间为49个月，中位随访时间为65个月(6 - 242个月)。139例(45%)患者的随访时间超过5年，50例(16%)患者的随访时间超过10年。
影像学和肿瘤解剖学分类
MRI表现为均匀增强166例(54%)，囊性增强64例(20%)，囊性和增强混合增强79例(26%)。根据肿瘤原发部位不同，分为根型(40例)、神经节型(141例)和哑铃型(128例)。
SRS技术
之前已经详细描述了伽玛刀®(Elekta AB) SRS技术。放射外科由一名神经外科医师、放射肿瘤科医师和医学物理师以多学科方式进行。剂量和靶区的选择由治疗团队决定，并在一定程度上基于任何之前的手术或放疗(如果实施)、靶体积、神经症状和体征以及被认为处于危险的邻近结构(如视神经器官或脑干)。中位放射外科治疗肿瘤体积为4 cm3 (0.20- 30.1 cm3)。中位边缘剂量13 Gy (10 - 20 Gy)，处方中位50%等剂量体积。等中心数目1 - 44个，中位值11个。
随访协议
所有患者均进行了系列临床和影像学随访评估。患者通常在6个月、1年时要求进行影像学检查，之后每2年检查1次。神经系统症状或体征被记录为改善、不变或恶化。具体来说，肿瘤体积在影像学上的反应被记录为完全消退，部分消退(下降25%)，肿瘤稳定(变化25%)或肿瘤增大(增加25%)。如果在随访期间的任何时间点出现新的临床症状，则要求进行额外的MRI检查。对疑似放射副反应(ARE)的患者给予1- 3周的口服糖皮质激素治疗，并监测症状缓解情况。对于在序贯影像学检查中出现有症状的持续肿瘤进展的患者，我们考虑进行额外的SRS治疗或肿瘤切除术。
结果:
中位和平均末次随访时间分别为49个月和65个月(范围6-242个月)。139例(45%)患者随访时间超过5年，50例(16%)患者随访时间超过10年。总体肿瘤控制率为94.5%。146例(47.2%)患者肿瘤消退，128例(41.4%)患者肿瘤保持不变，20例(6.5%)患者肿瘤初始扩张后稳定。3年、5年和10年的无进展生存率分别为91%、86%和80%。较小的肿瘤体积(小于8cc)与较好的无进展生存相关(P = 0.02)。17例持续生长的患者在中位27个月(3-144个月)时接受了进一步的干预。140例患者(45%)在中位治疗7个月后出现症状改善。在多因素初步分析中，SRS 治疗(P = 0.003)和较小的肿瘤体积(P = 0.01)与较好的症状改善相关。29例(9%)患者记录到放射副反应事件。
患者和放射外科特征
这些患者的基线临床和影像学特征见表1。患者中位年龄50岁，中位临床和影像学随访时间分别为43和49个月。75%(231/309)的患者接受了SRS治疗。在接受辅助SRS的78例患者中，大多数(n = 48, 62%)在最近一次手术切除后，有残留肿瘤。其余(38%)的患者因复发肿瘤接受SRS治疗。手术与SRS的中位间隔时间为9个月。
无进展生存
292例(94.5%)患者达到了肿瘤控制。随访期间，17例患者(5.5%)出现需要额外干预的持续肿瘤进展。1年、3年、5年和10年的总PFS分别为96%、91%、86%和80.2%。在多变量分析中，肿瘤体积小于8cc (vs ≥8cc)与显著较好的PFS相关(P = 0.02)。1年、3年、5年和10年的无进展生存率分别为97%、91%、87%和83%。≥8 cc肿瘤的1年、3年、5年和10年PFS率分别为94%、88%、76%和73%(图1)。其他患者因素(年龄、性别、NFII状态、症状持续时间)、肿瘤影像学特征(包括囊性改变)、解剖位置、局部肿块占位效应或边缘剂量)与PFS无统计学显著关系。在初次和辅助SRS之间，我们未发现有统计学显著性的肿瘤控制(P = 0.7)(表2)。
治疗的肿瘤反应
46%的肿瘤在中位22个月时出现了延迟的肿瘤体积缩小。1年、2年和5年的肿瘤退缩率分别为22%、39%和60%。随访期间，37例(12%)患者出现肿瘤体积增大。37例患者中，20例最终肿瘤体积稳定。仅在1个随访时间点观察到肿瘤扩大。初次扩张后6个月再次随访，肿瘤稳定。肿瘤大小增加的百分比< 10%。这些患者不需要进一步治疗。17例患者在一系列影像学检查中持续进展，最终需要进一步干预。9例(3%)患者在SRS治疗后10 - 63个月(中位时间22.6个月)接受了随访治疗，包括肿瘤切除术6例，囊肿抽吸术2例，脑室腹腔分流术1例。8例(3%)患者在4-50个月(中位时间22个月)接受了第二次放射外科治疗。随访时2例肿瘤缩小，6例肿瘤稳定。
初始主要SRS和补救性SRS治疗后的临床结局
总体而言，最典型的症状(就诊时为97%)是三叉神经感觉缺失、三叉神经疼痛和与单侧外展肌轻瘫相关的复视。末次随访时，138例(45%)患者症状改善，124例(40%)无变化，47例(15%)症状进展。1年、3年、5年和10年的症状改善率分别为5%、25%、35%和57%。在单变量分析中，初始主要SRS(与辅助治疗SRS相比)、实体肿瘤(与囊性肿瘤相比)和较小的肿瘤体积(≤7 cc)与显著较好的症状改善相关。在多变量分析中，只有初始主要SRS和较小的肿瘤体积与较好的症状改善相关。与既往手术后发生SRS治疗的患者相比，接受初始主要SRS的患者更有可能出现症状改善(P≦0.001)(表2)。在接受初始主要SRS的231例患者中，112例(48%)在中位间隔10个月时出现临床改善。相比之下，78例患者中有25例(32%)在既往手术后SRS与临床改善相关，中位间隔时间为14个月。初始主要SRS治疗后1年、3年、5年和10年的总症状改善率分别为6%、29%、41%和67%。1年、3年、5年和10年时，辅助SRS治疗的总体症状改善率分别为3%、12%、19%和31% (P <0.001)(图2)。在既往未接受部分或完全手术切除的患者中，症状改善率显著较好。这可能反映了SRS前手术造成的永久性障碍。
138例临床改善患者中75例肿瘤体积缩小。根据逻辑回归，临床改善可以通过SRS治疗后肿瘤的消退来预测(P = .02)。肿瘤小于7cc的患者症状改善率较大于或等于7cc的患者更好(P = 0.03)。肿瘤≤7 cc患者的1年、3年、5年和10年症状改善率分别为7%、26%、38%和61%。肿瘤≥7cc患者的1年、3年、5年和10年症状改善率分别为1%、18%、24%和40%(图3)。
放射副反应事件和进一步治疗
29例患者(9%)在中位间隔6个月(范围，2 ~ 56个月)有与ARE相符的肿瘤反应性改变(病灶周围水肿)的影像学证据。在这类患者中，随访影像学(MRI)显示发生瘤周长TR影像学进展。有ARE影像学证据的患者中，10例无症状，19例有症状。基于逻辑回归，我们没有发现任何体积、剂量、等中心数目或等剂量因素与ARE的统计学显著预测相关。无放射诱发肿瘤发生。
长期结果
在这个系列中，140例患者随访超过5年，51例患者随访超过10年。本组患者中位随访时间为103个月(60 ~ 242个月)。72例患者在中位14个月(范围2.6- 126个月)时肿瘤消退。48例患者肿瘤保持稳定，无明显变化。2例患者在中位40个月(3.1 - 144个月)发现肿瘤进展延迟并接受额外治疗。这组患者的10年PFS为86%。
讨论：
在TS治疗中SRS的作用
TS是一种相对罕见的颅内肿瘤，由于发病时面部出现感觉丧失或疼痛，有时伴有复视，因此需要治疗。治疗策略包括进一步影像学观察(尤其是偶然发现的肿瘤)、显微外科切除术、分割放疗或SRS。在缺乏与意外偶发或症状轻微的肿瘤生长速度相关的数据的情况下，尤其是在老年患者或有显著内科合并症的患者中，通过一系列磁共振监测进行初步观察是明智的。如果患者出现症状或连续影像学检查显示持续进展，则需要重新考虑这些方案。虽然早期显微手术切除较大的症状性肿瘤是一种重要的选择，但完整的手术切除可能会导致显著的并发症。在过去20年中，随着全球范围内MRI的普及以及由此带来的早期诊断的显著增加，SRS作为替代主要治疗方案的作用扩大了。对于初次需行肿瘤部分切除术或术后复发的患者，SRS也是一种辅助补救性选择。
SRS治疗TS的综述
最大的单中心SRS治疗TS 经验包括72例患者。据报告，高达72%的患者有临床改善，肿瘤控制率平均为91%，ARE风险低。平均每项研究39例，平均边缘剂量14.5 Gy，平均肿瘤体积5.5 cm3，中位随访时间56个月。近一半患者出现临床改善，而约12%的患者出现临床恶化或新发症状。最常见的附加或进展性症状为三叉神经病变或面部疼痛。Kano等发现较高的边缘剂量与改善的肿瘤控制相关。另一方面，Snyder等发现较高的边缘剂量与不良反应的发生率增加相关，包括潜在的一过性肿瘤扩张。SRS治疗TS边缘剂量的选择与肿瘤体积、症状以及与邻近关键结构(如视神经系统和脑干)的关系有关。肿瘤控制和风险管理的最佳平衡仍在评估中。在本研究中，我们不能确定处方边缘剂量与长期肿瘤控制和ARE之间的明确关系。长谷川（Hasegawa）等发现，哑铃形肿瘤和大肿瘤压迫脑干的患者肿瘤控制率较差。在本研究中，我们发现肿瘤体积小于8 cc与较好的肿瘤控制率相关。这可能表明虽然SRS是一种有价值的术后挽救性选择，但对于体积较小和无明显临床占位效应的肿瘤，SRS可能是最成功的初始治疗方法。
在已发表的文献中，缺乏关于放射外科治疗TS长期结局的研究。Hasegawa等报道了53例患者的中位随访时间为98个月。这些作者表明5年肿瘤控制率为90%，临床改善率为49% 。Ryu等在最近一项32例TS患者的研究中评估了长期的临床和放射学结果。在中位90.5个月时，他们报告的精算5年和10年控制率分别为86%和81%。囊性肿瘤更易出现一过性肿大和一过性症状改变。Niranjan等在最近一项50例患者的单中心研究中报道，肿瘤控制率为92%，症状改善率为47%。作者发现，初始主要的SRS治疗和较小的肿瘤与PFS改善显著相关。此外，初始主要的SRS患者有更好的症状改善机会。
在这项研究中，我们发现，与初次切除术后接受SRS治疗的患者相比，采用SRS作为主要治疗的患者有更大的临床改善。在这项研究中，较小的肿瘤体积(<8cc)与改善的PFS显著相关。本研究中TS患者的10年PFS为80%。这项多机构研究证实了较高的总体长期肿瘤控制率和临床稳定率或改善率。
切除术的作用和已发表的外科系列综述
在已发表的全部外科系列中，平均患者数量为50例，单一报告有105例患者。患者死亡率从1%到7%不等。与外科手术相比，SRS与死亡率、血管损伤或感染风险无关。对于不适合SRS治疗的大肿瘤伴脑干受压的患者，通常需要手术切除，这种选择偏倚可能是放射外科治疗获得较好疗效的原因。在这些病例中，术后神经功能障碍如三叉神经病变可能是一个可接受的结局。根据目前的经验，6例患者在初次SRS失效后进行了辅助切除术。SRS治疗后没有发现额外的手术困难。包括13例NF2患者在内，所有患者均未发生恶性转变或在SRS靶区附近新发恶性肿瘤。
本研究的意义和局限性
这项大型SRS研究的结果证实了SRS作为TS的初始主要治疗方案和辅助治疗方案的长期作用。由于小肿瘤的早期诊断已成为可能，为了防止肿瘤生长和保护肿瘤功能，SRS应作为首选的微创治疗方案。
本研究的局限性包括回顾性研究，以及与多中心数据收集相关的潜在混杂因素，如使用不同的SRS模型、选择偏倚和放射外科参数。
结论:
在80%的患者中，SRS与长期(10年)缓解（freedom）相关。长期(10年)免于额外治疗的比例为80%。近一半接受治疗的患者神经症状或体征有所改善。SRS被证明是有价值的切除后的补救选择。当作为较小体积肿瘤的初始主要治疗时，临床改善和预防新障碍都得到了优化。
例持续生长的患者在中位27个月(3-144个月)时接受了进一步的干预。140例患者(45%)在中位治疗7个月后出现症状改善。在多因素初步分析中，SRS 治疗(P = 0.003)和较小的肿瘤体积(P = 0.01)与较好的症状改善相关。29例(9%)患者记录到放射副反应事件。
结论:
在80%的患者中，SRS与长期(10年)缓解（freedom）相关。手术切除后，SRS被证明是一种有价值的补救选择。当用于小体积肿瘤的主要管理时，临床改善和预防新的障碍都得到了优化。
