《Journal of Endocrinological Investigation》杂志 2024 年11月刊载[47(11):2835-2842.]意大利米兰Vita-Salute University的M Losa , E Mazza , E Pedone , 等撰写的《BRAF突变进袭性乳头状颅咽管瘤的靶向治疗：1例报道和文献综述。Targeted therapy in BRAF mutated aggressive papillary craniopharyngioma: a case report and overview of the literature》（doi: 10.1007/s40618-024-02382-7. ）。
背景：
乳头状颅咽管瘤携带BRAF V600E突变，这为使用BRAF抑制剂分子治疗标准疗法难治性肿瘤铺平了道路。单个病例报告证实了靶向治疗的有效性。然而，大多数报告受到随访时间短的限制。我们描述了一名接受双药BRAF和MEK抑制剂治疗的患者的长期病程，并回顾了现有的文献。
颅咽管瘤是一种组织学上良性的肿瘤（WHO分级为1级），占所有原发性颅内肿瘤的2-5%。颅咽管瘤虽为良性组织学，但常表现为局部侵袭性，手术切除后易复发。长期发病率是规划治疗策略的重要考虑因素。
过去，已经描述了两种主要的肿瘤亚型，造釉质型和乳头状型。造釉质亚型是最常见的亚型，可以发生在任何年龄，而乳头状亚型几乎只发生在成人中。肿瘤亚型对预后的重要性尚不确定，因为两种亚型在手术可切除性、放射敏感性和总生存率方面表现相似。
颅咽管瘤的标准治疗包括经蝶窦或经颅入路手术切除和残留或复发肿瘤的放疗。然而，肿瘤可能在手术和/或放疗后复发，需要重复干预，这可能会显著增加严重副作用的风险，如视力损害、神经认知缺陷和病态肥胖。
Brastianos和同事报道95%的乳头状颅咽管瘤携带BRAF V600E突变。这是该亚型肿瘤的主要致癌因素。BRAF V6000E突变的重要临床后果是有可能使用BRAF抑制剂分子治疗标准治疗难治性乳头状颅咽管瘤患者。事实上，个别病例报告证实了V600E突变特异性BRAF抑制剂单独或与MEK抑制剂联合治疗乳头状颅咽管瘤患者的有效性，这应该可以克服BRAF抑制剂可能出现的耐药性。然而，大多数报告受到随访时间短的限制。我们描述了一名BRAF V600E突变的乳头状颅咽管瘤患者接受BRAF和MEK双药抑制剂治疗的长期过程，显示了在暂时停止靶向治疗和肿瘤复发后对第二和第三疗程治疗的反应。
病例报告：
一位75岁男性患者，经蝶窦手术及伽玛刀放射外科治疗后，乳头状颅咽管瘤复发。病理标本复查证实存在BRAF V600E突变。由于治疗选择不多，我们决定启动BRAF/MEK抑制剂联合治疗6个月。肿瘤迅速缩小，但停止联合药物治疗3个月后肿瘤复发。BRAF/MEK抑制剂治疗恢复，肿瘤再次显示显著缩小。第二个疗程持续了20个月，肿瘤在3个月内再次复发，这再次对第三个疗程的靶向治疗有反应。
患者71岁，因近期出现嗜睡、乏力和记忆障碍而来到我院急诊科就诊。既往病史包括室上性心动过速的消融术，良性前列腺肥大的经尿道前列腺切除术，广泛头皮光化性角化病的光动力治疗史。脑部CT扫描显示，约3.5 cm鞍区后上的肿块，呈轻度低密度病灶，中度延伸至脑桥后脑区和第三脑室（图1A， B）。头顶部也可见小的额叶脑膜瘤。患者在神经外科住院，并通过蝶窦入路对病变进行根治性切除。保留垂体和垂体柄。组织学检查显示为乳头状颅咽管瘤。患者的症状迅速改善，术后顺利出院回家。不需要激素替代疗法。
术后4个月和12个月的MRI检查未见肿瘤残留（图1C， D），而术后22个月的MRI检查显示垂体与视交叉之间1厘米病变复发（图1E， F）。视野检查显示左眼颞部不完全性偏盲。患者接受了多期伽玛刀放射手术(GKRS；7.5 Gy的3次分割，照射肿瘤边缘，总剂量为22.5 Gy；图1G， H)。GKRS治疗后6个月病灶初步缩小，放射外科治疗后18个月肿瘤明显再生长（图2），计算机视野显示左眼轻度不完全颞上象限盲。由于肿瘤与视交叉的紧密结合和视觉毒性的风险增加，不建议进行第二疗程的GKRS治疗，而由于肿瘤根治的可能性低，不建议进行第二次手术治疗。
图1矢状面和冠状面T1加权磁共振成像显示不同时间点的颅咽管瘤。A-B，诊断时的MRI。手术切除后4个月的C-D， MRI显示病灶大体全切除。E-F，术后22个月肿瘤复发。G-H，放射外科计划
在肿瘤复发时，即首次出现4年后，一些病例报告已经表明乳头状颅咽管瘤对BRAF和MEK抑制剂的靶向治疗有很好的反应。分子检测证实肿瘤中存在BRAF- v600e突变，为BRAF与MEK抑制剂联用进行药物治疗开辟了道路。在意大利医药品管理局（AIFA）授权同情使用治疗后，患者开始使用达拉菲尼（dabrafenib ）（150mg，每日口服两次）和曲美替尼（trametinib）（2mg，每日口服一次），为期6个月。在靶向治疗开始两个月后进行的MRI显示肿瘤明显缩小，视野缺损正常化（图2）。在靶向治疗的第六个月结束时进行的MRI观察到病变几乎完全消失。心、肾、肝功能监测未见改变。最初的报告显示肿瘤对靶向治疗有持久的反应，6个月后停止治疗。停止靶向治疗1个月后进行的另一次MRI未显示肿瘤复发（图2）。唯一值得注意的事件是切除了头皮左顶叶区域的皮肤病变，诊断为浸润性角化鳞状细胞癌(invasive keratinizing squamous cell carcinoma)。停止药物治疗4个月后进行的下一次MRI显示，毗邻视交叉的鞍上区域肿瘤再生长（图2）。考虑到第一次治疗期间的良好反应和皮肤病变的消退，患者再次开始第二个疗程的达拉菲尼和曲美替尼治疗，剂量与第一个疗程相同。两个月后，MRI显示复发肿瘤明显缩小（图2），视野和垂体功能保持正常。
鉴于前6个月疗程后肿瘤复发，我们决定只要有效和耐受，延长使用两种药物。然而，6个月后，由于3级中性粒细胞减少，达拉菲尼（dabrafenib）的剂量降至75mg，每日两次，这要求延迟治疗，并在1周内解决。定期放射影像学监测显示残余鞍上病变稳定，但患者每日发热频率增加，偶尔出现轻度和自限性血尿。2021年12月，患者被诊断为另一处头顶皮肤角化性鳞状细胞癌（keratinizing squamous cell carcinoma at the scalp vertax），并于2022年3月进行了另一次手术切除。
在等待手术期间，患者选择在开始治疗18个月后终止第二疗程的靶向治疗。停止靶向治疗后3个月和6个月的定期放射影像学监测显示稳定的MRI图像，但3个月后进行的下一次MRI显示疾病有新的进展（图2）。我们决定再次开始靶向治疗，减少剂量的达拉菲尼（75 mg BID）和曲美替尼（2 mg QD）。患者报告了在相同药物剂量的前一个疗程中发生的相同副作用。因此，我们决定隔周给药达拉菲尼和曲美替尼。通过这种治疗调整，患者证实对药物治疗有更好的耐受性，并愿意长期继续治疗。恢复靶向治疗3个月后进行的MRI显示肿瘤大小略有缩小，此后保持稳定（图2）。在撰写本文时，患者在首次开始靶向治疗54个月后，在恢复第三个疗程靶向治疗11个月后，病情进展良好，副作用较小。
图2.矢状面和冠状面T1加权磁共振成像和冠状面T2加权磁共振成像显示BRAF/MEK抑制剂治疗期间病变的演变。第0天开始治疗。2个月后MRI显示颅咽管瘤明显缩小。6个月后停止使用BRAF/MEK抑制剂治疗。停止药物治疗1个月后MRI显示病变稳定。10个月后，病变复发。又开始了治疗。两个月后MRI显示病变减少。BRAF/MEK抑制剂在16个月后停止使用，因为诊断为头皮鳞状细胞癌和轻微的副作用。第二次治疗结束9个月后的MRI显示疾病有新的进展。决定再次开始使用BRAF/MEK抑制剂，但减少剂量以提高对慢性治疗的耐受性。3个月后MRI显示肿瘤大小轻微缩小。
讨论：
造釉质颅咽管瘤和乳头状颅咽管瘤都可以通过经蝶窦或经颅手术治疗，并对残留或复发的疾病进行放射治疗。尽管有最佳的治疗方法，但一些患者的肿瘤多次复发，可能需要多次手术和/或重复放疗来控制肿瘤生长，但代价是致病率和死亡率的风险增加。在这方面，我们的患者在最初根治性切除乳头状颅咽管瘤后的临床过程令人担忧。第一次快速复发的肿瘤接受了多次伽玛刀放射外科治疗，但最终肿瘤又出现了快速复发。在这种情况下，重复手术和/或放疗被认为控制肿瘤生长的机会很低，同时增加了致病率的风险。对原始组织学标本的补充调查显示存在BRAF-V600E突变，为我们的患者进行靶向补救治疗铺平了道路。dabrafenib-trametinib联合治疗的反应立即且接近完全，证实了其他作者在类似病例中报道的优异结果；表1)。大多数患者已经接受了广泛的手术和放射治疗，并且在靶向治疗之前肿瘤复发。肿瘤反应在治疗早期就被注意到，并在整个给药期间持续存在，尽管药物治疗的持续时间非常不同，从1个月到28个月不等。在其他类型的恶性肿瘤中，特别是在黑色素瘤中，在可能的情况下，选择在BRAF抑制中添加MEK抑制剂是得到数据支持的，其中双药方案与肿瘤耐药风险较低相关。本例患者肿瘤大小的减小与轻度视野缺损的改善有关。靶向治疗对视觉症状的积极作用在其他单个病例中也有报道。这些初步结果最近在一项多中心2期试验中得到证实，该试验在16例未接受放射治疗的残留或复发的乳头状颅咽管瘤患者中使用vemurafenib（维莫非尼）和cobimetinib(帕博西尼)。该试验显示，完成至少一个疗程治疗的15例患者肿瘤均显著缩小。在整个治疗期间，对靶向治疗的良好反应一直保持，但Chik及其同事所描述的患者除外，该患者因全身毒性而将Vemurafenib剂量减少50%后，肿瘤部分再生长。迄今为止报告的数据表明，在持续治疗期间，靶向治疗的“逃逸现象”似乎并不常见。然而，由于副作用而降低剂量可能是肿瘤再生长的危险因素，特别是当BRAF抑制剂单独使用而不是与MEK抑制剂联合使用时。靶向治疗的持续时间和长期结果仍然是一个悬而未决的问题。在8例病例中，在报告时仍在进行治疗，持续时间在4至28个月之间。在其他7例和我们的患者中，靶向治疗持续了1-12个月，然后因各种原因停止。5例患者在停止靶向治疗后6个月内提前计划了进一步的治疗：1例患者行经蝶窦肿瘤切除术后分次放疗，1例患者行分次放疗，1例患者行质子束放疗，其余2例患者行分次放疗。因此，靶向治疗是通往更明确治疗的桥梁。Chik及其同事所描述的患者的病程非常复杂，因为他在接受vemurafenib治疗时经历了肿瘤囊性成分的生长。停止了靶向治疗，患者接受了减瘤体积手术，但肿瘤显示出快速再生长，通过全剂量vemurafenib治疗和调强放疗进行了控制。在继续vemurafenib治疗的同时，患者肿瘤的另一个囊性部分扩大，并采用伽玛刀放射外科治疗。Himes和同事描述的患者治疗12个月后放弃了达拉非尼和曲美替尼的联合治疗，观察1年后肿瘤未复发。相反，有vemurafenib停药后3周内肿瘤复发的报道。该患者再接受vemurafenib单独治疗7个月，据报道对治疗有初步反应，随后进一步再生长。在另一名患者中，在停止达拉非尼和曲美替尼联合治疗，预期进行质子束治疗7天后，肿瘤囊性部分增大。质子束治疗的第三周肿瘤出现进展，随后肿瘤稳定下来。我们的患者在停止达拉非尼和曲美替尼联合治疗后几个月内出现肿瘤复发。Brastianos和同事报道了在停止靶向治疗和接受放射治疗前肿瘤复发的四例。因此，患者在停止药物治疗后需要进行彻底的随访，以发现肿瘤复发。
表1乳头状颅咽管瘤患者的靶向药物治疗结果。
对第二个疗程的靶向治疗的反应导致了类似的最佳和持续的肿瘤缩小，但是，再次，肿瘤复发发生在停止更长期的靶向治疗后不久。因此，停药后肿瘤复发的问题是对乳头状颅咽管瘤患者进行靶向治疗的一个主要警告。文献中报道的异质性数据不允许对这种现象的频率以及恢复靶向治疗是否总是成功得出结论。然而，引起乳头状颅咽管瘤对药物耐药的突变的发生尚未被描述。
我们的病例报告对靶向药物治疗进行了最长的随访，并强调了这种新型治疗选择对乳头状颅咽管瘤患者的一些有趣的观点。每次停止BRAF/MEK抑制剂后，即使在延长的靶向治疗疗程（18个月）后，肿瘤也会复发，这表明，在没有更明确的治疗方法的情况下，必须无限期地继续药物治疗，以避免肿瘤生长。
另一方面，我们发现每次重新开始药物治疗都是有效的。靶向治疗的另一个主要问题是短期和长期的安全性。BRAF和/或MEK抑制剂的常见副作用包括皮疹、皮肤干燥、光敏、发热、腹泻、关节痛、疲劳和肝脏异常。我们的患者在前6个月的治疗过程中耐受良好，而在第二个和更长时间的治疗过程中，他经历了每天发热、疲劳和偶发血尿。患者还接受了两次不同的头皮角化鳞状细胞癌的切除。据文献报道，与BRAF单药治疗相比，BRAF和MEK抑制剂联合使用的皮肤毒性致病率[特别是继发性肿瘤（皮肤鳞状细胞癌及其特异性变异型角棘瘤和皮肤乳头状瘤）]明显较低[cutaneous toxicity, particularly secondary neoplasms (cutaneous squamous cell carcinoma and its specific variant keratoacanthoma and skin papilloma) compared with BRAF monotherapy. ]。这种效应可以解释为通过MEK抑制剂共给药抑制各种组织中BRAF野生型细胞中有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路的矛盾激活。因此，在我们的患者中，靶向治疗可能在皮肤癌的发展中发挥了辅助因素的作用，因为患者已经患有已知的头皮光化性角化病。然而，当计划慢性治疗时，靶向治疗的耐受性是一个主要问题。靶向治疗乳头状颅咽管瘤的副作用在文献中有不同的报道。在某些情况下没有毒性作用，而副作用，如间歇性发热，疲劳，咳嗽，关节痛，肌痛和贫血已被其他报告，以及肝酶和脂质水平升高。在考虑乳头状颅咽管瘤患者靶向治疗的安全性数据时，必须牢记不同病例报告中药物方案和治疗时间的巨大异质性。在最近的前瞻性靶向治疗试验中，16例患者中有12例出现3级不良事件，2例出现4级不良事件。
减少剂量已被用于控制药物治疗的副作用，在两个病例中没有明显缺乏疗效，而另一个患者在vemurafenib剂量减少到50%时出现肿瘤再生长，当药物增加到原剂量的75%时肿瘤生长稳定。在多中心试验中，16例患者中有3例因不良事件停止治疗，中位治疗持续时间为31天。在我们的患者中，dabrafenib剂量的减少在第二个疗程中改善了耐受性，但并没有完全解决慢性药物治疗的这个重要警告，患者决定在18个月后停药。为了克服这个问题，在第三个疗程的治疗中，药物剂量在几周后进一步减少到交替的周计划。这种进一步的调整提高了对治疗的耐受性，使患者能够继续进行药物治疗。BRAF/MEK抑制剂的耐受性和有效性之间的平衡是微妙的。我们注意到，与第一个和第二个疗程不同，在BRAF/MEK抑制剂的第三个疗程中，肿瘤没有表现出明显的缩小，但其生长稳定。在没有压迫症状的情况下，稳定病情的目标是合理的。因此，当患者在标准剂量BRAF/MEK抑制剂期间出现重要副作用时，减少药物剂量和/或时间表可能会改善对慢性治疗的耐受性，而不会影响肿瘤生长控制。
结论：
我们的研究证实了乳头状颅咽管瘤对BRAF和MEK联合抑制剂的良好反应。然而，当药物治疗停止后，肿瘤迅速复发是一个规律。没有发生对第二和第三个疗程的靶向治疗的耐药性，这表明影响药物反应的肿瘤突变在乳头状颅咽管瘤中似乎是不常见的事件。靶向治疗在乳头状颅咽管瘤治疗算法中的确切作用仍有待完善。
总之，我们的患者证实了乳头状颅咽管瘤对BRAF和MEK联合抑制剂的良好反应，但也证实了停止这种治疗后肿瘤复发的可能性。没有发生对第二和第三疗程靶向治疗的耐药，这表明影响药物反应的肿瘤突变在乳头状颅咽管瘤中似乎是不常见的事件。
