《Journal of Neurooncology》杂志 2024 年11月 15日在线发表美国北卡教堂山University of North Carolina School of Medicine的Boya Wang , Alexandra Bukowski , Orit Kaidar-Person , 等撰写的《脑转移瘤肿瘤位置与立体定向放射外科治疗后毒性结果的关系。Association between tumor location and toxicity outcomes after stereotactic radiosurgery for brain metastases》（doi: 10.1007/s11060-024-04866-1. ）。
目的：
在考虑脑转移瘤患者的治疗和支持性管理时，与立体定向放射外科（SRS）相关的毒性是重要的。我们在此评估了SRS治疗后脑转移瘤部位与毒性风险之间的关系。
10-30%的成年癌症患者发生脑转移。立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery， SRS）是一种广泛应用且有效的治疗多种肿瘤类型脑转移的方法。即使是在通常被认为是不可切除的关键区域的病变，如脑干或运动皮层，SRS通常被很好地能加以控制。
病变位置影响症状和治疗决策。然而，关于脑转移瘤位置与SRS治疗后毒性之间关系的研究数据有限。脑转移瘤患者的癫痫发作可能是由于脑部病变本身、手术或放射治疗的并发症、副肿瘤综合征或全身性疾病（如感染、代谢改变）所致。据报道，癫痫发作作为SRS治疗的并发症发生率为2-10%，并与SRS治疗前局灶性神经症状和总辐照量有关。然而，关于SRS治疗后癫痫发作的预防措施和管理的指导是有限的。SRS最常见的迟发性副反应是放射性坏死，发生率为10-20%，可表现为不同程度的神经功能障碍。其发展可能受辐射剂量、肿瘤体积、同时使用全身治疗和正常脑组织辐照体积的影响。尚不清楚病变位置对癫痫发作和放射性坏死风险的影响。
本研究的目的是评估脑转移瘤位置与这些毒性风险之间的关系，以指导脑转移瘤患者接受SRS的治疗和支持性管理。
方法：
我们对2008年至2023年间接受SRS治疗的脑转移瘤患者进行了回顾性机构评价。结果包括放射性坏死、癫痫发作、局部失效和总生存期（OS）。
数据收集
进行了一项机构伦理审查委员会（IRB）批准的回顾性队列研究。2008年至2023年间，北卡罗来纳大学教堂山分校共有738名脑转移瘤患者接受了至少一个疗程的SRS治疗。在这项研究中，我们纳入了215例患者，这些患者在随访时至少进行了一次磁共振成像（MRI）随访，并进行了充分的临床评估和以下信息的记录：年龄、性别、脑转移瘤诊断时的Karnofsky一般表现状态（KPS）、肿瘤组织学、肿瘤病史、既往颅内放疗、SRS治疗参数、治疗转移灶的具体位置和直径/体积、放疗后病程（包括毒性（特别是放射性坏死和放射性坏死）、局部失效和总生存期）（补充图1）。接受过多个SRS疗程的患者收集了所有疗程的信息。病变直径和体积根据最近的SRS治疗前MRI确定。收集的SRS治疗前神经症状包括运动无力、感觉缺陷、语言缺陷、失衡、头痛、颅神经缺陷、精神状态改变、恶心和呕吐。并发抗癫痫药定义为与SRS同日用药。非并发类固醇（SRS前或SRS后）分别定义为SRS治疗前后> 1天。同步全身治疗被定义为在SRS治疗后一个月内使用。根据RECIST标准确定颅外疾病状态。SRS治疗后，患者在头两年每2-3个月进行一次脑MRI随访，然后每3-6个月或根据临床指示进行一次。SRS治疗后癫痫发作被定义为在第一次SRS治疗日期后发生的癫痫发作，不归因于随后的疾病进展，并由神经科医生和/或脑电图（EEG）评估临床记录。放射性坏死由放射有效学评估确定，由神经放射学家在多学科肿瘤委员会讨论中确认，或在部分病例中病理确认。使用CTCAE v5.0确定放射性坏死的严重程度：2+级放射性坏死被定义为存在由放射性坏死引起的症状，或需要使用类固醇或其他干预的放射性坏死。我们还收集了由RANO- BM标准定义的局部失效和总生存期的数据。
放射治疗计划
所有患者均接受SRS（单次）和/或立体定向放疗（SRT， 2-5次）治疗。为简化起见，并且由于本研究中大多数患者接受SRS治疗，除非另有说明，否则我们在本文中将SRS和SRT都称为SRS。患者接受基于计算机断层扫描（CT）的模拟，使用热塑膜进行固定。通过融合CT图像和薄切片（通常为1mm） MRI在T1加权序列上进行钆对比来确定总靶体积。这些卷是由委员会认证的放射肿瘤学家审查的。处方通常递送到75-85%等剂量线，没有CTV或PTV。在不确定性增加的情况下，有时使用1 - 2mm CTV/PTV边缘。使用射波刀完成SRS/SRT交付。处方剂量和分次数量列于表1，其中分次SRT通常用于术后大于2-3 cm的病变，术后瘤床或重要功能区域的病变。患者通常在SRS/SRT给量前给予4mg地塞米松。
结果：
我们回顾了215例所治疗的分别发生在额叶（34%）、小脑（19%）、顶叶（16%）、颞叶（13%）和枕叶（13%）区域的605个转移灶（中位直径10 mm， IQR 5-17 mm），。中位随访16个月（IQR 7-36）。多因素分析（MVA, P = 0.02）显示，11%（19/174）无癫痫发作史的患者出现新发癫痫，而运动或感觉皮层病变患者出现新发癫痫的比例较高（12/48,25%）。srs相关≥2级症状性放射性坏死发生率为6%(33/605)，与转移瘤体积较大（P < 0.001）和肾细胞癌组织学相关（P < 0.05），幕上位置几乎显著（MVA, P = 0.06）。所有患者的中位OS为16个月（95% CI 12-20）。有症状的放射性坏死患者的中位生存期比无症状患者的更长（43个月对14个月，P = 0.002），这与Karnofsky一般表现状态和MVA的颅外疾病相比仍然具有显著性。
患者、病变和治疗特征共纳入215例605例脑转移患者，接受了至少一次SRS治疗（表1）。中位随访时间为16个月（四分位间距[IQR] 7-36）。最常见的组织学是非小细胞肺癌（NSCLC, 38%），其次是乳腺癌（23%）、黑色素瘤（15%）和肾细胞癌（RCC, 7%）。中位KPS为80（范围，50-100），在首次SRS时，33%的患者的颅外疾病得到控制（稳定，非进展）。少数（25%）患者在SRS治疗之前接受了切除术，14%的患者之前有WBRT史。同步治疗包括24%的患者接受抗癫痫药物治疗，59%的患者接受全身癌症治疗。大约一半的患者（51%）在SRS治疗前使用类固醇，58%在SRS治疗后使用类固醇，40%两者都使用。中位肿瘤直径10 mm （IQR 5 -17 mm）。中位体积为369 mm3 （IQR 65-1858 mm3）。病变分布于额叶（34%）、顶叶（16%）、颞叶（13%）和枕叶（13%）、小脑（19%）和脑干/丘脑/基底节区（4%）。大多数病变位于幕上（80%），13%位于运动或感觉皮层。与NSCLC（20%）、RCC（15%）和黑色素瘤（6%）的病变相比，较大比例的乳腺癌转移发生在小脑/幕下区（30%）（P < 0.001） （图 1）。
在SRS治疗之前，所有病变中有一小部分（10%）被切除。表1列出了SRS/SRT剂量和分割，其中76%的治疗以单次进行。一组（中位直径8mm，体积369.4mm3）的病灶体积小于多组（中位直径19.5 mm，体积2853.7 mm3）。SRS治疗的处方中位数为80%等剂量线（范围65-100%）。
SRS治疗后新发癫痫发作
共有41例患者（19%）在SRS治疗之前有癫痫发作，这些患者被排除在SRS治疗后新发癫痫发作的亚组分析之外。在剩下的174例患者中，19例患者（11%）经历了新发癫痫发作（表2），其中1例患者在癫痫发作时正在服用抗癫痫药物。单因素分析显示，运动或感觉皮层病变与SRS治疗后癫痫发作风险增加显著相关（P < 0.001）（表2，补充图3B）。具体来说，63%的新发癫痫患者有运动或感觉皮层受累，25%的运动或感觉皮层有病变的患者出现新发癫痫，而6%的其他区域有病变的患者出现癫痫。SRS治疗后使用类固醇、SRS治疗期间使用抗癫痫药物和原发肿瘤组织学也与癫痫发作风险增加显著相关（P < 0.05），而最大病变直径、SRS治疗前切除术、SRS治疗前神经系统症状和同步的全身治疗与癫痫发作风险增加无显著相关（表2）。此外，癫痫发作风险与SRS/SRT BED之间没有关联（P = 0.08, 图3C）。在多变量分析（MVA）中，运动或感觉皮层受累仍然是癫痫发作风险最显著的预测因子（优势比[OR] 4.95, 95%可信区间[CI] 1.5-15.9, P = 0.007）。SRS治疗后类固醇的使用（OR 5.6, 95% CI 1.4-21.7, P = 0.014）和RCC组织学（乳腺癌OR 0.123 vs RCC, 95% CI 0.016-0.961, P = 0.046）仍然显著相关。
放射性坏死的风险
在本研究纳入的605个病变中，33个（5.5%）病变发展为有症状的2级或更大程度的放射性坏死，其中18个因症状对医学治疗无效或病理证实而进行了活检或切除。未见4级或5级坏死病例。在单因素分析中，较大的病变体积与较高的放射性坏死发生率显著相关，10%的> 400mm3的病变发展为2级+放射性坏死，而1.3%的≤400mm 3的病变（P < 0.001，表3）。RCC也与放射性坏死风险增加相关，17%的RCC病变发展为2级+坏死，而其他组织学病变的这一比例为约 4-5% （P = 0.005）。幕上病变比幕下病变更容易发生2+级放射性坏死（6.7% vs. 0.8%, P = 0.037）。具体来说，我们观察到顶叶、额叶和枕叶病变发生放射性坏死的风险> 6%，而小脑病变发生放射性坏死的风险< 1% （P = 0.06，表1）。SRS治疗后使用类固醇、同步进行全身治疗、分割（单次vs多次）、SRS治疗前切除术和先前RT与2+级放射性坏死风险没有显著相关。具体而言，放射坏死的风险与同步进行免疫治疗或靶向治疗（p = 0.26）或BED （p = 0.52，见图4）之间没有相关性。在MVA中，病变体积大于400 mm 3 （or 8.9, 95% CI 3.1-26.3, p < 0.001）和RCC组织学（所有其他组织学与RCC的or为0.16-0.26,p < 0.05）仍与2+级放射坏死存在显著相关性。幕上与幕下的位置趋向于显著性（OR 7.1, 95% CI 0.95-52.6, P = 0.056）（表3）。
局部失效和生存结果
由于观察到的与SRS相关并发症的发生率与SRS治疗后的生存时间以及局部控制之间存在关联，因此我们也评估了这些终点和相关因素。9%（55/605）的病变发生局部失效（表4）。在单因素分析中，与≤400 mm 3的肿瘤相比，转移体积> 400mm 3与更大的局部失效风险相关（13%比5%，P < 0.001）。与非小细胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌（16%）和黑色素瘤（11%）的转移相比，RCC的转移未观察到局部失效（P < 0.001）。多次分割SRT治疗病变的局部失效率（15%）高于单次SRS治疗的局部失败率（7%）（P = 0.003）。局部失效与病灶位置、同步的全身治疗或SRS治疗前切除无关。在MVA中，较大的转移瘤体积（OR 2.39, 95% CI 1.22-4.67, P = 0.01）和非RCC组织学（所有其他组织学与RCC的OR， 1.3E8-3.3E8, P < 0.001）继续与局部失效风险显著相关（表4）。该队列的中位生存期为16个月（95% CI 12-20个月）（图1A）。我们观察到，经历症状性放射坏死的患者比没有经历放射坏死的患者（14个月，95% CI 10-18）有较长的中位生存期（43个月，95% CI 15-72）（风险比[HR] 0.51, 95% CI 0.33-0.79, P = 0.0004）（图1C）。调整任何免疫治疗或靶向治疗的使用并不影响G2+坏死与OS之间的关联（图1D，表2）。KPS bbb80(23个月vs 13个月，P= 0.027)，控制/非进行性颅外疾病（25个月vs 14个月，P= < 0.001），以及并发全身治疗（20个月vs 12个月，P= 0.018）与更好的OS相关。新发癫痫的发生没有显著影响OS (HR 0.93, 0.54 - 1.62， P= 0.80，图1B)，并且在调整病变位置和SRs治疗后类固醇需求后保持相似（补充表2）。在MVA中，KPS >80 （HR 0.68, 95% CI 0.50-0.92， P= 0.013）、颅外疾病得到控制（HR 0.54, 95% CI 0.38-0.76, P < 0.001）和2+级放射性坏死的发生（HR 0.51, 95% CI 0.31-0.84， P= 0.009）继续与较好的OS相关。
讨论：
在这项研究中，我们探讨了脑转移瘤患者接受SRS/SRT的预后和并发症。我们观察到，运动或感觉皮层病变的患者在接受SRS/SRT治疗后新发疾病的风险明显更高，并且在幕下很少发生脑放射性坏死。这些观察结果可以帮助临床医生制定治疗计划，采取支持性措施，并为患者提供预期指导。
一些研究已经探讨了SRS对大脑特定区域的结果和毒性，包括脑干、中脑和运动皮层。研究表明，与非重要功能区转移的患者相比，脑干或中枢重要功能区转移瘤的SRS治疗的毒性最小，但可能有较差的生存率。SRS治疗转移到运动皮层的转移瘤的研究表明，能稳定或改善运动无力，总体安全性，放射副反应应发生率低，2.3%的患者出现新癫痫发作。
Kancharla和他的同事们对脑转移瘤位置和预后之间关系的研究进行了回顾。大多数研究评估了幕上位置与幕下位置，少数研究报告了幕上位置可提高生存率。然而，大多数发现位置与生存之间没有或只有微弱的相关性，这可能是因为大多数患者在大脑的多个区域发生病变，很难将结果与任何特定的病变位置联系起来。
我们基于病变位置对癫痫发作风险的分析也有类似的局限性，但鉴于运动和感觉皮质与癫痫发作发生之间的已知关系]，我们认为基于运动或感觉皮质病变位置对癫痫发作风险的分析是合理的。在本研究中，11%的患者在SRS治疗后出现新发癫痫发作，与现有文献一致。在运动或感觉皮层有损伤的患者中，有四分之一出现了新发癫痫，而在其他部位，这一比例为5.6%。虽然本研究发现病变体积越大，癫痫发作风险越大的趋势不明显，但其他研究发现病变体积和癫痫发作风险之间存在显著关联，尽管没有考虑病变位置，这可能反映病变周围脑水肿。
运动或感觉皮质病变的患者在SRS肿瘤之前是否应该进行预防性癫痫发作管理？对SRS肿瘤后癫痫预防的指导有限。两项综合综述表明，不建议在无癫痫发作史的情况下，在SRS治疗期常规预防性使用AED，但在高危病例中，可以考虑短期使用AED（抗癫痫药物）。我们注意到，在这项研究中，在SRS治疗期间接受AED治疗或在SRS治疗后接受类固醇治疗的患者实际上有较高的SRS治疗后癫痫发作的发生率，但这些患者可能被认为有更高的癫痫发作风险。考虑到大多数在低剂量下对AED的相对耐受性，对于高危患者，如那些有原发性运动或感觉皮层病变的患者，考虑短时间（最多3个月）的低剂量AED治疗与逐渐减少较长期的类固醇治疗相比可能是合理的。
还可以考虑对SRS治疗计划进行其他调整，以降低SRS治疗后癫痫发作的风险。在没有具体的支持数据的情况下，我们推测这些可能包括对运动或感觉皮层病变进行分次SRT而不是单次SRS，或者在SRS计划期间利用磁共振传导束图和功能性MRI来识别和避免对重要区域进行高剂量的SRS。这种方法可以更准确地识别有风险的功能区域，因为脑部病变和术后改变可能会改变解剖结构，不符合临床医生对正常解剖结构的理解。
该研究还指出，幕上脑的放射性坏死发生率较高，而小脑和脑干的放射性坏死发生率较低。与先前的研究一致，较大的病变体积也是放射性坏死风险的重要预测因子。脑干的罕见发生可能与典型的小体积转移灶有关，同时SRS/ SRT的剂量和分割也很谨慎。目前还不清楚为什么小脑病变会降低坏死的风险，但潜在的原因可能包括与小脑转移瘤相关的组织学中放射性坏死的风险较低。
有趣的是，这项研究注意到症状性放射性坏死的发展与生存率的提高之间存在显著的相关性。这可能反映了死亡和坏死之间的竞争风险（即一个人需要活着才能发生坏死）。症状性放射性坏死与改善生存率之间的关联也可能反映了治疗反应的增强，特别是在同步接受免疫治疗或全身靶向治疗的患者中，这与研究一致，表明在SRS和免疫治疗后发生放射性坏死或治疗相关影像学改变的患者的生存率和颅内控制得到改善。事实上，我们观察到，在这个队列中，原发性组织学为RCC的患者癫痫发作和放射性坏死的风险增加，局部失效的可能性降低。这可能反映了该组对SRS治疗的反应增加，或者免疫治疗和靶向全身治疗的潜在影响-通过增加毒性风险和改善疾病控制。值得注意的是，其他研究也发现，接受免疫治疗和SRS治疗脑转移瘤的RCC患者出现症状性放射性坏死的风险增加。
本研究具有与回顾性研究相关的固有局限性，包括随访时间的显著差异。尽管我们的多学科肿瘤委员会尽最大努力保持一致的定义并审查所有潜在的放射性坏死病例，但癫痫发作和放射性坏死的评估仍具有挑战性。虽然我们只包括临床记录的癫痫发作病例，但也可能有癫痫发作和其他局灶性神经功能障碍之间的区别难以评估的病例。此外，患者可能不会报告所有轻度癫痫活动的病例，包括夜间癫痫发作和某些形式的复杂部分癫痫发作（ nocturnal seizures and some forms of complex partial seizures）。癫痫发作也可因颅内进展而发生，我们试图排除此类病例。
本研究的患者涵盖了相当长的时间段（2008-2023）。SRS/SRT剂量和分割的改变以及全身疗法的使用可能影响疾病控制和毒性风险。药物使用的评估，包括类固醇和抗癫痫药物，是通过电子病历处方和临床记录来完成的，但其准确性在本回顾性评价中是有限的。
结论：
脑转移瘤位置在运动或感觉皮层与SRS治疗后新发癫痫的风险增加有关，可能需要考虑类固醇和/或抗癫痫预防。症状性放射性坏死在小脑中并不常见，可能随着生存率的提高而增加。
这些结果表明脑转移瘤位置可以显著影响SRS/SRT治疗相关的毒性。运动和感觉皮层的位置与新发癫痫发作的风险增加有关，我们建议对这些患者考虑类固醇和/或抗癫痫预防。症状性放射性坏死在小脑中并不常见。在同步进行免疫治疗和全身靶向治疗的时代，生存率的提高可能会增加所观察到的放射性坏死的发生率。
