【指南】儿童和成人颅咽管瘤的诊断和治疗:法国内分泌学会/法国儿科内分泌与糖尿病学会共识声明（上：诊断）（约1万字）

《Annales d'Endocrinologie(Paris)》杂志 2024年7月11日在线发表法国、卢森堡的Thomas Cuny , Rachel Reynaud , Gérald Raverot等撰写的《儿童和成人颅咽管瘤的诊断和治疗:法国内分泌学会/法国儿科内分泌与糖尿病学会共识声明。Diagnosis and management of children and adult craniopharyngiomas: a French Endocrine Society/French Society for Paediatric Endocrinology & Diabetes Consensus Statement》 （doi: 10.1016/j.ando.2024.07.002.）。

颅咽管瘤是一种罕见的下丘脑-垂体肿瘤，常见于幼儿、青少年和成人，需要多学科管理，要求医生、患者和家庭一致的做法。法国内分泌学会和法国儿科内分泌与糖尿病学会招募并协调了成人和儿科内分泌学家、神经外科医生、病理学家、放射治疗师以及心理学家、营养师和一个患者协会，起草了一份关于这一严重疾病的参考文件。颅咽管瘤由于其侵袭性、进袭性和复发倾向，其治疗仍然很复杂，需要在专家中心进行连续和测量的治疗方法和随访。尽管患者存活率很高，但肿瘤及其治疗的后果可导致严重的合并症和生活质量受损，特别是那些患有病变下丘脑综合征的患者。最近的进展使得两种描述的肿瘤类型-乳头状瘤和造釉质瘤-与不同的分子特征，特定的病理生理机制和事实上不同的治疗方法相关，包括创新的药物治疗贪食症（hyperphagia），这些将继续发展。这一共识声明涵盖了颅咽管瘤患者管理的所有阶段，从诊断到治疗策略，包括长期随访。

引言

颅咽管瘤(CPs)是一种罕见的脑肿瘤，由胚胎残余沿颅咽管原始通路的畸形发展而来。尽管CPs属于世界卫生组织(WHO)定义的良性上皮肿瘤，但由于其引起的激素和下丘脑紊乱，在临床领域存在很大问题。CP可分为两种不同的亚型，造釉质型CP (adamantinomatous CP, ACP)和乳头状型CP (papillary CP, PCP)，它们在组织学特征和携带的基因改变上都有所不同，后者是新的治疗途径的来源。目前，由于其进袭性行为和复发倾向，CP的治疗仍然很复杂，需要在专家中心进行顺序的、有测量的治疗方法和随访。除了肿瘤本身，发生内分泌缺乏和下丘脑综合征是主要问题。其中最重要的是顽固的体重增加导致严重的下丘脑肥胖。无形残疾包括认知障碍、情绪控制问题、生活质量改变，甚至社会歧视等。这些后果被低估了，需要给予高度重视和专门护理。即使在今天，CP患者的预后仍然是一个重要的问题，因为CP患者的总死亡率比一般人群高3倍。认识到这些挑战后，成立了指南制定小组(GDG)，就儿童和成人CP的诊断和管理建议达成共识。GDG提出了71项建议，旨在为涉及CP患者护理的多个学科的临床医生提供循证和卓越的文件，以优化这些罕见肿瘤的管理，提高临床护理质量，从而改善健康结果。

方法

这份共识文件是在法国内分泌学会和法国儿科内分泌与糖尿病学会的共同责任下起草的。指南联合主席(T.C, R.R, P.B.和B.G.C)确定了要解决的与CP诊断和管理相关的主题。12位内分泌学或神经外科的顶尖专家(G.R.，P.C.， S.E.， A.V.， P.R.，H.D.， E.J.， C.C.， B.G.C.,T.C.，A.B.P，F.A.）监督了10个工作组，包括流行病学、诊断、组织病理学和分子特征、生化和成像程序、治疗策略、下丘脑综合征和垂体缺陷、残疾护理、包括从儿童和青少年到青年的过渡的长期随访、(见图1)。小组成员由联合主席根据他们在特定主题方面的专业知识，基于他们的临床参与和专业知识以及他们在该领域的公认地位来选择。每个小组的任务是对2000年以来发表的Pubmed索引的主要文章进行书目更新。仅选择英文和全文文章进行分析。其目的是提供一份包含最新进展的文件，并回答从业者的实际问题。第一次会议于2022年10月14日举行，所有参与者参加，随后每两个月举行4次虚拟会议。在这些会议中，发表的数据在小组成员之间进行讨论，然后根据指南证据分级的原则进行分级。根据证据的质量将共识建议分为弱或强(框1)。一旦协调员批准，主要文件将于2023年7月31日发送给一个独立的审稿人小组进行审查(名单在主要文件的末尾提供)，以听取他们的批评、意见和建议。在2023年9月29日的最后一次虚拟会议上，每位会议主席详细介绍了他们的建议。只有达到≥70%的一致性才被认为获得了共识。在发生争端或票数接近的情况下，重新拟订建议，然后再次提出，以供表决和协商一致。会议结束后，将于2023年10月6日在法国马赛举行的法国内分泌学会大会上正式发表总结共识建议、总结和讨论的报告。与此同时，主要作者(T.C.， R.R.， P.B.， B.G.)准备了一份草稿。

图1。为起草准则而设立的工作小组摘要信息。

Box1.循证证据和建议的分级。

背景

流行病学

颅咽管瘤是一种罕见的疾病，需要垂体肿瘤卓越中心(PTCOE)的多学科管理(强)。迄今为止没有明确的环境风险因素(强)。在世界范围内，CP的发病率为每年每百万居民0.5- 2.5例新发病例。最近对国家登记处的研究表明，美国和欧洲的发病率相似，分别为1.7例/百万居民和1.86例/百万居民(瑞典和丹麦分别为1.7例和1.86例/百万居民)。只有日本在儿童中的发病率更高(3.8例/百万儿童)。年发病率与20世纪80年代描述的相似，并且在过去20年中似乎没有显著增加。然而，在登记处对这种病理的记录有了改进。估计患病率接近1例/ 50,000居民。CP的年龄分布呈双峰分布，第一个发病高峰出现在儿童(5 - 10岁)，第二个发病高峰出现在成人(55 - 69岁)。男性和女性的发病率无显著差异。CP约占所有脑肿瘤的1-3%，在儿童脑肿瘤中高达5-10%。ACP是最广泛的亚型，其频率遵循上述双峰分布，而PCP几乎只发生在40至55岁的成年人中。

环境风险因素

虽然目前尚未明确确定CP发生的环境风险因素，但一些研究表明，这些肿瘤的发病率存在地理差异(例如在日本)。虽然没有研究分析环境与脑肿瘤发病率之间的直接关系，但许多研究已经评估了环境对良性脑肿瘤发生的影响，特别是在儿童中。其中，Chang等近期的研究证实了良性脑肿瘤与空气污染之间的联系。然而，术语“CP”没有包括在任何这些出版物中(尽管它是ICD表中的经常、检索词之一)。

死亡率

虽然CP被定义为良性肿瘤，但在诊断为CP的患者中仍观察到过高的死亡率。报道的标准化死亡率(SMR)从2.2到12.2不等，65岁以后诊断的患者的SMR最高。Wijnen等描述了SMR随时间的改善，2010年之前或之后诊断的患者分别为6.2和2.9。儿童期诊断的CPs与成年期诊断的CPs相比，具有更高的超额死亡率。5年和10年生存率估计分别为81-94%和70-93%。儿科系列报道5年生存率为83-96%，10年生存率为65-100%，20年生存率为62%，SMR为2.88 - 9.28。术后死亡率(神经外科手术后30 - 90天内)为1.6 - 13%。

死亡危险因素

大多数研究表明，垂体前叶和/或后叶受累的病例死亡率较高。在较早的研究中，高剂量的氢化可的松可能会增加心血管风险。此外，促生长功能不全很少得到替代。CP患者的死亡风险高于其他原因导致的垂体功能不全患者。这可能与CP的局部侵袭性、复发频率和下丘脑受累有关。GH替代患者的研究报告死亡率较低，与IGF1水平成反比。大多数研究报道，无论是成人还是儿童，手术技术的不同在死亡率上没有差异。相反，一些研究发现放射治疗的死亡率过高，但这些结果是有争议的。一项包括儿科病例在内的研究报告，过高的死亡率与术后残留肿瘤体积、照射体积和脑室分流的必要性相关。在所有研究中都观察到女性患者的死亡率过高，但没有明确的解释。

死亡原因

很少有研究描述了死亡的原因。最常见的报告原因是心血管(24%至56%)(尤其是卒中)或呼吸系统。心血管疾病是这些患者代谢特征的结果，由垂体激素不足和下丘脑损伤引起。此外，放疗对血管的有害后果也有报道。再一次，女性患心血管疾病的风险似乎比男性更大。因此，CP患者发生心血管疾病的风险是一般人群的3 - 19倍，对其进行心血管危险因素管理是至关重要的。

促肾上腺皮质激素不足和氢化可的松补充被认为是增加感染和死亡风险的因素。其中一些感染事件可能是促肾上腺皮质激素失代偿的原因。然而，在最近发表的研究中，CP患者感染的频率似乎较低(2010年前为30%，2010年后为15%)。在65岁以上的成人人群中，观察到死亡率约为40%，精氨酸抗利尿激素缺乏症(arginine-vasopressin deficienc，AVP-D) 是尿崩症的新名词。

在儿童期，导致过高死亡率的原因包括:肿瘤进展、治疗副作用、下丘脑综合征及其后果、内分泌缺乏、癫痫、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎、其他肿瘤的发生、严重感染和卒中。这些因素可能是由于肿瘤进袭性较强，导致脑积水和垂体损伤更频繁，复发率更高，因此需要多次治疗。

临床表现

儿童临床表现

·儿童颅咽管瘤的主要症状为颅内高压、头痛和视力障碍(强)。

·儿童发育迟缓与体重增加的关联应系统性提示下丘脑-垂体疾病，特别是颅咽管瘤(强)。

诊断时最常见的症状是头痛(43-77%)，且表现各异。由于诊断的延迟，儿童的临床表现反映出更晚期的颅内高压(IH)和视力损害，并伴有不同程度的后遗症。脑积水和/或IH的症状，包括头痛和呕吐，并未在所有队列中被注意到，在40-77%的病例中存在。视力障碍的存在是高度可变的，发生在36%至83%的儿童中，但这些在诊断时通常比成人更严重。在172例患者中，Gautier等报道9%的成人视力低于1/10，而25%的儿童和42%的≤10岁的儿童视力低于1/10。由于视交叉受压或损伤，这些视觉障碍也可能导致视野缺损，或继发于与IH相关的疾病(由CN VI外展神经损伤引起的复视)。神经功能障碍或体征在队列中很少报道，可能是因为它们在诊断时不常被调查和/或由于其异质性报道的患病率(在3%至46%之间)。垂体内分泌缺乏是常见的诊断，即使他们不是系统的发现模式。生长激素缺乏症是最常见的缺陷之一，因此近30%的儿童生长速度减慢。多饮-多尿综合征，显示精氨酸-抗利尿激素缺乏症(AVP-D)(以前称为中枢性尿崩症)，诊断时可能存在(2%至15%的病例)。大约有三分之一的患者存在肥胖或超重，但这些患者很少有导致诊断的肥胖或超重体征。发育迟缓与体重增加的关联应该系统性地提示下丘脑-垂体功能障碍，特别是CP。最后，需要强调的是，近期和/或在学校出现异常困难的认知障碍可能表明儿童患有CP。青春期的诊断情况与儿童期相同(生长迟缓，视觉迹象，颅内高压[IH])，加上青春期延迟。

成人临床表现

●成人颅咽管瘤的主要临床症状为头痛，通常为眼眶后、视力障碍和/或内分泌缺陷。

发现的方式是可变的，可能与视觉症状、内分泌紊乱、颅内高压（IH）体征和局灶性神经体征有关。CP很可能是进行性肿瘤，因此从首次出现症状到诊断的时间可能相差很大，从几周到几年不等。头痛和视觉障碍是两种最常见的症状。

头痛(在所有成年CP患者中有一半存在)最常发生在眶后，有时累及顶部（the vertex），并逐渐恶化。更罕见的是，这些可能变得更强烈，通常的止痛药无效，并伴有恶心和呕吐(约四分之一的成年人存在)，构成已建立或正在发展的IH的迹象。后者最常与CP的大囊性形式或梗阻性脑积水相关，通常是由于第三脑室(V3)受压和Monro孔阻塞。

IH在短期和长期内可危及生命，或引起视神经萎缩，损害视力预后。视力和视野都会受到影响。对视野的损害通常是不对称的，并且取决于压迫的位置，其中视神经的压迫会导致单眼视野的截肢，视交叉肿块占位效应会导致双颞偏视，而视神经束的受压迫会导致同向侧偏视。压迫越严重，持续时间越长，视力损害就越严重，恢复也就越难以预测。其他颅神经对受累在成人中较少见。下丘脑神经系统症状很少出现，但可能包括嗜睡、精神运动减慢、情绪改变、注意力和注意力障碍、体重增加可能最终导致肥胖的饮食障碍以及顺行性记忆障碍。认知功能障碍作为CP的初始症状可能是梗阻性脑积水的表现。在特殊情况下也可观察到癫痫发作，甚至更严重的神经系统疾病，如偏瘫或平衡障碍。超过80%的CP患者在诊断时存在内分泌缺陷。在成人中，性腺功能减退是最突出的特征，表现为女性闭经和男性性功能障碍。多饮-多尿综合征，提示AVP-D，也是一种可能的病变发现模式(20%的病例)。最后，一小部分(但不断增长的)CPs被发现为垂体偶发瘤，比例在1%至3%之间。在后一种情况下，这些肿瘤的特征是没有内分泌缺陷，患者身高和体重指数正常，没有脑积水，与根据临床症状诊断的CPs相比，诊断时肿瘤体积较小。

检查诊断

生化及激素分析

·在儿童和成人中，内分泌和生化评估应包括以下检测:皮质醇和ACTH(上午8点)，TSH和fT4, FSH/LH和外周激素(育龄妇女雌二醇，男性总睾酮)，IGF-1，泌乳素和血钠(强)。

·只应从青春期开始进行促性腺轴的评估(强)。

·如果皮质醇水平在138至500 nmol/L*(强)之间，可以考虑对促肾上腺皮质激素轴进行动态评估。

·存在多尿多饮综合征并伴有提示颅咽管瘤的下丘脑-垂体病变是缺水试验的禁忌症(强)。

在出现类似颅咽管瘤的病变时进行激素检查，目的是在治疗前评估肿瘤的病变影响。这些评估包括:

-理想情况下在上午8点(但如果怀疑急性促肾上腺皮质激素缺乏，可以在一天中的任何时间)通过测量皮质醇和促肾上腺皮质激素(ACTH)水平，对促肾上腺皮质激素轴作测量评估。在这种情况下，应在采样后紧急开始替代，而不是等待激素结果。根据既往建议，当上午8点血浆皮质醇水平低于138 nmol/L时可诊断促肾上腺皮质激素功能不全，当皮质醇水平高于500 nmol/L*（*皮质醇值可能因使用的检测试剂盒而异）时可排除。如果皮质醇水平在138 - 500 nmol/L之间，可以考虑动态评估。

-通过测量游离甲状腺素(fT4)和促甲状腺激素(TSH)来测量评估促甲状腺素轴。

-通过测量垂体促性腺激素(LH和FSH)和外周激素(育龄妇女雌二醇和男性总睾酮)测量评估促性腺激素轴。应该只从青春期开始进行促性腺激素轴的评估。也可在男性青少年中测定抑制素B。

-生长激素轴。手术前不必进行动态测试。只有术前IGF-1值较低才表明生长激素缺乏。考虑到IGF-1不足以作为诊断生长激素不足的指标，主要是在术后，最常通过动态检测进行对生长激素轴的测量。然而，在肥胖的背景下动态检测也不太相关。

-高泌乳素血症可通过垂体干受压迫来观察(断开性高泌乳素血症)。

除了需要紧急和系统治疗的促肾上腺皮质激素不足(包括必要时引入围手术期替代方案)外，存在促肾上腺皮质激素不足并不一定意味着术前替代。尽管如此，它确实允许在下丘脑-垂体手术前记录病变的功能后果。然而，在儿童中，一旦诊断出促甲状腺激素缺乏症，就应该立即更换。在成人中，术前甲状腺功能缺损的置换取决于估计的发病时间、深度和临床影响。

-精氨酸-抗利尿激素缺乏症(AVP-D)术前怀疑存在多饮-多尿综合征，无论其是否与高钠血症相关。由于检测试剂盒的性能问题，不建议使用AVP检测。多饮多尿综合征伴可能提示CP存在下丘脑-垂体病变是潜在有害的水剥夺试验的禁忌证（The existence of a polyuria-polydipsia syndrome associated with a hypothalamic-pituitary lesion likely suggestive of a CP is a contraindication for the potentially harmful water deprivation test.）。注意，在促肾上腺皮质激素不足的情况下，多尿可能被掩盖。

总的来说，在诊断时，超过50%的儿童和40%的成人至少有一种垂体缺陷(表1)。

表1。颅咽管瘤患者内分泌缺乏的患病率。

成像

·颅咽管瘤的成像依赖于垂体MRI，可能结合脑CT(计算机断层扫描)扫描(强)。

·目的是明确诊断，确定病变的局部解剖及其与视觉通路的关系，并评估下丘脑粘连的风险，作为术前检查的一部分(强)。

·术前第三脑室(V3)的可视化及其与肿瘤的接近性至关重要(强)。

儿童和成人的成像按通常的模式使用磁共振成像(MRI)。在可能的情况下，首选3特斯拉图像采集。有时可以进行脑部CT(评估钙化)，但不是强制性的。与传统的垂体MRI不同，检查方案侧重于鞍区。推荐的顺序如下:

-行平扫或钆剂增强的三维T1自旋回波(SE)MRI。或者,建议行矢状面和冠状面2 - 2.5 mm的薄层。

-以垂体和病变为中心的冠状位T2薄层(2mm)。

- 以病变和第三脑室(V3)底部为中心的3D T2(如FIESTA, CISS, HyperCUBE)

或以矢状位T2获取。

- 3 D-FLAIR。

可能会对弥散和灌注成像(理想情况下通过动脉自旋标记- ASL-)鉴别诊断感兴趣。虽然没有典型的CP症状，但某些方面是高度提示的，这使得有时需要术前活检病原学诊断。另一方面，当手术是可以避免的，可以进行讨论，目的是识别和澄清体细胞基因改变，可以指示靶向治疗(见分子生物学)。作为在同一区域观察到的其他病变有时很难鉴别诊断(生殖细胞瘤，胶质或胶质神经元瘤，血管母细胞瘤，垂体细胞瘤，朗格汉斯组织细胞增生症)。在最初的检查中包括对鉴别诊断有用的序列(弥散，灌注，3D FLAIR)。因此，MRI旨在识别以下不同的特征。

支持颅咽管瘤的论据

- ACP通常体积大，多室或实囊性，主要为囊性，壁凸起并含有钙化（ walls that are raised and contain calcifications）。它们通常在脑干和脑垂体的交界处发育，并经常留在脑池内(图2)。

图2。造釉质颅咽管瘤的不同表现。A:单腔囊性鞍上病变伴自发性T1高信号，B:单腔囊性鞍上病变伴囊壁增强。C:鞍上多腔室实性囊性病变。D: CT上有钙化。

-乳头状颅咽管瘤通常以组织为基础（tissue-based）或单腔的（uniloculated），无钙化，更近端发展，在漏斗部或三脑室（V3）内(图3)。

图3。乳头状颅咽管瘤。实性和囊性鞍上肿块病变A)冠状面T1加权对比增强显示实性增强为主，B)冠状面T2加权成像显示外侧囊肿伴周围水肿。

最近的几项研究显示了根据放射影像学或放射影像组学标准区分两种CP亚型的有趣结果，然而，没有提供精确区分的保证。鉴于目前可用的靶向治疗方法，在手术前更好地区分这两种亚型可能会及时改变实践。

影像学显示严重程度

严重程度主要表现为脑积水和对视觉通路(视神经、视交叉、视束[ optic nerves, chiasma, optic bands])的潜在损害(受压迫、脑水肿)。

外科手术的各个方面

病变的局部解剖是决定手术入路和下丘脑粘连风险的重要因素。应该在三维T2采集的矢状面进行评估(图4)，也可以在冠状面进行评估，通过观察下丘脑相对于肿瘤的位置。人们提出了多种分类，包括Prieto的分类。CP可以是鞍区-鞍上的 、假性V3的(在将V3的基底向后推的脑池内)、第二V3的(鞍上和V3内穿过底部)、漏斗部-鞍结节的(以漏斗部和下丘脑为中心)，严格来说是在V3内的[ CP can besellar-suprasellar, pseudo-V3 (within the cisterns pushing back the floor of the V3), secondary V3  (suprasellar and within the V3 crossing the floor), infundibulo-tuberian (centered on the infundibulum and hypothalamus), and strictly within the V3.]。区分这5种局部解剖的要素是:

- V3的底部，对于鞍上位置，它显然与病变有一定距离。

-乳头体可区分起源于脑池内的病变和脑室内病变:位置高倾向于脑池内病变(假性V3或第二V3)。低位的倾向于V3内病变(图3)。

-垂体柄矢状面:病变下方完整的垂体柄倾向于单纯V3内病变。相反，切断垂体柄近端部分提示漏斗部-鞍结节位置。

-下丘脑在冠状面上的位置:下丘脑位于病变的上三分之一，提示脑池的病变，可能是鞍上或假性V3的。下丘脑位于病变的下三分之一，倾向于纯粹的V3内病变。下丘脑位于肿瘤中间的三分之一，倾向于漏斗部-鞍结节的或第二V3内定位，这是下丘脑粘连风险最大的两种局部解剖。

-最后，应注意病变与附近血管结构和如动眼神经(III)等颅神经的关系。

图4。两种不同颅咽管瘤基于矢状面三维T2的精确局部解剖评估。A:乳头体(箭头)和第三脑室底位于病变下方(V3内) B:乳头体(箭头)和第三脑室底被病变抬高(假性V3)。

视觉检查

•完整的神经眼科检查，包括视力、光学相干断层扫描(OCT)和视野，推荐用于颅咽管瘤的任何诊断(强)。

CP常见的视觉功能受损，可能是疾病的发现模式，也可以在诊断评估中发现，特别是在视觉症状很少主观表达的儿科人群中。在CP患者的诊断检查中，检查视觉通路总是必要的。在确认CP时，应评估以下所有视觉功能:

-视力必须在有和没有矫正的情况下进行评估，分别用右眼和左眼单眼和双眼进行评估。正常的视力并不能保证正常的视觉功能。事实上，如果患者的视野发生了改变，只保留了中央视觉区，那么他的视力可能仍然是完整的。视力下降是很常见的。在Karavitaki等对121例患者的研究中，39%的儿童和40%的成人在诊断时视力下降。在Chen等的研究中，36%的患者在诊断时表现为视力下降。

-黄斑和视神经OCT(光学相干断层扫描)或RNFL(视网膜神经纤维层)是一种客观测量视网膜各层，特别是神经节细胞层和视神经纤维的检查[Macular and optic nerve OCT (Optical Coherence Tomography) or RNFL (Retinal Nerve Fiber Layer) is an examination that objectively measures the various retinal layers, in particular the ganglion cell layer and optic nerve fibers]。它是一种快速，可靠，可重复的检查，已成为监测所有神经眼科病理不可或缺的。它被认为对术后视力恢复有预测价值。OCT-A或OCT血管造影可以显示中心凹周围和视乳头周围血管密度的改变（alterations in perifoveolar and peripapillary vascular density）。

- 24-2自动静态视野或Goldman动态视野可用于识别视野损害并表征缺陷。值得注意的是，早在6岁时就可以获得可靠的视野测量。在所有其他情况下，存在可靠性指标以证明正确执行了检查。在大多数情况下，损害将是象限盲或双颞偏盲（quadratanopsia or bitemporal hemianopia）。视野是一种主观的、依赖于患者的检查，(对儿童、虚弱、注意力不集中者)可能很难进行。在121例患者中，46%的儿童和60%的成人在诊断时有视野改变。在Chen等人的研究中，44%的患者患有双颞侧偏盲。

眼科检查的其余部分必须是系统的。眼底可显示双侧视神经萎缩(52%)或更罕见的视神经乳头水肿(16%)。

组织学、病理学和分子生物学

·推荐使用抗β -连环蛋白免疫染色来确认颅咽管瘤的造釉质亚型(核染色)(强)

·鉴于其在肿瘤内的局灶性分布，在非常小的造釉质颅咽管瘤样本中可能没有β -catenin（连环蛋白）的核阳性(弱)。

·不推荐使用抗BRAF V600E(克隆VE1)免疫染色诊断乳头状颅咽管瘤，也不应作为分子生物学检测的替代品(强)。

·常规不推荐对CTNNB1基因的体细胞突变进行分子分析，因为免疫表型的组织学检查通常足以诊断ACP(强)。

•BRAF p.V600E突变的分子分析被推荐用于乳头状颅咽管瘤的诊断，如果考虑使用BRAF/MEK抑制剂治疗，则作系统推荐(强)。

组织病理学诊断是基于肿瘤组织用缓冲福尔马林固定，并用苏木精-伊红-藏红花(Hematoxylin-Eosin-Saffron,HES)或苏木精-伊红(H&E)染色的光镜检查。2021年WHO分类将CP分为两种类型:造釉质CP (ACP)和乳头状CP (PCP)。

在近95%的患者中，PCP携带BRAF基因(B-Raf原癌基因)V600E激活突变。BRAF的V600E突变是一种体细胞驱动突变，被认为参与了多种肿瘤类型的发展，包括儿童黑色素瘤、甲状腺癌和低级别胶质瘤。这种突变尚未在体质水平上被描述，因此PCP的发生与上述任何肿瘤之间的关系迄今尚未被描述。这种改变诱导了MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)信号通路的组成性激活。在ACP中，70 - 95%的患者在CTNNB1基因外显子3上发现了突变，这取决于所使用技术的敏感性。CTNNB1基因编码β -连环蛋白，这是一种参与Wnt通路细胞内信号传导的细胞质蛋白。除了这些驱动突变外，颅咽管瘤作为一个整体，每兆碱基的非同义突变率相对较低(0.9/Mb)，类似于许多儿科肿瘤以及成人低级别肿瘤，如WHO1级脑膜瘤。鉴于此，CPs似乎是靶向治疗的良好候选者，特别是在PCP的情况下。

组织学上，很容易识别两种类型的CP。ACP的特征是上皮巢与幽灵般的“湿”角蛋白聚集体相关[ epithelial nests associated with aggregates of ghostly "wet" keratin]。这些聚集高度提示ACP，而在PCP中未见。ACP的上皮典型地由基底层的栅栏性嗜碱性柱状细胞包围，被称为“星网状层”的星形细胞网络所覆盖[ bordered by a basal layer of palisading basophilic columnar cells covered by a network of star-shaped cells known as the"stellate reticulum". I]。它也包含明显的圆形，“轮（whorl）”状上皮团簇。ACP常表现为慢性淋巴细胞炎性浸润、纤维化、富含胆固醇晶体的坏死区、巨噬细胞吸收区及巨大的多核细胞和钙化。ACP也可能表现出陈旧(ancient)出血的迹象，并伴有含铁血黄素色素的沉积。周围神经组织表现为典型的毛细胞样胶质瘤，但不应与毛细胞星形细胞瘤混淆。这些明显的变化是ACP所特有的，在PCP中很少观察到。虽然ACP的特征性表现使大多数患者的阳性诊断简单，但推荐使用抗β -连环蛋白免疫组化来确诊。ACP的特点是编码-连环蛋白的CTNNB1基因的杂合激活突变。这些突变导致β -连环蛋白在有限比例的肿瘤细胞中的核易位。这种核易位可以通过免疫组织化学检测到，主要局限于“轮（whorl）”状簇。只有核免疫阳性是ACP特异性的。膜免疫染色无特异性。由于其在肿瘤内的局灶性分布，在非常小的样本(活检)中可能没有β-连环蛋白的核阳性。ACP的形态和生物学特征重现牙形成过程[recapitulates odontogenesis]。鞍区存在牙源性分化的肿瘤可能与腺垂体的发展有关。后者来自Rathke囊袋，它是由造口(胚胎的原始嘴)的顶部内陷形成的。ACP来源于Rathke囊袋的残余，因此保留了一个“口腔”分化程序。

PCP的特征是“萌芽(budding）”结构，形成大、粗、常聚集的乳头[ large, coarse, often agglomerated papillae]。这些乳头呈纤维血管核心，被“标准”非角化的常规鳞状上皮覆盖，无异型性。没有“星网状”或“湿”角蛋白簇。PCP通常没有ACP所见的复杂炎症变化。建议通过分子分析寻找BRAF的V600E突变来确认诊断，如果考虑使用BRAF和MEK抑制剂治疗，建议系统地进行分析。抗BRAF V600E免疫染色(克隆VE1)不推荐用于阳性诊断，必须避免用于治疗目的。在PCP中，β - 连环蛋白标记是膜状的，而核阳性总是缺失的。与ACP相比，PCP的起源不太清楚。有研究认为其起源于鳞状化生细胞(腺垂体结节部的细胞群或Rathke囊袋的上皮内衬)。

然而，如果CP i)在组织学上表现为非特异性形态，可能是由于(活检)样本少；ii)无核β -连环蛋白阳性的ACP形态;或者iii)没有BRAF V600E突变的PCP形态，有必要寻找BRAF (V600E)和CTNNB1(外显子3)的突变，如果阴性，则需要寻找大肠腺瘤性息肉病(the adenomatous polyposis coli，APC)基因的突变(图5)。分子技术必须适应特定的突变，尽可能敏感，并在可接受的成本下。目前的实践倾向于允许检测低频突变的技术，例如高通量测序，或者用于识别V600E BRAF突变的数字聚合酶链反应(dPCR)。BRAF V600E突变的存在指向PCP。CTNNB1突变(APC突变例外)的存在提示ACP。如果分子检查为阴性，应重新考虑CP的组织学诊断，并由专家中心复查病例。然后建议确定肿瘤在福尔马林固定石蜡包埋材料上的甲基化谱。例如，在Heildelberg分类器(https://molecularneuropathology.org)中，甲基化分类“造釉质 CP”或“乳头状CP”的得分高于0.9，分别支持ACP和PCP的诊断。阴性分子结果必须考虑到肿瘤细胞的百分比。事实上，一个小的，少细胞的样本有假阴性的风险。如前所述，几乎所有CPs都是由称为“驱动”突变的体细胞突变引起的散发性肿瘤，没有遗传遗传倾向。

图5。颅咽管瘤诊断的组织分子流程。ACP:造釉质颅咽管瘤;PCP:乳头状颅咽管瘤免疫组化;WT:野生型。*由专家中心审核后讨论。

家族性腺瘤性息肉病(FAP)是一种遗传性常染色体显性遗传病，Wnt通路在APC基因双等位基因失活后被激活，APC基因是该通路的负调控因子。这导致在没有CTNNB1突变的情况下β -连环蛋白的核易位。虽然肿瘤发生途径相同，但ACP不是典型的FAP相关病变。仅有少数关于FAP患者发生ACP的报道。有趣的是，在APC种系突变的4名患者中，有3名患者在体细胞水平上缺失了第二个APC等位基因，这有利于APC参与这些患者中发现的CP。此外，文献中还报道了一种ACP与APC基因的体细胞双等位基因失活相关，但没有CTNNB1基因突变的患者。在6/9的FAP和ACP患者中，CP存在异位，桥小脑定位。因此，如果ACP没有体细胞CTNNB1突变，并且至少有以下条件之一:异位定位，个人或家族CP病史，或FAP谱中的肿瘤(结肠癌，骨瘤，表皮样囊肿，纤维瘤)，或体细胞APC突变，则应考虑寻找种系APC突变。