《Neurosurgery》杂志 2024年11月 7日在线发表加拿大、美国、捷克、西班牙、印度、意大利的Andréanne Hamel , Jean-Nicolas Tourigny , Ajay Niranjan , 等撰写的《立体定向放射外科治疗松果体细胞瘤的长期疗效：一项国际多中心研究。Long-Term Outcomes of Stereotactic Radiosurgery for Pineocytomas: An International Multicenter Study》（doi: 10.1227/neu.0000000000003261.） 。
背景和目的：
松果体细胞瘤是发生于松果体实质的1级肿瘤。大体全切除可以潜在地治愈这些良性病变，但可能与致病率相关。本研究旨在提供多中心的数据来评估立体定向放射外科（SRS）治疗松果体细胞瘤的结果。
松果体细胞瘤是一种起源于松果体实质的罕见肿瘤。在10000个颅内肿瘤中，松果体细胞瘤小于7个。这些肿瘤在女性中较男性多见（M:F比0.6:1），诊断时的中位年龄为44岁。最常见的表现是脑积水继发的颅内高压，这是由中脑导水管道阻塞（obstruction of the aqueduct of Sylvius）引起的。当顶盖被松果体细胞瘤本身压迫或继发于脑积水时，也可出现Parinaud综合征。
通常的治疗包括手术切除，可以提供长期的肿瘤控制和解决脑积水。然而，鉴于肿瘤的位置，切除术可能与致病率相关。立体定向放射外科（SRS）在松果体细胞瘤治疗中的作用一直存在争议，在一些研究中被认为可以提供足够的肿瘤控制，但目前的文献大多局限于单中心的小病例系列。
国际伽玛刀研究基金会（IGKRF）此前在2017年发表了一项关于松果体肿瘤的研究，其中包括26名松果体细胞瘤患者。此后，IGKRF扩大到包括更多的中心，并变得与设备无关，促使其更名为国际放射外科研究基金会（IRRF）。因此，本研究旨在为SRS治疗松果体细胞瘤提供更多的多中心数据和更长时间的随访。
本研究的主要目的旨在确定SRS治疗松果体细胞瘤后的长期局部肿瘤控制和生存率。次要目的包括确定复发、副反应和死亡的危险因素。
方法：
参与国际放射外科研究基金会的中心被要求审查他们的数据库，并提供因组织学证实的松果体细胞瘤1级而接受SRS治疗的患者的数据，这些患者的临床和影像学随访至少6个月。
研究设计
这项多中心回顾性研究得到了IRRF科学委员会的批准。每个参与中心都获得了当地机构伦理审查委员会的批准。由于该研究是回顾性的，因此获得了受试者的弃权同意书。本研究遵循加强流行病学观察性研究报告（STROBE）研究报告要求。参与IRRF的中心被要求提供在其中心接受SRS治疗组织学证实的松果体细胞瘤1级的患者的信息，并且这些患者至少有6个月的随访时间。本研究未收到任何资金。
干预
所有患者在每个中心使用各种伽玛刀机型（Elekta AB）进行基于框架的单次SRS治疗。简单地说在局部麻醉下，安装框架，根据需要进行轻度镇静。获得体积对比增强图像并导入Leksell GammaPlan软件（Elekta AB）。剂量计划由神经外科医生、放射肿瘤学家和医学物理师组成的多学科团队执行。
变量与统计
收集的数据包括人口统计学、临床表现、既往治疗史、SRS治疗参数、治疗反应和临床进展。本研究的统计分析使用IBM SPSS Version 29.0.0.0 （IBM Inc）进行。除描述性统计外，构建KaplanMeier图描述局部肿瘤控制率和生存率，弥补随访损失。局部控制被定义为肿瘤在MRI上稳定、消退或消失。在有条件的情况下，报告中位控制率和生存率。否则，估计精算平均控制率和存活率。对于局部控制，采用Pearson χ2检验来检测治疗指征（原发、辅助切除或复发）是否是局部控制最佳反应的一个因素。对以下连续变量进行点双列（Pearson）相关检验，以确定与局部控制最佳反应（控制或进展）的相关性：SRS治疗前肿瘤体积、边缘剂量、最大剂量。关于总生存率，对指定变量进行以下测试，以检查是否存在与死亡发生的相关性：点双列（Pearson）相关性：年龄、诊断与SRS治疗之间的延迟时间、SRS治疗前肿瘤体积；Fisher精确检验：性别；Pearson χ2: SRS适应证。采用点双列（Pearson）相关检验检测边缘剂量、最大剂量、治疗体积、总12-Gy体积和脑干12-Gy体积的放射副反应（ARE）。在随机假设缺失的情况下，对缺失数据进行两两删除处理。
结果：
总共有38例患者接受了SRS治疗作为松果体细胞瘤治疗的一部分。SRS治疗的中位年龄为39岁（范围8-76岁）。68%的患者采用SRS治疗作为主要入路，19%的患者在部分切除后采用辅助入路，13%的患者在复发时采用SRS治疗。中位边缘剂量为15 Gy（范围11-25 Gy）。中位治疗体积为3.35 cc（范围0.1-17.9 cc）。92%的患者实现了局部肿瘤控制，平均精算无进展生存期为21.6年（中位数未达到）。最后随访，82%的患者仍得到控制，8%的患者局部复发，10%的患者有脑脊液播散。与辅助治疗或复发治疗相比，SRS作为初始主要治疗时，肿瘤控制明显较好（P = 0.016）。5例患者（13%）在随访期间死亡，均因肿瘤进展。精算平均生存期为24.3年，5年生存率为91%，29年时估计生存率为76%。SRS治疗时较大的肿瘤体积与死亡风险增加相关（P = 0.045）。4例（11%）患者出现短暂症状性放射副反应。
患者人群
共有38例患者符合纳入标准。4例患者因随访不足而被排除。中位随访时间为70.5个月（范围10-356）。有23名男性和15名女性，SRS治疗的中位年龄为39岁。大多数患者在出现症状时伴有局灶性神经功能障碍和颅内高压。肿瘤是3例患者偶然发现的。74%的患者存在脑积水。4例患者既往行大体全切除（GTR）， 10例既往行次全切除（STR）， 24例活检。所有病例均获得WHO1级组织学证实。表1给出了人口统计和临床数据的摘要。所有患者均接受单次SRS治疗。中位边缘剂量为15 Gy（范围11-25）。中位治疗体积为3.4 cc（范围0.1-17.9）。详细的处理参数见表2。
表1。基本人口统计资料
表2。立体定向放射外科参数
局部肿瘤控制
35例患者（92%）最初获得局部肿瘤控制。最后随访时，31例（82%）患者肿瘤仍得到局部控制，3例局部进展（8%），4例远处野外复发（10%）。精算的平均局部控制时间为21.6年，1年、5年、10年和20年的局部控制率分别为100%、83% （STD误差7%）、76% （STD误差9%）和76% (STD误差9%)（图1）。在29年的随访中，中位数从未达到。采用点双列相关检验，由于样本量小，违反了正态性假设，局部控制最佳反应与肿瘤体积、边缘辐射剂量、最大辐射剂量等变量之间没有相关性。
图1。立体定向放射外科治疗后无进展生存的Kaplan-Meier估计。
然而,在SRS适应证与局部控制最佳反应之间进行Pearson χ2独立检验。虽然只有三分之一的预期细胞频率>5，但该测试提示局部控制与SRS适应症之间存在统计学上显著的关联（χ2 (2) = 8.274, P = 0.016）。图2显示了按治疗指征分层的局部控制率。精算平均控制时间估计放射外科作为主要治疗26.1年，部分手术切除后立即辅助治疗4.8年，复发肿瘤治疗4.7年。log-rank检验用于确定SRS不同适应证的局部无进展分布是否存在差异。3种干预措施的分布差异有统计学意义，χ2 (2) = 17.559, P < 0.001。
图2。无进展生存期按治疗指征分层。SRS不同适应证的局部无进展分布差异有统计学意义（P < 0.001）。SRS，立体定向放射外科。
对局部控制率也进行了类似的分析，该控制率按既往手术类型分层：GTR、STR和活检。这证实了结果发现的治疗指征。在研究的治疗方法中，曾发生过GTR的患者总是以复发治疗作为SRS的指征。有STR的患者接受SRS作为辅助治疗或复发治疗。仅活检患者接受SRS作为主要治疗方式。补充数字内容1 （http://links.lww）。com/NEU/E560)是一个Kaplan-Meier图，显示精算平均控制持续时间，活检组为26.0年，STR组为4.7年，GTR组为4.1年。经log-rank检验，差异有统计学意义：χ2 (2) = 16.983, P < 0.001。
总生存期
38例患者中，5例在随访期间死亡。所有死亡都是由于松果体细胞瘤的进展或复发。SRS治疗后的精算平均总生存率估计为24.3年，5年精算生存率为91%，10年为84%，20年为76%。中位数从未达到，SRS治疗后29年的估计生存率仍为76%（图3）。Fisher精确检验显示性别与死亡发生率之间没有相关性。Pearson χ2检验未显示SRS治疗适应证与死亡风险之间存在相关性。此外，对按既往手术分段的总生存率进行log-rank检验。不同手术类型患者的死亡发生率差异无统计学意义，χ2 (2) = 3.334, P = 0.188。使用点双列相关检验（由于样本规模小而违反了正态性假设），未发现死亡发生率与年龄之间或诊断与治疗之间的延迟之间存在相关性。然而，在SRS时，死亡发生与肿瘤体积之间存在显著相关性，Rpb(32) = 0.347, P = 0.045，死亡与较大的肿瘤体积相关。
图3。立体定向放射外科治疗后总生存率的Kaplan-Meier估计。
放射副反应
4例出现症状性急性呼吸窘迫。影像学表现包括新的血管源性水肿（n = 1），周围脑实质增强（n = 2），以及两者兼有（n = 1）。表现为记忆丧失、疲劳和复视（n = 1），头痛（n = 1），听力丧失（n = 1），眼球震颤和视乳头水肿（n = 1）。这些症状均为短暂性，随后消退。没有永久性发病归因于SRS。随访未发现新的放射诱导肿瘤。使用点双列相关检验，因为样本规模小，违反了正态性假设，没有显著性。发生AREs与以下治疗参数有相关性：边缘剂量、最大剂量、治疗体积、总12-Gy体积、脑干12-Gy受照体积。
额外的治疗
在7例SRS治疗后进展或复发的患者中，6例接受了额外治疗。1例弥散性疾病患者没有接受额外治疗，也没有随访。1例局部复发患者接受手术切除，但随后失去随访。另一位局部复发的患者接受了分次放疗，最初肿瘤消退，但最终进展而死亡。1例远处复发患者行手术切除和SRS治疗，肿瘤得到控制。2例患者单独接受了重复SRS治疗（1例为播散性进展，1例为局部复发），但未能获得局部控制。在最后的随访中，他们都还活着。最后，一名播散性复发患者接受了重复切除术（2次）、化疗和分次放疗（剂量未知），但死于脑膜泊散。最后一次切除时的病理显示高度发展为中等分化的松果体实质肿瘤。
典型病例
一位37岁的女性患者以双侧外展神经麻痹继发于水平复视。影像学显示均匀增强的松果体肿块伴梗阻性幕上脑积水。她接受了内镜活检和第三脑室造瘘术，导致症状缓解和组织学证实为松果体细胞瘤1级。然后主要用SRS治疗肿瘤。患者在SRS治疗后4个月出现短暂性症状性AREs（伴有疲劳、复视和记忆障碍），无需任何额外治疗即可完全消退。肿瘤逐渐消退，SRS治疗后9年的最新随访MRI显示松果体细胞瘤完全消失（图4）。
图4。MRI显示立体定向放射外科治疗后松果体细胞瘤逐渐消退和消失。A， 治疗前MRI。B， 1年随访的MRI。C， 3年随访的MRI。D， 9年随访的MRI。
讨论
松果体细胞瘤管理
松果体细胞瘤通常是一种生长缓慢的1级肿瘤，通常影响年轻人。像大多数松果体肿瘤一样，临床表现通常与梗阻性脑积水和颅内高压有关。完全手术切除被认为是标准的治疗方法，因为这有治愈肿瘤的潜力。然而，开放切除松果体区肿瘤与显著的发病风险相关，因为靠近关键的神经血管结构。
在160例不同类型的松果体区肿瘤切除术中，6例（4%）患者在术后立即死亡，17例（10%）患者出现严重并发症（其中5例为永久性），包括复视、偏视、共济失调、脑轻瘫和精神状态改变。大多数死亡是由于肿瘤瘤床出血。另一项研究报告了143例松果体区非包瘤性肿瘤的手术结果，结果显示总体致病率和死亡率分别为18.2%和0.7%。最后，在最近的另一组78例患者中，术后死亡2例，长时间昏迷4例。一个有吸引力的替代开放式切除术是脑积水治疗的内镜第三脑室造瘘术，同时内镜活检，或立体定向活检，可随后放疗。在34例内镜病例中，People等报道无手术死亡率，只有3例患者出现暂时性并发症。
SRS治疗松果体细胞瘤
对于脑膜瘤和前庭神经鞘瘤等各种1级颅内病变，SRS治疗目前被认为是相当于手术切除的一线治疗方法。对于松果体细胞瘤，文献仍然有限。松果体细胞瘤的患者人数很少，大多数研究报告了各种松果体区域肿瘤的SRS治疗结果，或者也包括单独切除的患者。因此，提取SRS治疗对确诊的松果体细胞瘤1级的具体结果具有挑战性。在Wilson等的研究中，5例STR患者进行了SRS治疗，无论是辅助治疗还是复发。在64.8个月的平均随访时间里，所有病例的肿瘤都得到了控制，没有因为SRS治疗而发生额外的发病率。Mori等在5例随访的松果体细胞瘤患者中有4例实现了肿瘤控制。在先前通过IGKRF进行的一项多中心研究中，在70例接受SRS治疗的松果体区肿瘤患者中，26例患有松果体细胞瘤随着IGKRF向IRRF的转变及其扩展，并包括更多的中心。
本研究共纳入38例患者，随访时间较长。本报告中精算的20年局部肿瘤控制率（76%）与之前的研究（81%）相当，证实了SRS治疗松果体细胞瘤的长期疗效。我们发现SRS在作为主要治疗方式（平均无进展生存期[PFS] 26.1年）时最为有效，而不是在STR后（平均PFS 4.8年）或复发时（平均PFS 4.7年）作为辅助治疗。对于既往GTR后复发的肿瘤，尽管确诊为1级，但这些肿瘤可能本质上更具进袭性或已经发展到更高级别的组织学。在STR后辅助治疗的情况下，我们假设较短的PFS可能是由于术后不正确的SRS靶区勾画。因此，在活检证实组织学为1级后，靶向完整的肿瘤似乎是进行SRS治疗的最佳选择。然而，需要进一步的研究来证实这一发现。
在患者生存率方面，5年生存率为91%，20年生存率为76%，这与之前的IGKRF报告一致本研究随访时间延长至29年（生存率仍为76%）。所有患者的死亡都与肿瘤有关，可能是因为更高级别的进展，但由于大多数患者没有进行后续切除术，因此无法证实。一些低级别松果体实质肿瘤经放疗或化疗后发生恶性转化的病例已被报道尽管对PFS没有影响，但我们发现SRS时较大的肿瘤体积与最终死亡风险增加之间存在关联。
SRS与手术切除的比较
SRS治疗后获得的局部PFS率似乎与标准治疗程序相当，被认为是GTR。松果体细胞瘤的完全切除结果提供了良好的长期局部控制，甚至可能治愈。然而，在潜在并发症和死亡风险方面，SRS似乎比手术切除有优势。此外，并非所有的尝试切除都会导致GTR，并且在相当比例的患者中残留肿瘤相比之下，在我们的研究中，没有直接归因于SRS的死亡率，所有的AREs都是一过性的，可以完全改善。在Yianni等的研究中，SRS治疗后仅发生1例一过性复视。Reyns等报道了13例接受SRS治疗的患者中只有1例出现永久性新复视。因此，在适当选择的松果体细胞瘤患者中，SRS比手术切除更安全，可以作为组织学证实的适当大小的松果体细胞瘤的主要治疗方法，作为切除的替代方案。
局限性
本研究的回顾性可能会导致选择偏倚。例如，本研究中患者的性别分布（男性23例，女性15例）并不能反映已知松果体细胞瘤的性别发生率0.6:1 （M:F）。研究的多中心性质可能导致数据的异质性。对从每个研究中心收集的每位患者的数据进行仔细审查，导致与这些中心进行一些验证，以统一所有数据。也存在损耗偏差，但Kaplan-Meier分析方法用于补偿这种影响。
此外，尽管是组织学上证实的SRS管理松果体细胞瘤的最大研究，但病例数量仍然很少，这在Pearson χ2检验（正态性，最小期望细胞计数）和点双列检验（正态性）中产生假设违反。
对这些试验的结果应谨慎解释，并与无进展局部控制和治疗指征、死亡发生和srs前肿瘤体积之间的相关性有关。最后，尽管所有的IRRF中心都被要求为本研究做出贡献，但我们只收到了使用伽玛刀作为SRS设备的中心的数据，因此结果不包括任何射波刀或直线加速器治疗。然而，我们认为该结果可推广到所有用于单次分割治疗的放射外科设备。
结论：
SRS治疗松果体细胞瘤安全有效。大多数患者的肿瘤得到长期控制。SRS治疗可以提供给选定的患者作为手术切除的替代方案。
我们的研究提供了额外的证据，证明SRS治疗松果体细胞瘤是安全的，并且作为活检后的主要治疗方式，可以提供持久的长期局部肿瘤控制。它可以推荐给适当选择的患者作为尝试手术切除的替代方案。
