【综述】成人松果体区肿瘤的诊断和治疗:EURACAN（欧洲罕见癌症协作组）综述
文摘
健康
2024-11-18 05:00
上海
《Cancers (Basel)》 2022 年7月27日在线发表意大利、法国、希腊、瑞士的Giuseppe Lombardi , Pietro Luigi Poliani , Renzo Manara , 等撰写的《成人松果体区肿瘤的诊断和治疗:EURACAN（欧洲罕见癌症协作组）综述Diagnosis and Treatment of Pineal Region Tumors in Adults: A EURACAN Overview》（doi: 10.3390/cancers14153646.）。![]()
松果体区肿瘤是罕见的颅内肿瘤，占所有成人颅内肿瘤病变的不到1%。这些病变是一组组织学上异质性的肿瘤。在这些肿瘤中，松果体实质肿瘤和生殖细胞肿瘤(GCT)是最常见的病变类型。根据WHO 2021年的新分类，松果体实质肿瘤包括五种不同的组织类型:松果体细胞瘤(PC)、中分化的松果体实质肿瘤(PPTID)、松果体区乳头状肿瘤(PTPR)、松果体母细胞瘤(PB)和松果体区促结缔组织增生性粘液样瘤(SMARCB11 -突变)[pineocytoma (PC), pineal parenchymal tumors of intermediate differentiation (PPTID), papillary tumor of the pineal region (PTPR), pinealoblastoma (PB), and desmoplasticmyxoid tumor of the pineal region, SMARCB11-mutant];GCT包括生殖细胞瘤、胚胎癌、卵黄囊瘤、绒毛膜癌、畸胎瘤和混合性GCT（GCTs include germinoma, embryonal carcinoma, yolk sac tumor, choriocarcinoma, teratoma, mixed GCTs）。神经影像学评估在松果体肿块患者的诊断、手术计划和随访中具有关键作用。手术可以作为治疗的主要手段，从活检到全切除，然而与阻塞性脑积水相关的松果体区肿瘤可以通过脑室内分流术（ ventricular internal shunt）或内镜下第三脑室造瘘术（endoscopic third ventriculostomy）进行手术治疗。放疗仍然是大多数松果体区肿瘤的多学科治疗方法的基本组成部分;然而，治疗体积取决于组织学亚型、分级、疾病程度和联合化疗（treatment volumes depend on the histological subtypes, grading, extent of disease, and the combination with chemotherapy）。对于局限性生殖细胞瘤，目前的治疗标准是化疗，然后减少剂量的全脑室照射，再加上对原发肿瘤的强化治疗（For localized germinoma, the current standard of care is chemotherapy followed by reduced-dose whole ventricular irradiation plus a boost to the primary tumor.）。对于松果体母细胞瘤患者，术后放疗与较高的总体生存率相关（or pinealoblastoma patients, postoperative radiation has been associated with higher overall survival）。对于其他的松果体肿瘤，dui 放疗的作用仍然缺乏研究，它通常只用于进袭性(3级)或复发性肿瘤[For the other pineal tumors, the role of radiotherapy remains poorly studied and it is usually reserved for aggressive (grade 3) or recurrent tumors.]。全身治疗的使用主要取决于组织学和预后因素，如残留病变和转移(For the other pineal tumors, the role of radiotherapy remains poorly studied and it is usually reserved for aggressive (grade 3) or recurrent tumors.)。对于松果体母细胞瘤患者，化疗方案基于各种烷基化或铂基药物，长春新碱，依托泊苷，环磷酰胺，并将药物与放疗联合使用（For pinealoblastoma patients, chemotherapy protocols are based on various alkylating or platinum-based agents, vincristine, etoposide, cyclophosphamide and are used in association with radiotherapy.）。关于GCT，它们的化学敏感性是众所周知的，在照射前使用基于顺铂或卡铂，可能包括依托泊苷，环磷酰胺，或异环磷酰胺（is based on cisplatin or carboplatin and may include etoposide, cyclophosphamide, or ifosfamide prior to irradiation）。含有铂衍生物的类似方案也用于非生殖细胞瘤性GCT（生殖细胞肿瘤），结果非常令人鼓舞（Similar regimens containing platinum derivatives are also used for non-germinomatous GCTs with very encouraging results）。然而，由于对该疾病的各种分子亚型的生物学有了更深入的了解，基于靶向治疗的新药物有望在未来出现。代表EURACAN domain 10小组，我们回顾了松果体区肿瘤的组织病理学特征、神经影像学评估和治疗方面最重要的最新进展。松果体区肿瘤是罕见的颅内肿瘤。近年来，人们对这些肿瘤的分子机制有了更深入的认识，从而产生了新的分类和新的可能的全身治疗方法。手术仍然是治疗的主要手段，而放疗和全身治疗取决于组织学、分子和临床特征。本文着重介绍了这些肿瘤的诊断和治疗的最新进展。EURACAN是欧洲所有罕见成人实体癌的参考网络[the European Reference Network for all rare adult solid cancers](http://euracan。eu，于2022年7月26日访问)。该网络包括欧洲各地的医疗保健提供者和患者代表，旨在解决罕见的成人实体癌。在EURACAN网络中，有一个高度专业化的医生小组，专门治疗“罕见的脑癌和脊髓癌”(称为Domain 10)。代表EURACAN Domani 10小组，我们对区域性松果体肿瘤进行了概述。松果体区是一个复合的解剖空间，包括松果体腺及其周围的结构，包括丘脑上班、四头池和第三脑室的后壁[a composite anatomical space comprising the pineal gland and surrounding structures , including the epithalamus, quadrigeminal cistern, and posterior wall of the third ventricle]。松果体区肿瘤(PRT)很少见，占所有颅内肿瘤病变的不到1%，是组组织学上不均质的肿瘤，包括原发性松果体实质肿瘤、生殖细胞肿瘤(GCT)和起源于邻近结构的肿瘤，如脉络膜丛肿瘤、脑膜瘤和胶质瘤[a composite anatomical space comprising the pineal gland and surrounding structures [1], including the epithalamus, quadrigeminal cistern, and posterior wall of the third ventricle]。淋巴瘤、不典型畸胎瘤横纹肌样瘤(atypical teratoid rhabdoid tumor，ATRT)和转移瘤，虽然不常见，也可能发生在该区域(见图1)。松果体实质肿瘤和生殖细胞肿瘤共占所有松果体区肿瘤的70%以上。治疗方法包括活检和手术，放疗和化疗。然而，由于这些肿瘤的发病率低，组织学类型不同，以及文献报道的研究较少，治疗还不规范。 |
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| -松果体区促结缔组织增生性粘液样瘤(SMARCB11 -突变) | |
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代表EURACAN domain 10小组，我们回顾了松果体区肿瘤的组织病理学特征、神经影像学评估和治疗方面最重要的最新进展。大约30%的所有松果体区肿瘤来源于松果体实质，根据世界卫生组织(WHO)的分类，松果体实质肿瘤包括四种不同的组织类型，根据组织学特征和级别分层:松果体细胞瘤(PC;WHO1级)，中分化的松果体实质瘤(PPTID;WHO 2和3级)，松果体区乳头状瘤(PTPR;WHO 2级和3级)和松果体母细胞瘤(PB）;大多数松果体母细胞瘤(PB）发生在儿童中，而松果体细胞瘤(PC）和中分化的松果体实质瘤(PPTID）在年轻人中更为常见。此外，WHO2021年中枢神经系统(CNS)肿瘤最新分类基于SMARCB11突变和缺乏恶性组织学标记，确认了一种新的实体，即松果体区促结缔组织增生粘液样瘤(the Desmoplastic Myxoid Tumor，DMT)(见表1)。PC=成松果体细胞瘤;PTTID=中分化松果体实质瘤;PB =松果体母细胞瘤;DMT=促结缔组织增生性粘液样肿瘤;PTPP=松果体区乳头状肿瘤，TBD:待定。![]()
松果体细胞瘤（PC）约占所有原发性松果体实质肿瘤的25%。PC通常是边界清晰、生长缓慢、预后良好的肿瘤，由胶质神经元间质内分化良好、类似成熟的松果体细胞的细胞组成，并形成膨大的小叶。肿瘤无浸润性，罕见有丝分裂象，无坏死，核不典型性极小。可能存在神经元分化(神经节细胞ganglion cells)的特征。一个明显的特征是存在由肿瘤细胞围绕中枢神经核组成的胞浆细胞性菊形团（A distinct feature is the presence of pinocytomatous rosettes composed of neoplastic cells surrounding a central neuropil core）。肿瘤细胞对突触素和神经细丝具有弥漫性免疫反应。通过标记为Ki-67/Mib1的肿瘤细胞的百分比测定的增殖率很低(平均为1 - 2%)。对PCs的分子研究很少，主要局限于涉及染色体X、5、8、11、14、19和22的细胞遗传学改变。由于缺乏严格的组织病理学分类标准，且存在从分化良好的PC（松果体细胞瘤）到高级别PBs（松果体母细胞瘤）的组织学特征，中分化松果体实质瘤（PPTID）的诊断具有挑战性。PPTID约占所有原发性松果体实质肿瘤的40 - 45%。PPTID具有异质性结构，缺乏PBs中所见的原始小圆细胞外观，根据分级，很少检测到内皮细胞增生或坏死。WHO 2级PPTID通常保持较高的神经细丝表达，类似于PC，有丝分裂计数低(每10 HPF有丝分裂<5)，但Ki67/MIB-1标记指数一般高于PC ，在6%到10%之间。WHO 3级PPTID具有弥漫性生长模式，缺乏PC 样区域，缺失或有非常有限的神经细丝表达，并逐步获得无分化表型。因此，有丝分裂数较高(每10个HPF有丝分裂>5)，Ki67/MIB-1标记指数在10- 20%之间。内皮细胞增殖和坏死灶也很常见。与PC 不同的是，PPTIDs，尤其是WHO 3级PPTIDs，显示出分子改变率的增加。最近有报道在PPTID 3级中存在过表达的基因，如PRAME、CD24、POU4F2和HOXD13，这在与PPTID 2级的鉴别诊断中是一个潜在的有用的生物标志物。此外，CD24和PRAME的高表达也可能具有预后价值，因为它与生存期显著缩短相关。在PPTID中，染色体4q和12q的增加以及22号染色体的缺失被报道为频繁的染色体改变。最近在基因组和转录组分析方面的进展使得对致癌驱动因素的描述成为可能。KBTBD4框内插入是PPTID中一个常见的分子改变。相比之下，DICER1和DROSHA突变仅限于PBs，可能有助于鉴别诊断。也有报道ATRX突变与蛋白质损失。松果体母细胞瘤（PBs）约占所有松果体实质肿瘤的30%，约占所有松果体区肿瘤的10%;它们主要发生在儿童或婴儿。PBs是由分化较差和未成熟的细胞组成，表现出快速生长和有软脑膜播散倾向。组织学上，PBs显示明显的多细胞性，由小而圆的未成熟细胞组成，细胞核深染，常表现为间变性伴常见有丝分裂象、凋亡小体、核成型、坏死，Ki67/Mib1标记指数高，从20 - 25%到高达50%或更多（PBs show marked hypercellularity composed of small round immature cells with hyperchromatic nuclei frequently showing anaplasia with frequent mitotic figures, apoptotic bodies, nuclear molding, necrosis, and a high Ki67/Mib1 labeling index ranging from 20–25% and up to 50% or more）。也可能在肿瘤中出现Homer–Wright菊形团。大部分保留突触素的表达，而神经细丝通常缺失，GFAP可能部分阳性。诊断具有挑战性，特别是在小型活检中，可能很难将PBs与发生在该区域的其他恶性肿瘤区分开来，包括GCT（生殖细胞肿瘤）、ATRT（不典型畸胎样横纹肌样瘤）、高级别胶质瘤和WHO3级PPTIDs（中分化松果体实质瘤）。PBs中经常出现UBEC2、SOX4、TERT、TEP1、PRAME、CD24、POU4F2和HOXD13等分子的高表达。CRX是一种在松果体和视网膜中表达的光感受器分化的主要转录调控因子，其表达水平有助于支持松果体谱系。DNA甲基化谱显示了4个与临床相关和生物学上不同的PB亚组，其诊断年龄、转移倾向、分子改变和临床结果不同。复发纯合子缺失（Recurrent homozygous deletions）以及microRNA处理途径基因(DICER1、DROSHA和DGCR8)的突变确定了microRNA处理改变组1和microRNA处理改变组2的PB亚型，这两种亚型都经常发生在年龄较大的儿童(3 - 18岁)中，预后中等至良好(5年OS在70 - 100%之间)。值得注意的是，在携带种系DICER1突变的DICER1易感性综合征患者中，PB microRNA处理改变组是最常见的CNS恶性肿瘤。FOXR2过表达和MYC激活表征了更具进袭性的MYC/FOXR2改变的PB亚组，主要发生在婴幼儿。RB1基因功能的丧失是PB RB1改变亚群的特征，主要起源于预后不良、进展迅速(5年OS小于30%)的婴儿(中位年龄为1- 2岁)。也遇到细胞遗传学改变，染色体1、6、7、12、17经常增加，染色体8、14、16丢失。有趣的是，染色体16q丢失与MYC/ foxr2改变和RB1改变的PBs预后明显较差相关。因此，甲基化分析揭示了不同PBs中与不同临床特征和生存率相关的相当大的分子异质性。在这方面，分子分组对于指导未来临床研究和个性化治疗的患者分层至关重要。松果体区的DMT SMARCB11突变（促结缔组织增生性黏液样瘤 SMRCB1突变）是一种新发现的罕见实体，主要影响年轻人，并表现出明显的临床和组织病理学特征。组织学上，DMT SMARCB11突变，是由松散的嗜碱性黏液基质中的小到中型细胞和不规则形状的细长血管组成。可能存在局灶性钙化，有丝分裂活性低，不存在肿瘤坏死。所有患者均表现出核SMARCB11/INI1蛋白表达缺失，对EMA和CD34有免疫反应。在大多数患者中Ki67/MIB1增殖指数较低(中位数3%)。有趣的是，松果体区域的DMT SMARCB11突变，与ATRT-MYC共享密切的甲基化谱，ATRT- MYC是最近发现的一个携带SMARCB11缺失的ATRT甲基化分子亚群，具有相对良好的预后。松果体区乳头状瘤（PTPR）是一种罕见的WHO2级或3级松果体肿瘤，其特征具有形态学变化，上皮表现，占优势的乳头状结构与室管膜瘤相像，并存在室管膜菊形团（variable morphology, an epithelial appearance, a predominantly papillary architecture reminiscent of ependymomas, and the presence of ependymal rosettes）。尽管PTPR与松果体有解剖学上的联系，但PTPR被认为起源于松果体腺附近三脑室后部的显示室管膜和神经内分泌分化的超微结构特征特殊细胞（Despite its anatomical association with the pineal gland, a PTPR is believed to originate from specialized cells in the posterior third ventricle near the pineal gland that show ultrastructural features of ependymal and neuroendocrine differentiation）。PTPR通常表达细胞角蛋白(包括CK18)以及S100、Vimentin（波形蛋白）和神经元特异性烯醇化酶(NSE)，但不表达神经细丝，而上皮膜抗原(EMA)和GFAP（神经胶质纤维酸性蛋白）的表达不一致。有丝分裂不常见，但常出现坏死。有丝分裂增加(每10高倍镜视野[HPF]中有丝分裂计数≥3)和增殖活性(Ki67/MIB1指数≥10%)，以及松散的乳头状结构，已被证明与较短的无进展生存期相关。几乎所有PTPR患者都表现出与pten基因突变和PI3K通路激活相关的染色体缺失。其他的改变是染色体3和22q的频繁丢失，以及染色体8p, 8和12的增加。FOXJ1核表达常在正常室管膜细胞和室管膜肿瘤中表达，可与组织病理学类似物进行鉴别，尤其是PPTID（中分化松果体实质瘤）。最后，在松果体区生殖细胞肿瘤(GCT)占松果体肿瘤的50 - 60%。GCT在年轻人和儿童中更为常见，主要是男性患者。生殖细胞瘤是松果体肿瘤最常见的类型，但所有不同的组织类型都可能存在，包括绒毛膜癌、畸胎瘤、胚胎癌、卵黄囊瘤和混合生殖细胞瘤。其他肿瘤，包括扩散到松果体腺的转移性癌症，则极为罕见。在松果体肿块患者的诊断、手术计划和随访中，神经影像学起着关键作用。计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)都可以提供有关松果体肿瘤的位置、大小和形状的有用信息。虽然MRI仍然是肿瘤表征的首选工具，但对于神经系统快速恶化或头痛逐渐恶化的患者，脑部CT通常是一线成像方法。CT足以发现松果体区肿瘤或脑积水，继发于中脑顶盖压迫和导水管阻塞（CT is sufficient for detecting pineal region tumors or hydrocephalus, secondary to compression of the tectum of the midbrain and obstruction of the aqueduct）。此外，CT是评估钙化和出血的首选。MRI最好地显示病变强化模式，鞍上区伴发病变的存在，或存在软脑膜的播散。此外，MRI能更好地区分肿瘤与其他良性松果体区肿块，如松果体、表皮样囊肿、皮样囊肿或蛛网膜囊肿。一般来说，神经影像学文献清楚地描述了大多数类型的松果体区肿瘤，描述了它们的主要形态和信号或密度特征(见下文)。但该区域细胞类型多、脑部结构多样，且不同肿瘤类型间神经影像学特征普遍重叠，使得鉴别诊断具有一定的挑战性。在大多数情况下，最终的诊断可能取决于临床资料(年龄和性别)和影像学结果，但最终依赖于实验室血清或脑脊液肿瘤标志物以及组织学和免疫组化检查。尽管神经影像学往往不能确定病变的性质，但它对松果体肿块病变的处理至关重要，可以区分良性病变与肿瘤，缩小松果体区肿瘤的鉴别诊断，确定与松果体区血管(如脑内静脉)和实质结构的关系，检测软脑膜播散或区域播散或合并存在的其他病变。此外，神经影像学已成为术后病变随访必不可少的工具，通常根据组织学病变的明确特征安排随访。CT通常用于术后早期，以排除与手术相关并发症，并确定脑积水的严重程度。然而，随后的神经影像学，通常采用MRI对比增强对包括的整个神经轴作评估。以下是对松果体区肿瘤肿块的三种主要类型的神经放射学描述:实质细胞肿瘤、生殖细胞肿瘤和支持组织肿瘤(神经胶质肿瘤)。转移、血管和良性病变也有报道。−松果体细胞瘤通常表现为边界清晰的肿瘤，最大尺寸小于3厘米。与相邻大脑相比，病灶CT表现为等/高密度，T1表现为低/等信号，T2表现为等高信号。肿瘤倾向于实质性，呈强列的均匀强化。可能存在囊性改变，在某些情况下，可能使其难以与松果体囊肿区分;结节状或增厚壁增强有助于鉴别其肿瘤性质。可能发生病灶内出血，而钙化通常在周围，区分松果体细胞瘤和松果体生殖细胞瘤，后者倾向于吞噬松果体钙化。报告有松果体卒中。−松果体母细胞瘤通常表现为较大(大于3cm)、不规则、界限不清的分叶状肿瘤，常侵袭邻近大脑。在CT上，由于细胞密度高，与相邻大脑相比出现高密度，由于其高度恶性，经常出现坏死区和出血性改变。与松果体细胞瘤一样，钙化在周围分散(“枯萎的钙化[blasted calcifications]”)。可能发生囊性表现，但壁通常比松果体囊肿更厚和更不规则。在MRI上，松果体母细胞瘤表现为信号强度不均匀(T1为低至等信号，T2为等至高信号)，弥散受限。除了胆碱升高和N -乙酰天冬氨酸降低外，MR波谱显示谷氨酸和牛磺酸峰略有升高(约3.4 ppm)。对比增强清晰，15%的患者在诊断时出现CSF播散，在病程中高达45%。因此，在活检诊断/影像学怀疑和随访期间，对整个神经轴进行筛查是必要的。梗阻性脑积水在发病时很常见。−中分化松果体实质瘤范围从边界清晰、具有松果体细胞样特征的松果体肿瘤到界限不清、生长迅速和/或ADC值低的侵袭性肿块。T2常表现为等高信号，可表现为囊性区域和不均匀强化。由于这些肿瘤可能沿脑脊液播散，因此需要对整个颅脑脊髓轴进行增强MRI检查。−松果体区乳头状肿瘤在MRI上表现为边界清晰的T2高信号肿块，并伴有不同的对比强化。病灶内囊肿很常见，其蛋白含量可导致T1信号不均匀。由于可能发生局部肿瘤复发和软脑膜肿瘤播散，建议对整个颅脑脊髓轴进行MRI增强扫描。生殖细胞来源的肿瘤包括生殖细胞瘤、畸胎瘤，以及较少常见的胚胎癌、松果体卵黄囊肿瘤和绒毛膜癌。−在CT上，松果体生殖细胞瘤典型表现为与相邻大脑相比均匀的高密度肿块。20-52%的病例出现囊肿。内部钙化是常见的，通常代表正常的松果体钙化被肿瘤吞噬。在MRI上，生殖细胞瘤通常T1和T2与灰质等信号，DWI相对高信号，ADC值通常高于松果体母细胞瘤。对比强化是明亮的（ Contrast enhancement is vivid）。在发病时很常见沿第三脑室播散的播散性病变和室管膜下肿瘤(13%)。−畸胎瘤通常表现为大的、多腔的、分叶状的病变（ large, multiloculated, lobulated lesions），包括囊肿和实质性成分，以及病变内的脂肪区、钙化和液体病变。在CT上，大多数畸胎瘤至少表现为一些高度低密度或高密度成分(分别为脂肪和钙化)。在MRI上，畸胎瘤可能表现为由于脂肪和富含蛋白质/脂质的液体而产生的T1 -高信号成分，以及由于钙化和血液产物而产生的T1 -低信号成分。由于组织成分的变化非常大，T2加权成像也趋于不均匀，肿瘤内成分呈低信号或高信号。注入对比剂后，实质性组分呈现不同程度的强化。未成熟畸胎瘤较均匀，浸润边缘不规则，囊肿和钙化较少，因此更难与其他松果体肿瘤鉴别。继发性体部恶性肿瘤并不罕见;因此，建议对继发性恶性肿瘤和生长中的畸胎瘤综合征进行监测。成熟畸胎瘤边界清晰，常伴有脂肪成分，有助于缩窄鉴别范围。−松果体卵黄囊肿瘤是罕见的，似乎与其他生殖细胞肿瘤无法区别。这些病变通常较大，不规则，常浸润邻近结构;它们呈现不同的密度和钙化。MRI上，病变T1呈低信号，T2加权像呈高信号。对比增强强烈且均匀。−胚胎癌通常有大肿块，与T2上的灰质相比，T1呈等低信号，T2呈等高信号。它们的边缘分叶且不规则;肿瘤边缘水肿提示邻近结构受到侵袭。囊性区域很常见;实质性部分显示鲜明的对比强化（the solid portions show vivid contrast enhancement）。−松果体绒毛膜癌是大的、富血管性病变，有出血倾向(其转移灶也是如此)。肿块通常呈卵圆形，边界较清楚，但可观察到不规则浸润边缘。与皮层相比，大多数病变在T1时呈等低信号，在T2时呈明显的异质性。对比强化通常是明显的但不均匀的。微囊肿和大囊肿或坏死区和轻中度瘤周水肿是常见的。出血导致信号不均匀，T2*和SWI上呈开花状（blooming ），T1呈高信号灶。CT显示肿瘤呈不均质低密度;钙化不常见。−最常见的松果体实质肿瘤和生殖细胞肿瘤的放射影像学特征和生存结局见表2。表2最常见的松果体实质肿瘤和生殖细胞肿瘤的放射学特征和生存结局总结。![]()
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松果体区脑部结构的多样性导致了大量可能的肿瘤类型(如脑膜瘤、胶质瘤、黑色素瘤、室管膜瘤等)。此外，松果体区也可能有转移瘤。−松果体脑膜瘤是边界清楚的肿块，大多起源于邻近的天幕、脉络膜背侧或大脑中帆（mostly arising from the contiguous tentorium, the tela choroidea, or the velum interpositum）。在CT上，与灰质相比，病变通常呈等信号或高信号;15-20%的患者可检出钙化。MRI信号是多变的。肿块显示强烈均匀的对比强化，典型累及邻近的硬脑膜结构(硬脑膜尾征)。−原发性松果体黑色素瘤是非常罕见的，可以表现为黑色素或无黑色素的MRI模式。前者更为常见，由于黑色素的存在，肿块在T1表现为高信号，在T2表现为低信号或等信号。无黑色素的MRI表现较少，病变T1为低信号或等信号，T2为高信号(不到10%的细胞含有黑色素)。典型表现为对比强化。−室管膜瘤表现为异质性，T1通常为低信号至等信号，T2通常为等信号至高信号。囊肿、钙化和出血是常见的。可能存在对比强化;弥散限制是不均匀的，但由于相对较低的细胞密度，ADC主要是高的。−松果体胶质瘤包括毛细胞星形细胞瘤、IDH突变星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤、胶质母细胞瘤和脉络膜丛乳头状瘤，尽管分化良好的星形细胞瘤是最常见的。除了来自松果体的肿瘤外，松果体区的胶质瘤还包括顶叶胶质瘤、丘脑胶质瘤和胼胝体压部（splenial）胶质瘤。因此，基于肿瘤的分级和解剖学起源，影像学特征是相当不同的。均有不同的病灶内坏死、钙化、囊肿和出血表现;对比强化也是多变的。−有任何恶性肿瘤病史的患者应考虑松果体转移瘤。尽管肺癌是最常见的，但几乎所有恶性肿瘤的松果体转移都有报道。在神经影像学上，转移灶常呈灰质等密度/等信号。病变边缘可能界限清晰，也可能浸润邻近组织。鲜明的对比强化是规则;可能出现坏死和囊肿。在三分之二的患者中观察到软脑膜播散;因此，需要对整个颅脑脊髓轴进行增强MRI检查。−松果体囊肿在普通人群中非常常见(在尸检系列中高达40%)，几乎总是无症状。在MRI上，良性松果体囊肿通常呈椭圆形、薄壁、单室或多室，或充满蛋白质或出血性液体，通常DWI不受限制。MRI显示，与灰质相比，囊肿T1呈低信号至等信号，T2和FLAIR呈等信号至高信号。常见的特征是钙化的薄边缘（ a thin rim of calcification ）(25%的患者)，最重要的是，壁增强薄边缘光滑(即非结节状)，通常<2mm厚。由于钆剂渗入囊肿液，延迟成像可观察到内部强化。没有对相邻结构的侵袭，和最小或无肿块占位效应。中脑导水管仍然畅通。−中帆囊肿（Cysts of the velum interpositum ）是一种常见的解剖变异，伴随正常中帆池(cistern of the velum interpositum)的扩张(直径>1厘米)。囊肿通常呈三角形，指向前方，典型地沿其侧壁与脑内静脉合并。CT和MRI显示囊肿内容物具有脑脊液的特征。 −蛛网膜囊肿表现为明显的轴外液体聚集，在包括DWI在内的所有MRI序列中，其信号与脑脊液相似。没有对比后强化。当出现严重脑积水时，应将松果体区蛛网膜囊肿与脑室憩室（ventricular diverticula）区分开来，因为后者通常随着脑室分流而消失。−表皮样囊肿为非肿瘤性病变，CT上多表现为低密度;可观察到局灶性钙化。MRI上，这些肿块在T1和T2通常表现为CSF样信号，但在DWI表现为亮信号。典型的对比强化是不存在的，尽管可以观察到微弱的，非常迟的周围强化。−皮样囊肿通常是边界清楚的圆形中线肿块，通常在CT上表现为明显的低密度，T1上表现为高信号，而由于囊肿内的脂肪含量，在脂肪饱和T1上表现为低信号。壁内可能存在钙化。通常情况下，皮样囊肿在注射对比剂后不强化，尽管可以观察到薄的外周边缘。囊肿破裂可释放脂滴进入蛛网膜下腔，有助于区分脂肪瘤和成熟畸胎瘤。−松果体脂肪瘤由于脂肪密度很低，用CT很容易识别。可能存在钙化。在MRI上，界限清晰的病变呈均匀的T1高信号和脂肪抑制成像低信号。典型的对比强化缺失有助于区分脂肪瘤和成熟畸胎瘤。−大脑大（Galen）静脉动脉瘤洋畸形(Vein of Galen aneurysm malformation)是由于先天性动静脉畸形导致大脑大静脉的胚胎前体异常扩张。通常在新生儿或胎儿影像学中观察到。这种情况很容易通过磁共振血管造影和由于血流的流空信号识别。−海绵状血管瘤是罕见的，但通常它们的MRI特征允许在大多数患者中迅速得到诊断。在T2图像上，它们通常呈“爆米花样（pop-corn like）”表现，周围环绕着低信号的含铁血黄素环。MRI信号强度取决于近期是否有出血或血栓形成。先进的显微外科技术(内镜、神经导航、电生理监测)与麻醉和复苏管理的显著改进相结合，促进对松果体区（PRTs）的手术管理。除了生殖细胞瘤和淋巴瘤，最大限度的显微外科切除仍然是PRT的金标准。超过一半的PRT患者在诊断时伴有梗阻性脑积水。在这种情况下，应及时讨论脑积水的处理，并可采用脑室内分流术或内镜下第三脑室造瘘术(ETV)。后者更为可取，因为除了缓解脑积水外，当肿瘤在第三脑室后部隆起时（the tumor bulges in the posterior part of the third ventricle），它提供了进行活检的机会，其敏感性大于90%，主要是由于富血管性肿瘤的脑室出血的显著并发症的发生率低于3%。典型的脑室内分流(脑室-腹腔分流或脑室-心房分流)也有肿瘤扩散的风险。系统收集脑脊液样本用于PRT标志物分析和肿瘤细胞筛选。在随访过程中，大约15%接受ETV治疗的患者可能因为第三脑室孔功能障碍而需要进行脑室内分流（approximately 15% of patients who have been treated with ETV may require an internal ventricular shunt because of third ventricle stoma dysfunction）。在多学科治疗讨论之前，组织采样是最重要的。在大多数出现脑积水的患者中，在第三脑室造瘘术中进行活检是可能的，特别是在第三脑室腔内向前延伸的大肿瘤(图2A)。在其他患者中，通常在神经导航下进行立体定向活检，在87.97%的患者中提供组织学诊断(图2B- D)。PRT中活检的缺点仍然是在包含不同肿瘤分型的混合肿瘤中获得非代表性样本的风险。尽管接近静脉复合解剖结构(大脑大静脉及其支流)，PRT活检的发病率和死亡率仍然与其他脑部位相似(死亡率0.2%，短暂病态发生率8.4%，最终病态发生率低于1.2%)。![]()
图2松果体区肿瘤的外科入路:内镜下经脑室第三脑室造瘘及脑脊液取样活检(A)，半球顶叶间入路(B)，枕下幕下入路(C)，小脑上幕下入路(D)。当血液和/或脑脊液标志物呈阴性时，手术切除PRT仍是标准方法，应在神经肿瘤学家、放射治疗专家和神经外科医生参与的多学科会议中进行讨论。由于PRT的深度和关键的静脉关系，应该在对这些肿瘤有丰富经验的三级中心进行手术管理。在大量患者中，手术死亡率低于3%，但并发症发生率可达20%，特别是在眼球运动异常和视野异常的患者中。具体手术方式的选择取决于肿瘤与大脑大（Galen）静脉复合体的关系和外科医生的经验。对于向上延伸并使下方静脉复合体移位的肿瘤，首选采用枕下幕后入路(图2C)。在没有卵圆孔开放的情况下，患者通常取坐位，否则为四分之三俯卧位(Park Bench)。对于右利手患者，开颅术应暴露右侧的侧矢状窦和上矢状窦。然后轻轻解剖和回缩枕叶，暴露镰幕硬脑膜角和直窦。然后将天幕硬脑膜平行于直窦切开1厘米，直到到达松果体区厚的蛛网膜层。在切除和减积肿瘤时，应注意保存大脑大静脉复合体的所有静脉支流。肿瘤与小脑上侧和顶板分离，直到进入第三脑室腔。可能会碰到外侧动眼神经并保存下来。由于枕叶回缩，这种方法存在视野功能障碍的显著风险，通常是短暂的，但不幸的是有时是永久性的。幕下小脑上入路(图2D)为到达松果体区提供了一条直接的途径，特别是对于发生于静脉复合体下方的肿瘤。为了达到最佳的暴露效果，应尽可能将患者置于坐姿，让小脑随着重力自然向下移动。有时需要牺牲一到两条连接小脑上表面和天幕之间的桥静脉。入路可在旁正中轴上轻微侧向化，以避免损伤中线桥静脉。这种方法提供了一条直达松果体区大脑大静脉复合体下的路径。主要的潜在并发症是由于静脉梗死或收缩时挫伤造成的小的脑损伤，以及顶板功能障碍(动眼功能障碍)和颅腔积气。根据肿瘤向外侧或第三脑室的扩展情况，也可采用其他入路。明显的外侧延伸可通过经皮质经顶骨入路处理，但视野并发症的风险很高。第三脑室的较前的延伸可以通过经脑室入路(经椎间孔，穹窿间…)进入，有显著的记忆障碍风险。在最近的一项回顾性研究中，Shepard等人分析了68例接受松果体区肿瘤手术的患者的手术和肿瘤预后。术中平均年龄30.9±15.3岁，83.8%的患者出现术前脑积水，术前中位Karnofsky 一般表现状态 (KPS)为90分。生殖细胞肿瘤占20.6%，松果体实质肿瘤占30.9%。胶质细胞瘤占病变的32.4%。在本研究中，52.9%的患者实现了大体全切除(GTR)，低级别肿瘤的切除术率提高。不良事件方面，45.6%的患者在术后30天内发生了一次或多次不良事件;其中，最常见的不良事件是新发或恶化的脑积水(14.7%)和术后局灶运动障碍(10.3%)。30天死亡率为5.9%，主要是由于肿瘤内出血(4例中有3例)。大体全切除、低级别肿瘤和一般表现状态的改善与总体生存率的提高相关。由于患者数量较少，未对组织病理学对总体生存率的影响进行分析。松果体囊肿是常见的良性松果体膨胀性囊肿，在高达5%的脑部成像中可发现。大多数小于10mm且无症状，但很少会扩大并引起导水管狭窄并继发脑积水。也可表现为头痛、顶板压迫引起的眼球运动障碍或小脑症状。良性松果体囊肿通常表现为T1低信号、T2高信号囊性病变，薄壁微强化。较厚的壁和/或相关实性成分应被认为是肿瘤，并作为囊性松果体区肿瘤处理。无症状的良性松果体囊肿应每年随访，以确保无进展。对有症状患者的处理仍有争议。在良性松果体囊肿导致症状性脑积水的患者中，一种常用的选择是内镜下第三脑室造瘘术，同时可以对囊肿壁进行活检，并在第三脑室腔内开窗。对于没有脑积水(动眼体征或小脑体征)的有症状患者，也可建议直接行显微外科入路。放射治疗仍然是颅内生殖细胞肿瘤多学科治疗方法的重要组成部分。近几十年来，放射治疗技术取得了重大进展，使治疗更加精确和有效。目前先进的外照射技术包括图像引导放射治疗(IGRT)、调强放射治疗(IMRT)、立体定向放射外科(SRS)和容积调强拉弧治疗(VMAT)。与三维适形放疗技术相比，现代技术提供了高度适形剂量分布，改善了靶体覆盖率和对正常组织的保留，有可能降低长期后遗症的风险，特别是神经认知功能障碍。此外，人们对质子粒子治疗越来越感兴趣;对于较大的颅内病变，它比光子的剂量学优势为周围正常组织提供了更有利的剂量分布。治疗体积包括颅脑脊髓照射、全脑照射、全脑室照射或局灶放疗。这些体积取决于组织学亚型、分级、疾病程度和联合化疗。目前不同肿瘤类型的放疗指征如表3所示。对于生殖细胞瘤患者，36 Gy的颅脑脊髓照射后，原发肿瘤的照射剂量增加到50-54 Gy，每次剂量为1.8 Gy，一直被认为是20世纪90年代之前的标准治疗方法，据报道，5年无事件生存率超过90%。鉴于局部生殖细胞瘤的预后总体良好，以及对放疗的长期毒性(包括第二恶性肿瘤、卒中和神经认知能力下降)的担忧，临床治疗已转向放化疗，其中包括较低的辐射剂量和较小的靶体积。对于局限性生殖细胞瘤，目前的治疗标准是化疗后减少剂量的全脑室照射，剂量为24Gy，加上对原发肿瘤增加16Gy(1.8Gy/次)，对化疗后完全缓解的患者照射较低剂量的18Gy和12Gy，这是儿童肿瘤小组所推荐的。![]()
同样，双病灶（bifocal）生殖细胞瘤也可以通过全脑室照射和初级推量治疗（primary boost）。目前推荐使用全脑室照射，因为使用受累野放疗会导致脑室过度复发。当放射治疗作为单一方法使用时，治疗范围包括剂量为24 Gy的全脑室放射治疗和剂量为40-45 Gy的肿瘤强化治疗(每次分割1.8 Gy)。对于播散性疾病的患者，治疗需要30.4-36 Gy的颅脑脊髓照射，18-20个每日分割，对原发和转移部位以1.8 Gy /分割的剂量增加40-45 Gy ;然而，在接受联合放化疗的患者中，可以减少颅脑脊髓剂量和肿瘤推量剂量。非生殖细胞肿瘤组包括胚胎癌、内胚窦瘤(卵黄囊瘤)、绒毛膜癌、未成熟畸胎瘤、恶性转化畸胎瘤和混合性瘤。与纯生殖细胞瘤相比，这些肿瘤放射敏感性较低，单独放疗后预后较差(5年生存率为20% -45%)。因此，目标是在放疗前获得完全缓解。经过4-6个周期的铂基化疗后，颅脑脊髓照射(30-36 Gy)加上肿瘤推量(50.4-54 Gy)是北美的标准治疗方法，而根据SIOP-CNS-GCT-96试验，在欧洲，更为常用局部肿瘤的聚焦放疗和转移性疾病的颅脑脊髓照射。放射治疗对松果体肿瘤作用的大部分证据来自回顾性研究和小的病例系列，这使得定义标准治疗具有挑战性。松果体母细胞瘤在儿童患者中比在成人患者中更常见。在儿童人群中，术后放疗与较高的总体生存率相关;相比之下，在放疗对成人松果体母细胞瘤的影响方面缺乏高质量的数据。在1975 - 2016年监测、流行病学和最终结果(SEER)数据库收集的213例成年松果母细胞瘤患者中，术后放疗(风险比0.43,p<0.05)和术后联合放化疗(危险比0.38,p <0.05)是影响生存的独立预后因素。在对109项研究的综合综述中，Tate等发现，在平均31±1.9个月(范围1-159个月)的随访中，总体生存率为54%。补充辅助放疗与完全切除后生存率的提高无关，尽管放疗后的次全切除可提高生存率;次全切除后2年生存率为53%，次全切除后辅助放疗后2年生存率为64% (p <0.05)。虽然对放疗的疗效仍有争议，但目前建议在最大限度手术切除后，结合铂基全身化疗，辅助颅脑-脊髓照射(24-38 Gy)整个轴和(45-54 Gy)照射肿瘤，剂量为1.8-2.0 Gy。对于其他松果体肿瘤，包括中分化松果体实质瘤、松果体区乳头状瘤和促结缔组织增生性粘液样肿瘤，SMARCB11突变，临床行为和组织学分级标准尚不明确，术后辅助治疗的作用尚不明确。目前，放疗的适应证主要基于小型回顾性研究，通常只适用于进袭性(3级)或复发性肿瘤，而对较少进袭性行为的肿瘤，如1-2级肿瘤，则需要观察。松果体实质瘤属于中分化，根据WHO《中枢神经系统肿瘤分类》为2级或3级，是一种罕见的源于松果体实质的肿瘤，多发于进袭性有限的成人，介于松果体细胞瘤和松果体母细胞瘤之间(WHO 2021)。尽管许多中心推荐辅助放疗，但仍不明确这些肿瘤的最佳治疗方法。在一项涉及127名患者的29项研究的个体患者分析中，Mallick等人报道了接受颅脑脊髓放疗或局部放疗的46例患者的生存率高于未接受放疗的患者(252个月vs 168个月;P = 0.009)，不同的辐射方法无差异。虽然由于缺乏证据，仍不清楚这些肿瘤的处理，但辅助放疗通常被推荐给所有接受部分或次全切除的中分化松果体实质瘤患者。使用现代适形技术的局部辐射剂量应为50.4-54 Gy，以限制与长期治疗相关的毒性。3级肿瘤通常推荐颅脑脊髓照射。至于其他松果体肿瘤，对松果体区乳头状瘤的治疗尚不明确，也没有标准的指南。在最近77篇文章中对177例松果体区乳头状瘤患者的回顾中，Yamaki等人观察到3年生存率为83.5%，中位数29个月后复发率为56.8%。手术切除与生存率相关，尽管切除的程度不影响预后。辅助治疗，包括放疗(44%)、化疗(10.3%)和放射外科(10.8%)，并不能提高生存率。经过多因素分析，肿瘤大小和手术治疗与生存率相关。在可行的情况下，建议完全手术治疗松果体细胞瘤，不需要进一步辅助治疗。Clark等人在一篇涉及64篇文章和166例患者的文献综述中发现，单纯次全切除与次全切除加放疗，在无进展生存期方面没有显著差异。5年生存率约86%，伴有局部复发，甚至罕见报道出现脑脊液转移。一些研究对松果体区复发肿瘤的第二疗程放疗进行了评估，尽管其疗效和毒性风险方面的作用仍存在争议。化疗主要用于松果体肿瘤的一线治疗，取决于组织学和预后因素，如残留病变和转移。在这一段中，我们将专门回顾松果体母细胞瘤和生殖细胞肿瘤的化疗方法(见表4)。对于其他适应证，化疗方案与其他定位的建议相类似。![]()
成人松果体母细胞瘤的化疗方案主要来源于儿童临床试验。对于非转移性患者，各种化疗方案与放疗联合使用，5年PFS率为60-70%。不建议单独使用化疗，且预后极差。化疗方案是基于各种烷基化或铂剂、长春新碱(VCR)、依托泊苷和阿糖胞苷的组合[based on various alkylating or platinum agents, vincristine (VCR), etoposide, and cytarabine combinations.]。在CCG-921试验中，在颅脑脊髓照射后使用随机化疗，无论是强的松、洛莫司汀(CCNU)和VCR，还是“一天八药（“eight-drugs-in-one-day”）”(甲泼尼松龙、VCR、CCNU、甲基苄肼、羟基脲、顺铂、阿糖胞苷和环磷酰胺[methylprednisolone, VCR, CCNU, procarbazine, hydroxyurea, cisplatin, cytarabine, and cyclophosphamide])，3年OS率为73%。在SIOP PNET 3研究中，VCR、VP16和卡铂或环磷酰胺加照射交替治疗的5年OS发生率为71%。在HIT91试验中，在研究结束时，接受夹心化疗或辅助放疗的3岁以上儿童中，有5 / 6存活且无病，中位生存期为8.8年。HIT2000试评估了基于洛莫司汀、顺铂和VCR的辅助化疗后的放疗，患者的5年OS率为64%。最后，在COG 99701研究中，评估在放疗后辅助环磷酰胺和VCR +/−顺铂方案中同时使用VCR和卡铂的5年OS率达到81%。与此同时，高剂量骨髓清除性化疗(HDC)和自体造血干细胞拯救(ASCR)的前期方案已经开发出来，其控制率很有趣。2003年，Gururangan和他的同事报道了采用由环己亚硝脲（melphalan）和环磷酰胺或二甲环酸丁酯（busulfan）组成的HDC加上ASCR方案后4年的OS率为71%。2009年，Chintagumpala和他的同事报道了在采用由顺铂、VCR和环磷酰胺组成的HDC方案后，5年OS率为67%。最后，SJMB03试验评估了一种风险适应的放疗方案，然后是HDC，包括顺铂、VCR和环磷酰胺，然后是ASCR。本研究报告中危组5年OS率为100%，高危组(转移和/或大块残留病变)为60%。复发时，HDC加上ASCR可能是一种有趣的策略。还提出了一种HDC方案，包括手术减积后和再照射前的卡铂、依托泊苷和噻替派。像它的系统对应物一样，松果体GCT（生殖细胞肿瘤）的化学敏感性是众所周知的。常规方案以顺铂或卡铂为基础，可能包括依托泊苷、环磷酰胺或异环磷酰胺（based on cisplatin or carboplatin and may include etoposide, cyclophosphamide, or ifosfamide）。纯生殖细胞瘤是非常敏感的肿瘤，预后良好。局限性纯生殖细胞瘤的治疗由含铂的化疗加上放疗组成。在中枢神经系统转移的患者中，单纯的生殖细胞瘤可以通过颅脑脊髓放疗治愈，而不需要额外的化疗。在SIOP CNS GCT 96研究中，65例生殖细胞瘤患者在放疗前接受卡铂和VP16交替治疗，异环磷酰胺和VP16交替治疗(“PE/IE”方案)。该方案的5年PFS率为88%，5年OS率为96%。2021年，Bartels和同事报告了一项COG研究的结果，评估了在化疗后完全缓解的情况下，减少放疗方案前卡铂和VP16联合使用的结果。虽然该试验未能证明这种方法的非劣效性，但它与一个有趣的化疗应答率相关。最后，SIOP CNS GCT II期试验评估了“PE/IE”组合治疗非转移性生殖细胞瘤，随后根据反应质量进行适当照射。这一非常有希望的试验现已停止纳入，结果正在等待中。含有铂衍生物的方案也是全身治疗非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤(GCT)的平台。ACNS0122和ACNS1123方案评估了卡铂和依托泊苷与异环磷酰胺和依托泊苷交替使用的方案，结果非常令人鼓舞，显示5年PFS率为84%，5年OS率为93%。SIOP CNS GCT 96试验纳入149例非胚芽瘤性肿瘤患者，患者均接受顺铂、依托泊苷和异环磷酰胺化疗(PEI)后放疗。该方案与局限性和转移性患者的5年OS率分别为82%和75%相关。最后，SIO CNS GCT II期研究根据患者风险评估了两种化疗方案，包括PEI HDC合并ASCR。研究结果仍在等待中，但该方案可能成为非生殖细胞瘤性GCT患者的新的一线治疗方法。复发时，GCT仍对化疗敏感。可以提出基于噻替派（Thiotepa）或基于美法仑（melphalan）的HDC方案，然后再进行ASCR。对于非生殖细胞瘤性GCT，由吉西他滨、紫杉醇和奥沙利铂（gemcitabine, paclitaxel, and oxaliplatin）组成的GEMPOX方案在3例患者中与有趣的反应相关。尽管目前关于松果体母细胞瘤或中分化松果体实质瘤的治疗的临床研究很少，但人们对该疾病的各种分子亚型的生物学认识正在增加。对这些肿瘤特征突变的深入研究有望推动靶向治疗的发展。与此同时，正在儿科环境中研究化疗方案的优化，并可能带来结局和副作用的改善。
