《Neurosurgery》 2024 年11月 11日在线发表美国 NYU Grossman School of Medicine的Ying Meng , Kenneth Bernstein, Elad Mashiach, 等撰写的《放射外科治疗WHO 2级脑膜瘤的预后：Ki-67指数对肿瘤边缘剂量的指导作用。Outcomes of Radiosurgery for WHO Grade 2 Meningiomas: The Role of Ki-67 Index in Guiding the Tumor Margin Dose》（doi: 10.1227/neu.0000000000003255. ）。
背景与目的：
世界卫生组织（WHO） 2级脑膜瘤的临床表现多样，使其治疗变得复杂。立体定向放射外科（SRS）是一种有效的治疗选择。关于SRS剂量选择的文献有限，但表明较高的剂量对肿瘤控制较好。我们描述了SRS治疗后结果的预测因素，可以帮助指导计划和管理。
脑膜瘤是一种常见的颅内肿瘤，起源于硬脑膜内的蛛网膜帽细胞，具有逐渐生长的模式。虽然大多数脑膜瘤是世界卫生组织（WHO）1级肿瘤，但15%-20%的脑膜瘤是WHO2级或3级。后者表现出较快的生长和较不利的神经预后和总生存期（OS）。治疗的主要方法是手术切除，外加外放疗（EBRT）和/或立体定向放射外科（SRS）作为主要或辅助治疗。
目前，这些肿瘤的治疗是根据肿瘤的分级和切除程度来指导的，但可能会有很大的变化。对于小于3cm的WHO 1级肿瘤，SRS被认为是与全切除相当的替代方法。然而，关于在高级别脑膜瘤治疗中SRS的作用或与EBRT的比较，我们所知甚少。支持EBRT的一个理由是治疗局部显微疾病的可能益处。
许多神经肿瘤学实践遵循NRG/RTOG 0539合作研究方案，该方案指导EBRT （60 Gy/30分割）用于高风险脑膜瘤，包括复发性/次全切除的WHO 2级脑膜瘤。然而，对于切除后残留有限或EBRT后复发的患者，靶向SRS治疗可能是一个有价值的选择。一些回顾性研究已经报道SRS治疗后的结果和预测因素。建议使用较高的处方剂量，但建议剂量至少为12至16Gy。
另一个值得注意的复杂性在于WHO分级中观察到的不同临床模式，其中分子谱分析在预测复发风险方面很重要。虽然这些检测方法具有重大的前景，但它们尚未广泛使用且价格昂贵。无论WHO分级如何，广泛存在的高Ki-67指数（>10 %），并已被证明可预测较差的OS和无进展生存期（PFS）。然而，仍不清楚Ki-67如何用于指导SRS治疗。
本研究旨在从单中心的经验报告放射外科治疗WHO 2级脑膜瘤后的结果，并进一步了解如何使用结果预测因子来指导SRS计划。
方法：
我们回顾了2011年至2023年间在同一医疗机构接受SRS治疗的病理证实的WHO 2级脑膜瘤患者的连续队列。
我们回顾了2011年1月至2023年3月期间我院经病理证实采用SRS治疗的WHO 2级脑膜瘤患者。WHO 2级脑膜瘤患者（N = 7）后来病理为WHO 3级。没有任何临床和影像学随访的患者以及神经纤维瘤病患者被排除在外。机构伦理审查委员会批准了这项研究。放弃授权和知情同意被批准为具有最小风险的回顾性研究。
SRS过程
在我们的实践中，接受放射治疗以及是否采用SRS或RT是在多学科肿瘤会议上做出的决定。通常情况下，密切观察是采取的方法，病人的全部切除。对于残留或复发的患者，当肿瘤体积可接受的小、局灶性且以前未接受过SRS治疗时，SRS优于RT。SRS使用LeksellPerfexion®或Icon®型伽玛刀（Elekta）进行。总肿瘤体积（GTV）是通过对比增强的T1加权MRI上的可见疾病轮廓来划定的，T2加权MRI和动态对比增强的黄金角径向稀疏平行（GRASP） MRI证实了这一点。我们没有常规地增加GTV的边缘，也没有将硬脑膜尾征包括在GTV中。
数据收集
数据通过我们机构的前瞻性登记、伽玛刀放射外科计划的回顾和随访MRI收集，以评估每个GTV的结果。常规MRI随访评估安排在术后3个月，然后在术后3至6个月，如果2年稳定，间隔时间增加到6个月。
收集患者资料（如年龄、性别、病程）、疾病（如部位、既往手术、既往放疗）、组织学（如Ki-67、黄体酮表达、生长抑素受体表达）、神经影像学（如肿瘤直径）和剂量学（如处方、最小、最大剂量）。
根据神经肿瘤工作组的反应评估（Response Assessment in neurooncology working group），任何新的肿瘤生长或最大横截面积增加≥25%被认为是颅内进展动态进展被定义为在先前计划靶体内部和边界的新结节。这个术语更好地描述了SRS治疗对肿瘤控制的功效，并将其与远处进展区分开来。正如Valery等所强调的那样，报告的边缘性失败存在异质性。远处进展是指除肢体进展外的任何颅内进展。
统计分析
所有统计分析均使用R （https://www.r-project.org/)。我们根据Kaplan-Meier生存函数对包括接受大分割SRS治疗的所有病例进行了描述性分析和PFS和OS的估计。然而，在确定PFS和OS的预测变量时，单因素和多因素Cox比例风险模型排除了大分割SRS治疗病例。我们拒绝了p值小于0.05的原假设。利用最大化约登指数的R cut- pointr包确定连续变量的最优临界点（cut-point），便于数据分析解释。
结果：
99例患者（中位年龄62岁）接受了SRS治疗，其中11例患者接受了5次大分割SRS治疗。22例患者既往接受过放射治疗。中位随访时间为49个月。中位总生存期为119个月（95% CI 92-NA），估计5年和10年生存率分别为83%和27%。中位无进展生存期（PFS）为40个月（95% CI 32-62）， 3年和5年生存率分别为54%和35%。中位locomarginal（局部边缘） PFS为63个月（95% CI 51.8 na）， 3年和5年的PFS分别为65%和52%。9例（9%）患者出现不良事件，2例不良事件通用术语标准3级和7例2级，包括脑水肿引起的神经功能障碍恶化。在单期队列中，Ki-67显著预测总生存期和颅内PFS。经协变量调整后，Ki-67≤10%的肿瘤发生locomarginal(局部边缘)进展的风险是Ki-67≤10%的肿瘤的2.17倍（P = 0.018）。性别、处方剂量、肿瘤体积和位置也能预测肿瘤的控制。在Ki-67 >10%的肿瘤中，边缘剂量≥14 Gy与较好的肿瘤控制相关，但与Ki-67≤10%的肿瘤无关。
病人的人口统计
99例经病理证实的WHO 2级脑膜瘤患者（中位年龄62岁，范围13-99岁，男女比例52:47，表1）符合纳入和排除标准。2例患者有放射性脑膜瘤。表1列出了主要位置的细分，最常见的位置是矢状窦旁（33%）和凸面（26%）。从初次诊断到在本中心开始治疗的中位时间间隔为50个月。22例（22%）患者既往接受过放疗，其中15例患者既往接受过EBRT（包括1例接受过质子放疗），5例患者既往接受过SRS治疗， 2例患者同时接受过两者。Ki- 67的中位数为10%（范围为4%-40%）。
过程
总共进行了188次放射外科手术。每位患者接受的手术中位数为1次，最多为8次。中位治疗体积为0.74（范围0.01-29）cm3。单次疗程的中位处方剂量为15 Gy（范围8-18 Gy，补充数字内容1，http://links.lww.com/NEU/E553）；中位最小剂量为11.8 Gy（范围2.6-23.4 Gy）。通常，较低剂量的肿瘤体积较大。11例患者接受5次低分割治疗方案，中位总剂量为22.5 Gy（范围17.5-25 Gy，补充数字内容1，http://links.lww.com/NEU/E553）。中位GTV体积为11.9（范围0.43-29.1）cm3。最小中位剂量为16.5 Gy （8.1-19.9 Gy）。中位随访时间为48.7个月（范围3.1-142.0）。中位生存期为119个月（95% CI 92.3-NA），估计3年、5年和10年生存率分别为93.0%、82.8%和27.4%（图1A）。先前SRS治疗的中位生存期为119个月（95% CI 95.4 NA），估计5年和10年生存率分别为87.7%和40%。初始诊断后的中位生存期为287个月（95% CI 215-NA）（补充数字内容2，http://links.lww.com/NEU/E554）。在单因素Cox比例风险分析中，较高的Ki-67和较低的处方剂量作为连续变量预测较差的生存率，风险比分别为1.12 （P = 0.006）和0.44 （P < 0.001）。临界点分析将Ki-67≥20%和剂量≥14 Gy归类为高剂量。较长的初始诊断间隔和先前的放疗也与较差的生存相关（表2，补充数字内容3，http://links）。lww.com/NEU/E555)。在多变量分析中，Ki-67、剂量和初始诊断间隔仍然是重要的预测因素。对其他几个变量进行了测试，但没有发现有统计学意义的OS预测因子。
无进展生存
在最后一次随访中，99例患者中有50例（51%）出现颅内进展。中位颅内PFS为39.6个月（95% CI 31.4-61.9），估计3年和5年的发生率分别为53.6% （95% CI 43.2%-66.6%）和35% （95% CI 24.7%-49.7%）。在表现出颅内疾病进展的50例患者中，16例仅为局部进展，16例仅为远处中枢神经系统进展，18例合并。在补充数字内容4 （http://links.lww.com/NEU/E556）中说明了与原发肿瘤位置相关的进展模式。与进展风险相关的测试变量列在补充数字内容5 （http://links.lww.com/NEU/ E557）中。凸面的2级脑膜瘤可能有较差的预后。在我们的数据集中，凸面位置与颅内进展的高风险相关（风险比[HR] 2.46, P = 0.002），但与死亡无关（风险比[HR] 1.84, P = 0.232）。最后，在进展后，45例患者接受了再次SRS治疗，而6例弥漫性进展患者接受了EBRT。手术和药物治疗也用于多模式方法（补充数字内容6，http://links.lww.com/NEU/E558）。
局部肿瘤控制
末次随访时，原始肿瘤控制率为71.3%。3年和5年局部肿瘤控制率分别为65.2%和51.9%，中位运动PFS为62.9个月（95% CI 51.8 na，图1B）。部分病例（n = 11）局部肿瘤控制情况见数字内容补充7 (http:// links.lww.com/NEU/E559)，由于病例数量不足，无法与单次治疗的病例进行比较。
Ki-67≥10%（图1C）、边缘剂量≥14 Gy（图1D）或最小剂量≥13 Gy与SRS治疗后肿瘤局部控制的改善相关（表3）。采用临界点分析来确定这些阈值。肿瘤体积与肿瘤进展呈正相关。在多变量分析中，边缘剂量≥14 Gy、Ki-67≤10%和肿瘤体积较小仍然是肿瘤控制的重要预测因素。
最后，我们试图确定边缘剂量是否可以预测高和低Ki-67指数肿瘤的肿瘤控制。在Ki-67 >10%的肿瘤中，边缘剂量≥14 Gy与更好的肿瘤控制相关，而对于Ki-67≤10%的肿瘤则无关（图2）。此外，在所有单次SRS治疗中，Ki-67指数与规定的边缘剂量之间没有相关性（Spearman相关性= 0.048,P = 0.425）。
副反应
9例（9%）患者出现良放射副反应（AREs）， 2例不良事件通用术语标准3级和7例2级事件，包括脑水肿引起的神经功能障碍恶化。这些都是用临时的类固醇治疗的。2例3级事件患者肿瘤位于矢状窦旁和凸面部位。发生ARE的患者肿瘤Ki-67指数高于未发生ARE的患者（Wilcoxon检验，P = 0.02）。另一方面，接受过或未接受过ARE治疗的患者的中位或最大边缘剂量没有显著差异（Wilcoxon检验，P = 0.6342, P =0 .3729）。
讨论：
SRS治疗对于脑膜瘤患者是一种有效且持久的选择，事实上，已被证明对于推定为WHO 1级脑膜瘤的患者作为前期治疗是有益的WHO分级是切除术后复发的主要危险因素在这项研究中，我们表明SRS方法可用于精心选择的具有低AREs发生率的WHO 2级脑膜瘤。此外，我们提供的数据支持Ki-67指数作为预后指标和指导处方剂量的应用。
本研究的局部控制率、PFS和OS与SRS和EBRT的历史数据相当。本研究的5年OS为83%，而文献报道为70%-80%。一项多中心研究，包括WHO 2级和3级脑膜瘤通过SRS治疗，报告5年PFS和OS分别为34%和77%。Refaat等在1998年至2014年期间通过SRS治疗的WHO 2级脑膜瘤患者的大型队列中报告了相似的结果，5年总生存率为81%，5年肿瘤控制率为56%。我们发现，大量治疗前的患者（即放疗史，疾病诊断间隔较长）的生存结果较差。此外，较高的处方剂量与SRS治疗后生存率的提高有关，但它通常受到关键结构或易损大脑的接近以及既往放射史和间隔的限制。
值得注意的是，我们的数据日期是在RTOG 0539研究发表之前，该研究推荐EBRT （60 Gy/30次分割）用于高危和中危患者。高危组包括任何WHO 3级患者，任何WHO 2级复发患者，以及新的WHO 2级次全切除术患者。总体而言，该组53例患者的3年局部控制率、PFS和OS分别为69%、59%和79%。不良事件发生率约为40%，不良事件通用术语标准等级在1 - 3级之间，由于患者群体的差异，无法对我们组进行直接比较。然而，我们的3年局部控制率和PFS大致相似，分别为65%和54%，AREs率为9%。本研究支持SRS治疗在控制低AREs发生率肿瘤生长中的作用。在EBRT之后，SRS治疗是否应该是一个先期、促进或补救选择仍有待确定。与其他报告一致，PFS显著低于生存结果。这项研究以及这些观察结果强调了多次分割SRS治疗在治疗复发性疾病中的价值，因为它在较大程度上保留了周围的大脑，对患者的破坏性更小。再次SRS治疗的方法可以类似于转移性脑肿瘤患者的治疗。该队列中低AREs发生率是先期SRS的另一个优势，延迟了EBRT相关的潜在不良反应。总的来说，我们的结果说明了SRS管理方法与勤奋监测的好处。进一步结合68 Ga-DOTATATE正电子发射断层扫描可以改善肿瘤的可视化和使用局灶治疗方法的成功。
关于SRS治疗高级别脑膜瘤的结果和最佳剂量的数据有限。在某种程度上，这是由于WHO2级脑膜瘤的临床行为范围广泛。这种异质性和应用以往研究的困难，由于组织病理学评估的差异和WHO分级标准的更新而更加复杂。例如，文献中建议的最小处方剂量范围为12至16 Gy。考虑到这些患者通常会接受多次放射治疗，识别和使用分子分类、组织病理学特征、临床和放射影像学特征来适当地增加或减少剂量就更加关键了。
在这项研究中，我们发现性别、Ki-67增殖指数、处方剂量、肿瘤体积和肿瘤凸面位置是SRS治疗后肿瘤进展时间的独立预测因子。值得注意的是，本研究未测量的其他因素，如剂量率和生物有效剂量影响局部控制，它们如何与我们的协变量相互作用还有待研究。
虽然脑膜瘤的分子分类已经被证明在预测脑膜瘤的生物学行为方面更为准确，但这些测试缺乏可及性和费用限制了它们在当前实践中的实施。虽然Ki-67指数的缺点是其较差的判读可靠性，但它在标准病理评估中经常被报道。一些临床因素先前已被证明与较差的预后相关，包括较高的Ki-67、SRS治疗前较快的肿瘤生长速度、肿瘤原发位置的凸面性和既往放疗史。具体而言，Ki-67指数与SRS治疗后的PFS和OS呈负相关。我们的分析证实了这些观察结果，并进一步证明Ki-67指数低于10%的患者应接受较高的处方剂量（≥14 Gy）以充分控制肿瘤。
在我们的研究中，凸面位置与肿瘤控制显著恶化相关，与Ki-67和处方剂量无关。既往研究一致发现，凸面脑膜瘤更可能是高级别脑膜瘤，且Ki-67较高（>5%）。然而，位于凸面的脑膜瘤也有较强侵袭性的驱动突变，如NF2，肿瘤位置与基因组亚群密切相关。因此，分子信息可以解释肿瘤位置对复发的额外风险。分子分型的另一个好处是可以划分出从放射治疗中获益更多的病人亚群目前正在努力应用这些分析的前瞻性。
我们还发现，在没有明显增加处方剂量的情况下，发生ARE的患者的肿瘤的Ki-67水平较高。AREs的低发病率限制了对这一观察结果的解释。然而，这种关联的一个潜在解释可能是难以区分不受控制的肿瘤生长和炎症反应，通常从生物活性较高的肿瘤到辐射。除了ARE之外，照射之后另一个令人担忧的事件是WHO2-3级脑膜瘤的转变,在我们的研究中没有证据支持这一点。在后来病理诊断为3级病理的患者中，最初的Ki-67指数很高，从15%到25%不等。
局限性
这是文献中使用SRS治疗的WHO 2级脑膜瘤患者中最大的队列之一。然而，回顾性的性质和缺失的数据是解释我们的结果的重大限制。例如，在我们的分析中，我们没有考虑到切除程度的影响，因为数据缺失和40%的患者进行了多次切除术。此外，不同研究报告局部复发和边缘复发的差异是综合数据的另一个限制。我们遵循先前的定义，并进一步将局部复发和边缘复发结合起来作为一种衡量标准。事实上，很难区分肿瘤生长的方向或边缘。一个值得探索的有趣概念是利用肿瘤内的生长异质性来指导放射治疗。此外，我们还报道了单次分割和大分割SRS治疗的集体队列。大分割的SRS治疗，特别治疗是2级脑膜瘤的数据是有限的。一项研究报告了24例患者的3年局部控制率为86%，PFS为47%，ARE为4%在分析预测结果的因素时，我们将这些组分开。对大分割组结果的详细分析将需要进一步的数据。
结论：
WHO 2级脑膜瘤的治疗需要多模式的方法。这项研究证明了靶向SRS治疗方法在有限疾病患者中的价值，并进一步建立了预测性生物标志物，可以通过个性化方法指导计划。
高级别脑膜瘤的医疗具有挑战性，需要多模式的方法。我们的研究说明了SRS对WHO 2级脑膜瘤的价值和通用性，并表征了Ki-67指数在预测和指导SRS治疗计划方面的特殊作用。关于EBRT和SRS模式在术后不同阶段的最佳应用的证据有限。我们的结果对于验证这种特定方法的价值至关重要。它们也将有助于为未来的研究提供信息，这些研究可能会前瞻性地和直接地比较各种模式。
