【综述】恶性脑膜瘤

《Handbook of Clinical Neurology》杂志 2020年6月刊载[17:245-260英国剑桥Addenbrooke’s Hospital的Fountain DM, Young AMH, 和Santarius T.撰写的综述《恶性脑膜瘤Malignant meningioma》（doi: 10.1016/B978-0-12-822198-3.00044-6.）。

恶性脑膜瘤是WHOIII级脑膜瘤，占所有脑膜瘤的1%。它们由三种组织学类型组成:间变型(anaplastic)、横纹肌样(rhabdoid)和乳头状(papillary)。它们可以从头发生（de novo），也可以由于较低的组织学级别的脑膜瘤的生物进展而产生。WHO III级脑膜瘤患者的总体生存期为2-3年。手术是主要的治疗方法，而放疗被认为可以减缓肿瘤的生长。在化疗药物、激素疗法、小分子药物和抗血管生成药物方面进行了多次试验，但没有强有力的证据证明有效性（robust evidence of efficacy）。这些肿瘤的罕见性是我们对自然史认识不完整（ patchy understanding）和缺乏有效治疗选项的主要原因。鉴于该人群中重复手术导致并发症和合并症的风险显著增加，迫切需要开发替代疗法。

引言

虽然，总体上说来，脑膜瘤是最常见的脑肿瘤，恶性脑膜瘤(WHO III级脑膜瘤；(本章简称M3s)约占所有脑膜瘤的1%。由于间变性脑膜瘤占WHO III级脑膜瘤(M3)肿瘤的95%以上，因此间变性脑膜瘤(anaplastic meningioma)常被用作恶性脑膜瘤的同义词。另一种更为罕见的WHO III级脑膜瘤(M3)肿瘤组织学类型是横纹肌样脑膜瘤和乳头状脑膜瘤(rhabdoid and papillary meningiomas)。间变性脑膜瘤可从头发生(de novo），也可由于较低组织学级别脑膜瘤的生物学进展而产生。间变性脑膜瘤切除术后5年，约有50%的患者存活，总体生存期为2 - 3年。手术是主要的治疗方式。放疗被认为可以延缓肿瘤进展，而化疗对这些肿瘤是无效的。恶性脑膜瘤的低发病率是了解该病的自然史和发展有效治疗的主要障碍。图24.1为恶性脑膜瘤的说明性病例。

图24.1.典型的间变性脑膜瘤。1例69岁男性，有1个月的认知能力进行性下降、人格改变、和表达困难。MRI扫描显示一个大的镰旁/ 矢状窦旁脑膜瘤(A)。他接受了手术并完成了Simpson 2级切除术。组织学检查诊断为不典型性脑膜瘤(WHO级II)。3个月随访时，他的神经功能障碍得到改善。磁共振成像显示有一个小的残留肿瘤。6个月后，残留肿瘤的大小明显增大，病变结束辛普森2级手术切除。随后是60Gy分割外照射放疗治疗。尽管实施这样的治疗，肿瘤复发导致快速进展的临床症状，且病人最终成为卧床不起的与严重的运动不能性缄默症（severe akinetic mutism）。采用Simson 3级切除术切除肿瘤。这再次导致了大多数症状的解决，但在不到一年的时间里有一个主要的放射学和临床进展(如图)。进一步的手术不再被认为病人会有最佳获益，也没有其他的治疗可以获益。

发病率

在美国，每年约有300例WHOIII级（M3）脑膜瘤得到诊断。它们约占所有脑膜瘤的1%(表24.1)。脑膜瘤的发病率随年龄增长而增加。然而，与WHOI级脑膜瘤(M1)不同的是，M3肿瘤的年龄高峰在75岁至84岁之间，随后在85岁以上的人群中发病率下降。整个脑膜瘤在女性中常见，发病率约为两倍，但间变性脑膜瘤在男性中几乎与女性中一样常见。有意思的是，较年轻的患者(35-64岁)中，女性M3肿瘤的发病率明显较高，而 在在年龄≧75岁的男性发病率较高。

大约有一半的M3s是新诊断的（diagnosed de novo），而另一半是作为之前诊断的低级别脑膜瘤(M1或M2)的间变性转化的结果而来。然而，与第二位最常见的脑瘤——胶质瘤相比，脑膜瘤中间变性转化相对少见，这反映在它们各自最恶性级别的比例上。尽管事实上所有的弥漫性低级别胶质瘤最终都转化为高级别胶质瘤，只有2%的M1和15%的M2 进展为M3。Champeaux等人的研究系列中，从较低级别的脑膜瘤发展到M3的中位进展时间（medican time-to-progression）是5.7年，而从M1到M2的中位进展时间为1.4年。

表24.1 脑膜瘤WHO分级概述。

病理学和遗传学

WHO对中枢神经系统肿瘤的分类(Louis等， 2016)确认了脑膜瘤的三个组织学级别(表24.1)。它们根据有丝分裂率和有无脑部侵袭进行分级(表24.1)。此外，特殊的组织学表现会自行将肿瘤分级。例如，而无论其有丝分裂率和脑部侵袭状态如何，乳头状和横纹肌样脑膜瘤总是属于M3，透明细胞和脊索样（chordoid，原文错为choroid）脑膜瘤总是属于M2。如果脑膜瘤的有丝分裂率为每高倍视野下≧20，或者表现为明显的肉瘤或癌肉瘤组织学，则可被归类为间变性。WHOIII级脑膜瘤以间变性脑膜瘤为主，透明细胞和脊索样脑膜瘤非常罕见；因此，间变性脑膜瘤常与恶性脑膜瘤同义，意为M3。组织学分级可以预测生存率，M3的生存率远低于M1和M2的(图24.2)。

图24.2。基于组织学分级的脑膜瘤总体生存。间变性和不典型脑膜瘤在临床和生物学研究中常被称为进袭性脑膜瘤。这主要是因为间变性脑膜瘤的罕见性。这一生存曲线表明，尽管这可能使N在一篇论文中看起来更令人印象深刻，部典型和间变性脑膜瘤是非常不同的，应该单独加以分析。

对M3s的分子遗传学了解甚少。与低级别脑膜瘤类似，通过纯合子缺失（homozygous deletion）或纯合性缺失（loss of homozygosity）以及失活点突变导致2型神经纤维瘤病基因(NF2)失活是恶性脑膜瘤中描述的唯一遗传异常(《柳叶刀肿瘤学Lancet Oncology》接受发表)。尽管有人认为TERT突变在进袭性更强的脑膜瘤中更为常见，但分析的样本数量太少，无法得出任何深远的结论。间变脑膜瘤国际财团(AMICo)目前正在进行M3肿瘤的合作遗传研究。

诊断

恶性脑膜瘤的诊断不能单纯的建立在影像学上。最初表现时，较大且伴有水肿的脑膜瘤比无这些特征的脑膜瘤更可能是恶性的。然而，考虑到M3s的罕见性，即使具备了这些特点，它们仍然更有可能是M1，或更不可能是M2 。其他提示间变性脑膜瘤的特征包括:肿瘤边缘不规则，不均匀的外观，肿瘤-脑界面模糊，骨和皮肤的坏死和浸润。弥散加权图像可能显示限制性扩散)。在受到监测的脑膜瘤中，快速加速生长可能提示间变性转化。最终诊断是组织学的。

自然史与治疗

恶性脑膜瘤显示生长迅速，不仅单纯有体积增大，而且沿脑膜表面广泛扩散，经常侵袭大脑。远处转移也可能发生，但其报告的频率差异很大，从6%到43%的患者。肺是最常见的种植部位，但是M3转移瘤也见于肝脏、骨、皮肤和皮下组织。在Moliterno等人的研究中，所有7个有远处转移的间变性脑膜瘤都是由凸面或矢状窦脑膜起源的新生M3s。虽然这可能是巧合，因为在这个系列中有27/37例(73%)是凸面/矢状窦型脑膜瘤，62%的脑膜瘤是从头开始的M3s(而不是从较低级别进展的)，但应该研究部位、生物学和转移潜力之间的关系。

中位生存期在2 - 3年之间，只有大约一半的诊断为M3s的患者会活到5年。

手术切除

手术切除是间变性脑膜瘤的主要治疗方法。经验和已发表的数据表明，更大程度的切除术可显著延长总体生存率。然而，最近，切除程度的影响受到质疑，这表明患者在次全切除后再进行辅助放疗可能会更好。此外，Simpson 1级切除对于间变性脑膜瘤是最好的，但在没有显著的严重并发症发生率风险的情况下，可能无法在每个患者中实现。过度积极进取的（over-aggressive)）手术可以携带更大的并发症负荷与随之发生的对生活质量负面作用,和在已发表的研究系列中观察到有生存优势,推测是由于更大程度的切除术,实际上可能更多地取决于肿瘤的有利的生物学性质,解剖位置和疾病的分布。因此，以Simpson 1级切除为目标，因为“它与更好的预后相关”可能并不适用于每一个病例，也就是说。Simpson 1级切除术可能不会给每个M3患者以最好的预后。由于该疾病的罕见性，这些考虑还没有得到充分的调查，但外科医生在为每个个体病人制定手术策略时仍然需要考虑。

大约50%的M3s在初次切除术后的2 - 3年内复发，手术是治疗复发的主要方式。Sughrue等人证明手术对首次复发患者的总体生存益处，抢救性手术的中位生存期为53个月，而不进行抢救性手术的中位生存期为25个月(P=0.02) 。Champeux等人第一次和第二次手术之间的时间间隔为1.3年。间变性脑膜瘤患者平均要接受三次手术，但是由于该疾病的罕见性和因此发表的研究系列的规模，在任何发表的单一医疗机构研究中都不可能证明(对于原发性和复发的)超过两次的手术的生存益处。所以，为此，就像自然历史和管理的许多其他方面一样，合作研究是必要的。

与间变性脑膜瘤的手术相关的并发症很常见，但只有Sughrue等人(2010)的研究有详细报道。41%(26/63)患者出现获得性内科(10%)或手术并发症(31%)，其中60%被认为是严重的并发症，如意识下降、颅神经病变、偏瘫和呼吸困难。

放射治疗

作为间变性脑膜瘤的辅助治疗，外放射治疗(EBRT)和局灶放射治疗都是有益的。在Dziuk等人的一项研究中，与单纯手术相比，EBRT将5年无进展生存率(PFS)从50%提高到80% 。在首次切除术后给予EBRT治疗，与复发的相反，5年PFS显著从15%提高到80%。作者建议切除术后EBRT总的剂量为60Gy，最初的50Gy使用4 cm的肿瘤边缘扩展。Milosevich等人还发现，照射的剂量和传递方式会影响生存率:那些接受<50Gy放疗的并在基于CT的计划引入之前接受过治疗的患者，其病因特异性生存率(cause-specific survival)较低。如前面所提到的(as alluded to before)，放疗的好处在切除术后立即实施最为显著；虽然一些研究显示放射治疗对复发有一定的益处，但其他研究发现抢救性放射治疗几乎或没有改善。放射治疗对低级别胶质瘤患者的中长期神经认知的影响尚未在脑膜瘤患者中进行研究。然而，考虑到M3s的进袭性性质和M3患者的生存期短，至少在更有效和更具体的治疗方法变得可用之前，这些都不太可能成为主要的考虑因素。基于所提出的证据和注意事项，大多数中心会在先期手术切除后提供放射治疗而不是在进展期作为M3s的标准治疗。

立体定向放射外科已被使用，但从已发表的文献中，关于其在治疗M3s中的益处，不可能得出任何有意义的结论。

虽然大多数M3级别的患者在首次诊断为(新发的M3或进展的M3)M3或在从低级别M3进展之前,将会接受EBRT治疗。因为间变脑膜瘤的局部复发的高倍率和速度可能性，基于这些考虑以及事实上手术是治疗复发性M3肿瘤最有效的治疗，很可能这将是在时间框架内唯一可能照射的EBRT剂量。近距离放射治疗已用于复发性间变性脑膜瘤的治疗。最近，Magill等人(2016)发表了UCSF系列的42例患者，他们接受了50次切除数，并接受了¹²⁵I近距离放射治疗植入。所有的病人都接受过手术，85%的病人都接受过放疗。再次切除和¹²⁵I近距离放射治疗后的中位生存期为2.3年，队列的中位总生存期为9.1年。这与发表的研究系列中间变性脑膜瘤患者(1.5-5.8年)的中位总生存率相比占优。但是，鉴于该病的复杂性和病例数量少，进行这些比较时应谨慎。此外，还必须考虑与近距离放射治疗相关的并发症。Magill等人(2016)描述了34%植入的并发症，包括放射性坏死(16%)、伤口破裂(12%)、脑积水(8%)、感染(6%)和假性脑脊膜膨出(5%)。铯（Cesium）-131与碘相比具有性能优势，包括更高的剂量率和更短的半衰期(9.7天，而¹²⁵I为59天)。这可能降低伤口破裂率和邻近放射性坏死。

化疗

各种细胞毒性药物，如达卡巴嗪（dacarbazine）和阿霉素（adriamycin）、羟基脲（hydroxyurea）、替莫唑胺和伊立替康（irinotecan）等，尤其（among others）都已在治疗间变性脑膜瘤方面进行了测试，但都未成功。包括激素制剂在内的靶向治疗也没有显示出任何显著的疗效。在临床试验之外，目前还没有全身系统疗法用于治疗间变性脑膜瘤。Moazzam等人(2013年)最近对此进行了综述。

恶性脑膜瘤仍然是治疗医师所面临的主要临床挑战。虽然有帮助，但如手术切除术和放疗等治疗在控制疾病方面最终是无效的，而且患者不可避免地（inevitably succumb）会死于这种不变的致命疾病。已经建立了协作小组，如间变性脑膜瘤间变性联盟(AMICo)，以提高对该病的了解，并开发有效的治疗方法，最终使间变性脑膜瘤得以治愈。