《Journal of Clinical Medicine》杂志 2024 年2月23日在线发表意大利University of Turin的Andrea Bianconi , Flavio Panico , Bruna Lo Zito ,等撰写的综述《认识和处理中间分化松果体实质肿瘤:从病理到辅助治疗的深入探索。Understanding and Managing Pineal Parenchymal Tumors of Intermediate Differentiation: An In-Depth Exploration from Pathology to Adjuvant Therapies》（doi: 10.3390/jcm13051266.）。
背景:松果体实质细胞肿瘤是一组罕见的原发性中枢神经系统肿瘤(少于1%)。它们的分类，特别是中间亚型(PPTIDs)，仍然具有挑战性。
方法:从解剖病理、放射治疗和神经外科三个方面进行文献综述，以期对这些肿瘤有一个全面的认识。
结果:PPTID占据了恶性肿瘤的中间谱，显示出不同的组织学模式、有丝分裂活性和不同的甲基化谱。手术治疗是金标准，但当仅限于部分切除时，放射治疗就变得至关重要。虽然手术入路是标准化的，但由于病理学的低患病率和缺乏随机前瞻性研究，没有关于放射治疗方式的共同指南。
结论:手术切除仍然是关键，需要基于肿瘤扩展的个性化方法。本综述强调了现有文献中治疗方法和报道存活率的相当大的差异，强调需要进行持续的研究，以更好地确定PPTID的最佳治疗策略和预后因素，旨在进一步和更详细地分层。
1. 引言
松果体实质细胞瘤(PPT)是一组罕见的肿瘤，占所有原发性中枢神经系统肿瘤的不到1%。这些肿瘤起源于松果体细胞或其前体细胞，在诊断评估和临床管理中都提出了独特的挑战。世界卫生组织(WHO)将PPTs分类为不同的实体，从分化良好的松果体细胞瘤到高度恶性的松果体母细胞瘤。其中，中间分化的松果体实质细胞肿瘤(PPTID)的中间类别仍然是一个备受争议的子集，它呈现出一系列难以分类的组织学特征。
主要是由于它们的罕见性和由此产生的综合研究有限，处理这些肿瘤的管理仍然是一项复杂的努力。PPTs所表现出的内在临床异质性增加了额外的复杂性。在这篇综述中，我们深入探讨了PPTs的复杂性，强调组织学和免疫组织化学的细微差别，这些细微差别是其分类和治疗的基础。从1993年Schild等人的最初描述，到2000年将其正式纳入世卫组织分类，PPTID已成为一个独特的亚组，包括低级别和高级别变体。
本综述特别强调多学科方法的重要性，探索解剖病理、放射治疗和神经外科方面。通过这一视角，我们的目标是提供对临床景观的全面理解，揭示诊断和管理方面的挑战，同时为未来的研究努力铺平道路。
2. 松果体实质肿瘤的病理特征
根据最新的2021 WHO中枢神经系统分类，在松果体实质肿瘤谱系的两端定义了两种实体:松果体细胞瘤(PC)，属于高分化的肿瘤，松果体母细胞瘤(PB)，属于低分化的进袭性肿瘤[pineocytoma (PC), a well-differentiated neoplasm, and pineoblastoma (PB), a poorly differentiated, aggressive neoplasm]。中间分化松果体肿瘤(PPTID)位于中间，代表了一组不太明确的肿瘤。
2.1. 松果体细胞瘤（Pineocytomas，PC）
松果体细胞瘤于2021年被WHO定义为1级实体——是一种分化良好的松果体实质肿瘤，呈扩张性生长，可导致压迫邻近的结构，导致不同的体征和症状。切面呈均匀或颗粒状，边界分明，呈灰褐色。组织学上表现为一种中等细胞性肿瘤，由小的、圆形的、蓝色的、成熟的细胞组成，呈片状或呈大的松果体细胞瘤状的玫瑰花状，这是正常松果体所没有的特征。神经节细胞分化可以是多种多样的，多形性变异也被描述过。
松果体细胞瘤中很少出现有丝分裂象。在大多数情况下，平均Ki67 <1%。松果体细胞瘤表现出突触素、神经元特异性烯醇化酶和NFP的强烈阳性。其他标记物也表现出不同的阳性，包括III类β -微管蛋白、微管相关蛋白tau和嗜铬粒蛋白a。松果体细胞瘤从症状出现到手术的平均时间间隔为4年。迄今为止，尚未有松果体细胞瘤患者发生转移的报道。本组5年生存率为86%- 91%。一篇综述强调，手术切除的程度是主要的独立预后因素。CRX(一种转录因子)和ASMT(一种合成褪黑激素的基本酶)的免疫表达可作为松果体细胞生物学联系的标志。松果体细胞瘤中没有复发性基因突变，但它们表现出明显的甲基化特征。
2.2. 中间分化松果体实质肿瘤（Pineal Parenchymal Tumors of Intermediate Differentiation）
中间分化的松果体肿瘤以介于松果体细胞瘤和松果体母细胞瘤之间的中间恶性肿瘤为特征。组织学上，它们由单形圆形细胞的弥散片状或大小叶组成，比松果体母细胞瘤分化程度更高。它们可以显示两种主要的显微镜模式:它们可以是密集的分叶状，具有内分泌排列的血管，也可以是弥漫性的，类似于少突胶质细胞瘤或神经细胞瘤。细胞核圆形，具有中度异型性和“盐和胡椒”染色质。根据WHO 2021年的标准，可根据组织病理学特征划分2级或3级，突出了该肿瘤的内在异质性。
PPTIDs对synaptophysin（突触素）呈阳性，而对NFP和嗜铬粒蛋白a呈可变阳性。与松果体细胞瘤一样，CRX和ASMT/HIOMT同时表达，作为诊断和预后指标。有丝分裂活性从低到中等。平均增殖指数Ki67与松果体细胞瘤和松果体母细胞瘤有显著差异，其值为3.5% -16.1%。与松果体母细胞瘤相比，PPTID是一种进袭性较低的肿瘤，在诊断时具有较高的局限性疾病可能性。通过比较PPTID与PB的中位总生存期(165个月vs 77个月)和无进展生存期(93个月vs 46个月)，可以观察到这些实体之间更有利的预后差异。Jouvet等和Fauchon等提出了一种以预后为导向的PPTIDs分类，通过抗NFP免疫组织化学评估有丝分裂计数和神经元分化。低级别PPTID，对应WHO 2级，定义为每10 HPF有丝分裂<6次，且NFP在许多细胞中表达。该组患者的5年生存率为74%，复发率为26%，多数在肿瘤原发部位延迟一段时间后复发。高级别PPTID，对应WHO 3级，定义为免疫组织化学检测无NFP表达的有丝分裂<6次或NFP表达的有丝分裂>6次。该组5年生存率为39%，复发率为53%，主要发生在松果体区以外。低分级和高分级预后组Ki67增殖指数存在差异(5.2% vs 11.2%)。然而，世界卫生组织对中枢神经系统肿瘤的最新分类承认，目前仍缺乏明确的组织学分级标准。
已经证明PPTID可以包含KBTBD4小的框内插入[ small in-frame insertions]。PPTIDs的拷贝数分布相对平坦，在一些病例中存在广泛的增加或减少，特别是染色体失衡，类似于在松果体母细胞瘤中所观察到的情况，尽管程度较小。PPTID具有明显的甲基化谱，可进一步分为两种亚型:PPTID-A和PPTID-B，其预后仍有待确定。
2.3. 松果体母细胞瘤（Pinealoblastomas）
松果体母细胞瘤是一种恶性4级肿瘤——是一种发生在松果体的低分化、高度细胞化的恶性胚胎性肿瘤。经大体检查，它们表现为部分定义的进袭性肿块-柔软易碎，粉灰色。松果母细胞瘤表现为小而圆的蓝色肿瘤，由高度细胞化的小细胞片组成，没有明确的模式。它们的细胞核不规则，深染，偶有小核仁，核质比高，细胞质少，细胞边界模糊。
松果体母细胞瘤表现为突触素和NSE阳性。与松果体细胞瘤相比，NFP和嗜铬粒蛋白A的染色阳性明显较少。松果母细胞瘤中没有SMARCB1/INI1染色的缺失，这是区分松果母细胞瘤与非典型畸胎瘤样横纹肌样肿瘤的一个有用特征。松果母细胞瘤是一种平均增殖指数较高的肿瘤，其增殖指数在16.9% - 50.1%之间。它是松果体区最具进袭性的肿瘤，经常发生颅脑脊髓播散和颅外转移。在较早的研究系列中，据报道松果体母细胞瘤的总生存期低至1.3年;然而，最近的研究表明，中位总生存时间较好，达到4.1-8.7年。松果体母细胞瘤的负面预后预测因素包括诊断时弥散性疾病、年轻和部分切除术。松果体母细胞瘤的预后极为不利，患者往往在诊断后两年内死亡。
从细胞遗传学的角度来看，已经观察到1号染色体的结构改变，并且可能存在染色体缺失和一些罕见的焦点增益。报告还提到DICER1、DROSHA和DGCR8的拷贝数变异和/或互斥突变。DNA甲基化分析已经确定了四个亚群，miRNA加工改变型1、miRNA加工改变型2、RB1改变和MYC/FOXR激活[miRNA processing altered type 1, miRNA processing altered type 2, RB1 altered, and MYC/FOXR activated]。这些亚组具有预后意义，miRNA加工改变的2型亚型总体预后良好，而rb1改变和MYC/ foxr2激活的亚组预后明显较差。
3. 临床见解和放射影像学视角（ Clinical Insights and Radiological Aspects）
PPTID的临床表现与其他PPPT没有什么不同，主要症状与梗阻性脑积水引起的颅内压升高有关。脑积水的发生是肿瘤向第三脑室后部延伸和脑脊液通过脑脊液输导管受阻的直接后果。较少见的是上丘受压症状，如Parinaud综合征等眼运动障碍。
同样在放射影像学方面，PPTID作为松果体细胞瘤和松果体母细胞瘤之间的桥梁实体，表现出介于两者之间的中间特征。松果细胞瘤通常在CT上表现为界限清晰、均匀的肿块，尺寸小于3cm，在T1加权MRI序列上表现为低至等信号强度，在T2加权序列上表现为与脑实质的强度相匹配，偶尔出现囊性或钙化区域。相反，松果体母细胞瘤通常较大且不规则，侵袭邻近脑组织，导致脑积水。CT表现为轻度高密度增强强化，可能有钙化。松果体母细胞瘤的MRI表现包括T1加权图像等信号到低信号，T2加权图像等信号显示囊肿形成或坏死区域，T1对比增强后图像明显不均质增强强化，DWI(弥散加权成像)/ADC(表观弥散系数)弥散受限，ADC值约为400-800 mm2/s。在磁共振波谱中，可以观察到胆碱的增加和N -乙酰天冬氨酸的减少，有可能检测肌醇。然而，关于脑血流量和脑血容量的数据有限，这些数据可能在松果体母细胞瘤中增加。
PPTIDs能够表现出上述两种肿瘤的特征，在CT扫描上典型地表现为界限分明、等密度到高密度的肿块，常伴有可观察到的钙化，像所有松果体实质肿瘤一样，往往存在并分散在周围。在T1加权MRI上，它们表现为等信号到轻度高信号，而T2加权图像可能表现为高信号。MRI增强可显示非均匀增强。PPTIDs可能表现为局部侵袭，并可阻塞脑脊液流动，导致梗阻性脑积水。可以观察到反映细胞和组织组成变化的异质性信号强度，以及不同的模式，如分叶或弥漫性。
4.神经外科的作用
4.1. 脑积水的处理
在这些肿瘤的情况下，阻塞性脑积水，一个松果体区肿瘤常见的问题，仍然是主要关注的诊断。及时处理脑积水至关重要。治疗方案包括使用脑室内分流术，或者最好是内镜第三脑室造瘘术(ETV)。ETV是首选，因为除了缓解脑积水外，如果肿瘤突出到第三脑室后部，它还提供了进行活检的机会。ETV是一种安全的手术，并发症风险极低，主要与高度血管化病变中潜在出血的控制具有挑战性有关。
4.2. 活检
在进行多学科治疗讨论之前，获得组织样本是至关重要的。在许多脑积水患者中，特别是有在第三脑室腔内向前延伸的大肿瘤的情况下，第三脑室造瘘术本身可以进行活检。对于其他患者，通常在神经导航引导下进行立体定向活检。然而，在PRT中进行活检存在获得非代表性样本的风险，特别是在含有不同肿瘤成分的混合肿瘤的情况下。尽管PRT附近的静脉解剖结构复杂(包括Galen静脉和分支)，但PRT活检的发病率和死亡率与脑其他部位相当。
4.3. 手术切除
治疗PPTIDs的主要方法仍然是广泛的显微手术切除，被认为是基准。这种方法应该在多学科背景下进行讨论，包括神经肿瘤学家、放射影像学专家和神经外科医生。具体手术入路的选择取决于肿瘤相对于Galen静脉复合体的扩展和外科医生的经验。
在过去的二十年中，最常用的入路是枕部经小脑(OTT)和幕下小脑上(ITSC)入路。枕下经小脑幕入路是肿瘤向上延伸和向下推动静脉复合体的首选入路。患者通常坐姿或四分之三俯卧位(Park Bench)。这种方法可以直接进入盖伦静脉复合体下方的松果体区域。然而，它需要小心处理桥静脉，并有视野功能障碍和其他并发症的风险。
幕下小脑上入路为肿瘤向后延伸提供了直接途径。它通常在患者处于坐姿时进行。这种方法需要牺牲小脑上表面和脑幕之间的一个或两个桥静脉;这通常不会带来风险，因为这些静脉是消耗性的，不向脑干引流，尽管小脑出血的风险很小。
根据肿瘤在第三脑室内的侧向或前向扩张情况，可以选择多种其他手术入路，每种入路都有其相关的风险和益处。然而，这些方法应根据每个患者的独特情况仔细考虑。
5. 放射治疗
放射治疗是松果体实质肿瘤多学科治疗的基石。然而，这种疾病的罕见性使得很难确定一种标准的治疗方法。特别是在成人人群中，大多数证据，来自回顾性研究或小的病例系列(表1)。
表1。涉及PPTIDs和放射治疗的研究。报告了放射治疗的类型、处方剂量和与放射相关毒性。缩写词:BT:近距离放疗（brachitherapy）;CSI:颅脑脊髓照射;IMRT:调强放射治疗;SRS:立体定向放射外科;WBI:全脑照射;WVI:全脑室照射。
放射治疗的推荐范围相当广泛，从局部治疗到颅脑脊髓照射，基于组织学。现代放射技术(放射外科或立体定向放射治疗，VMAT)提供了根据肿瘤体积定制放射剂量的机会，使正常脑组织在靶和周围危及器官之间具有更深的梯度剂量。同样，特别是在颅脑脊髓照射中，更广泛的质子治疗可能会减少放射引起的毒性。
历史上，在分化良好的松果体细胞瘤中，放射治疗被用作复发疾病的局灶性治疗。最近的研究将SRS作为多模式治疗的一部分，或作为边缘剂量为14 - 16 Gy的补救性治疗，结果显示，局部肿瘤控制率在80% - 100%之间，5年的PFS为80-100%(表2)。
表2。PPT患者的疾病进展、复发和生存结局。缩写:CR:完全反应;LC:局部控制;LR:局部复发;OS:总生存期;PD:进展性疾病;PR:部分反应;SD:病情稳定。
Mori等报道，在6例接受SRS治疗的松果体细胞瘤患者中，5年时PFS为80%;Lekovic等在8例患者中实现了100%的局部肿瘤控制，平均随访时间为2 - 56个月。在Wilson等的研究系列中，5例次全切除松果体细胞瘤患者中，3例接受SRS辅助治疗，2例接受根治性治疗，65个月时局部肿瘤得到控制，无任何毒性。一项关于松果体肿瘤的多中心回顾性大型研究报道，26例松果体细胞瘤20年的局部控制率为80%。
另一方面，在进袭性松果体母细胞瘤中，由于脑脊液播散的高风险，颅脑脊髓照射是联合化疗的标准辅助治疗，对整个颅脑脊髓轴的总剂量为24-36 Gy，在1.8-2 Gy的分割中肿瘤推量至54-55.8 Gy。
最近，一项来自SEER数据库(1975-2016)的201例成年松果体母细胞瘤患者的队列分析发表，显示无论手术治疗如何，放射治疗均可改善5年OS(放疗组5年OS为77.3%，而非放疗组为63.2%)。在这种情况下，辅助放疗可以改善局部肿瘤控制和总体生存。
由于缺乏证据和2-3级肿瘤的异质性生物学行为，尚不清楚放射治疗在中间分化松果体肿瘤亚群(PPTID)中的作用。表1总结了与PPTID患者最相关的临床系列。
一些报道试图从文献中收集个体患者数据，以显示临床特征、医疗模式、与治疗策略相关的生存结果，最终发现预后因素，指导临床医生进行临床实践。
Mallick等于2016年发表了一项基于29项回顾性研究的个体患者数据分析，涉及127例患者。有65例放射治疗的资料;辅助放射治疗46例。大部分患者接受局部照射(占32.6%)，14例患者接受颅脑脊髓照射，2例患者接受全脑室照射，1例患者接受全脑照射。4例患者接受放射外科治疗。24例复发，其中9例局部复发，15例柔脑膜复发。3年PFS为63.4%，5年PFS为52.2%。中位总生存期为14年，3年和5年OS值分别为91%和84.1%。在单因素分析中，女性和辅助放疗与较好的总生存期相关(p = 0.009)，放疗组患者的中位生存期为252个月，而未治疗组为168个月。
总之，PPTID的治疗方法在文献中有很大的不同，包括不同的放射治疗方式，包括体积和剂量，这取决于当地的实践和医生的偏好。放疗通常被推荐用于次全切除的PPTID或作为3级肿瘤的辅助治疗。
关于最佳治疗体积，一种流行的方法是利用现代高梯度技术，对手术瘤床、残留疾病和所有疑似浸润区域进行局灶照射。在常规分割中，总剂量通常在54至59.4Gy之间。考虑到PPTID的恶性程度介于松果体细胞瘤和松果体母细胞瘤之间，研究人员探索了全脑室照射在降低脊髓转移风险的同时减轻与颅脑脊髓照射(CSI)相关的副反应。
Justin T. Low等对5例成年3级PPTID患者在切除后进行辅助放疗，包括全脑室照射，剂量高达25.2 Gy，每日1.8 Gy，与IMRT一起递送。随后对切除瘤床进行立体定向推量25.2 Gy，对残余肿瘤进行第二次推量5.5-9 Gy，达到55.8 Gy - 59.4 Gy的总剂量。5名患者中有3名预后良好，而3名患者病情进展，导致2人死亡。这些发现提示了小剂量脑室照射治疗PPTIDs的可行性。
据Tsubasa Watanabe等，全脑室照射(WVI)也可能与脊髓播散PPTIDs的CSI相关。在他们的回顾性回顾中，5名患者中有2名在诊断时有脑脊液播散，并接受了仅活检的手术，随后接受了36 Gy的CSI + 18 Gy的WVI。虽然中位无复发生存期和总生存期分别为72.9个月和94.1个月(治疗后3次完全缓解，2次部分缓解，2次复发)，但由于与CSI相关，部分患者出现脑白质异常和认知障碍。
6. 结论
手术切除，在可行的情况下，仍然是PPTIDs的主要治疗方法，提供了治愈结果的潜力。然而，由于这些肿瘤的复杂性及其解剖位置，这些手术需要熟练的外科医生和细致的术前计划来优化结果。在不能完全切除的情况下，活检方法，无论是立体定向还是其他方式，都是考虑放射治疗计划的必要手段。放射治疗起着关键作用，特别是在高级别病变中。现代技术的发展，如立体定向放射外科和质子治疗，提供了量身定制的方法来优化疗效，同时最大限度地减少附带损害。
