《Int J Radiat Oncol Biol Phys》杂志 2024年11月 15日刊载（20(4):1052-1057.）德国German Cancer Consortium (DKTK), partner site Berlin, and German Cancer Research Center (DKFZ), 的Felix Ehret , Christoph Fürweger , Raffael Liegl ,等撰写的《立体定向放射外科治疗葡萄膜黑色素瘤的肿瘤控制概率和时间-剂量-反应模型Tumor Control Probability and Time-Dose-Response Modeling for Stereotactic Radiosurgery of Uveal Melanoma》（doi: 10.1016/j.ijrobp.2024.05.025.）。
目的：
葡萄膜黑色素瘤（UM）虽然是一种罕见的恶性肿瘤，但却是成人中最常见的眼内恶性肿瘤。一直存在关于放射外科治疗的局部控制（LC）剂量依赖性的争论。本研究试图通过使用时间-剂量-反应模型来阐明处方剂量对接受基于光子的立体定向放射外科（SRS）治疗UM患者的意义。
葡萄膜黑色素瘤是一种罕见的恶性肿瘤，是成人最常见的眼内恶性肿瘤。1,2治疗方案包括近距离放射治疗（斑块放射治疗）、立体定向放射手术（SRS）、分次立体定向放射治疗、质子束治疗和去核鉴于其假定的放射耐药，UM的放射治疗需要相当大的剂量来实现持久的局部控制（LC），但关于剂量依赖性的争议仍然存在。然而，对时间-剂量-反应和肿瘤控制概率（TCP）的分析在大型队列中尤其有限，但可能有助于患者管理中的个性化治疗决策。患者对其疾病的不同时间段特别感兴趣，如生存期、LC时间、到下一次治疗的时间或从治疗到预期毒性的间隔。因此，必须将特定结果的时间作为剂量模型，因为管理医生对剂量有最直接的控制。考虑到UM领域缺乏此类分析，以及应用剂量影响的不确定性，本研究报告了UM接收基于光子的SRS治疗的TCP和时间-剂量反应关系。
方法和材料：
分析纳入2005年至2019年期间治疗的UM患者。所有患者均行单次分割SRS。将数据点分为3个剂量组，对每组进行Kaplan-Meier分析，并利用最大似然拟合logistic模型在SRS治疗后2年、4年和7年建立LC的时间-剂量反应模型。
该分析包括2005年至2019年在我们医疗机构治疗的确诊诊断UM的患者。排除既往接受过治疗的患者。完整的眼科检查是强制性的，包括评估最佳矫正视力，裂隙灯生物显微检查，眼底镜检查，超声检查和照片记录。局部肿瘤进展也通过眼科检查和必要时的影像学检查进行评估。治疗计划程序和治疗交付如前所述执行。总之，所有患者都使用机器人放射外科治疗平台（CyberKnife, Accuray Inc .）进行了单次SRS治疗。治疗当天进行球后麻醉。然后进行磁共振增强成像，获取T2加权序列和T1加权序列。接下来的计划计算机断层扫描与磁共振成像数据融合。眼科检查的结果为靶区的勾画提供了依据。除向后延伸设置为2mm外，应用各向同性计划靶体积边缘外扩为1mm（An isotropic planning target volume margin of 1 mm was applied except for the posterior extension）。2012年以前治疗的患者，处方剂量多为≤20Gy。随后均匀地改变剂量至21 Gy。所有治疗，包括影像学采集和治疗计划，均在球后麻醉后3小时内完成。根据TNM（第八版）和美国癌症联合委员会（AJCC）分类系统（I-IV）对患者进行分期。AJCC分期包括最大的基础肿瘤直径和厚度、睫状体受累、肌外延伸和转移的信息(The AJCC staging incorporates the largest basal tumor diameter and thickness, information on ciliary body involvement, extrascleral extension, and presence of metastases.)。一般来说，肿瘤分期随着肿瘤大小和特定解剖结构（如纤毛体）的受累而增加。淋巴结或其他转移表明是第IV期疾病。随着分期数的增加，总体预后逐渐降低。所有患者必须至少进行一次随访分析。为建立剂量-反应模型，将现有病例资料分为3个剂量组，每个剂量组分别进行Kaplan-Meier （KM）分析。然后，利用Evaluator软件（DiversiLabs LLC）中剂量-体积直方图中的最大似然拟合逻辑模型，从每个时间点（即2、4和7年）的每个KM值创建时间-剂量-反应模型。对KM分析的随访时间和生存期进行审查，并在每个剂量-反应建模时间点用95%二项置信区间（CI）评估结果的不确定性，其在图中作为误差条叠加。使用log-rank检验进行时间到事件分析。采用Spearman相关系数进行相关性评价。使用STATA MP 17.0 （StataCorp LLC）进行分析。P值低于0.05被认为具有统计学意义。这项研究得到了当地医疗机构伦理审查委员会的批准。
结果：
594例UMs患者的结果用于建立时间-剂量-反应模型。处方剂量和患者人数分别为：17 -19 Gy（24例）、20 Gy（122例）、21 Gy（442例）、22 Gy（6例）。在所有患者和剂量中，2年、4年和7年的平均LC率分别为94.4%、88.2%和69.0%。LC的时间-剂量响应模型显示出剂量依赖效应，显示20 Gy和22 Gy的2年LC率分别超过90%和95%。4年LC为90%，大约需要21 Gy的剂量。7年后，预计21 Gy处方剂量将使LC维持在70%以上，19 Gy处方剂量将急剧下降到LC的60%以下，18 Gy处方剂量将下降到LC的40%以下。
共有594例患者的594个UMs被纳入分析。治疗时的中位年龄为64.5岁，范围从20.9岁到94.5岁。大多数患者为AJCC II期肿瘤（57.9%），其次是I期（22.7%）、III期（18.9%）和IV期（0.5%）。IV期患者的治疗决定基于个人情况和患者的偏好。SRS治疗时肿瘤中位高度和最大基底直径为5.8 mm(范围0.7 - 16.0；标准差（SD）， 3.10)和11.4 mm(范围，1.2-22.0；SD, 3.5)。处方剂量和患者人数分别为：17-19 Gy， 24例；20 Gy， 122例；21 Gy， 442例；22 Gy， 6例患者（表1）。靶体积，即计划靶体积、最大基底直径、肿瘤高度和处方剂量之间的关系可以忽略不计(所有Spearman’s rho > - 0.20；P < 0.01)。处方等剂量线中位数为70%，中位随访时间为35.1个月，0.4 - 156.7个月不等。在可用的随访期间，共确定了80个本地失效。在所有患者和剂量水平中，2、4和7年的平均LC率分别为94.4% （95% CI, 92.3%-96.5%）、88.2% （95% CI, 84.9%-91.6%）和69.0% （95% CI, 60.9%-75.8%）。计算的2年、4年和7年的LC剂量-反应模型证实了剂量依赖性效应，表明20 Gy时2年LC率超过90%，22 Gy时2年LC率超过95%（图1A）。剂量低于20 Gy时，2年LC的概率迅速下降。对应于4年的90%的LC，需要大约21 Gy的剂量，而对应于大约95%的LC，估计剂量要超过22 Gy（图1B）。7年后，预计21 Gy处方剂量的LC高于70%，19 Gy时LC急剧下降至60%以下，18 Gy时LC低于40%（图1C）。考虑到7年随访数据的有限可用性，95% CI明显大于2年和4年模型（图1）。将数据集划分为2个剂量组，假设检验显示显著性（表1，log-rank P =.03）。2年、4年和7年时处于危险中的患者人数分别为379人、206人和49人（图E1）。超过三分之二的局部肿瘤复发患者接受眼球摘除术（ enucleation）作为补救性治疗。第二常用的补救性治疗是SRS再程照射。最常见的放射副反应是浆液性视网膜剥离（serous retinal detachment），216例（36.3%）。167例患者（28.1%）在SRS治疗时已经出现剥离。第二常见的放射副反应是继发性青光眼(104例；17.5%)。40例（38.4%）患者因难治性继发性青光眼而接受手术眼球摘除（surgical enucleation）。随访期间，玻璃体出血（ vitreous hemorrhage）74例（12.4%），放射性视网膜病变（radiation-induced retinopathy）72例（12.1%）。处理病例示例如图2所示。
图1。单次立体定向放射外科后(A) 2、(B) 4和(C) 7年葡萄膜黑色素瘤的剂量反应关系。蓝色实线表示数据范围内的最大似然拟合逻辑模型，蓝色虚线表示超出当前可用数据的预测趋势。红色虚线表示根据模型对应于60%、80%和90%局部控制（LC）率的剂量。曲线似然95%置信区间（ci）用绿色虚线表示。
图2。47岁右侧葡萄膜黑色素瘤的治疗方案。处方剂量为21Gy，处方等剂量线为70%。治疗方案基于对比增强的T1加权和T2加权磁共振成像以及薄层计算机断层扫描。
表1。划分数据以供分析
缩写：PTV =计划靶体积。
为了建立剂量-反应模型，数据被划分为3个剂量水平，为了与Kaplan-Meier分析进行比较，数据也被划分为2个剂量水平进行假设检验。
讨论：
据我们所知，这是第一个报道大型UM患者队列接受光子SRS治疗的TCP和时间-剂量-反应模型的研究。鉴于放射外科治疗在UM中的核心作用，治疗计划和剂量处方仍然是患者管理中最重要的两个方面。迄今为止，质子束治疗、近距离治疗、分割立体定向放射治疗和SRS似乎达到了相当的LC率。尽管现有的研究这些治疗方式的报告大多是回顾性的，采用了不同的局部失效定义，并分析了特别是肿瘤分期和位置不同的异质性患者队列，但缺乏前瞻性随机试验来确定1种治疗方式的潜在优势。这种持续的不确定性也与模态相关的毒性有关。尽管每种处理技术的毒性特征都有具体的细微差别，但全面描述安全性特征仍然是一个活跃的研究领域
此外，关于LC的剂量依赖性仍存在争议。先前的研究发现了剂量对LC的影响，而其他研究则没有发现。当前国家综合癌症网络（ National Comprehensive Cancer Network）推荐的SRS治疗剂量范围（18-45 Gy）突出了目前的不确定性。值得注意的是，之前关于该主题的分析不仅研究了基于光子的远程治疗，还研究了斑块（plaque）近距离治疗，受样本量小的限制，并且还分析了分次立体定向放射治疗，强调缺乏对基于光子的SRS治疗的较大队列的深入研究。这也是特别有趣的，因为基于光子的SRS治疗比质子束治疗更容易获得，成本效益更高。这通常被认为是首选的治疗方案。
在此，我们报告的594例患者在2年、4年和7年的LC模型证实了剂量依赖性效应（图1）。最近一项关于使用伽玛刀SRS治疗898例UMs和葡萄膜转移的LC数据的系统综述和荟萃分析发现，没有剂量依赖性，并强调了随后边缘剂量随时间的减少（48/52的综述研究报告了UM治疗的数据）。我们的模型与这些发现相矛盾，这可能是由于系统综述中分析研究的固有异质性和规模造成的，绝大多数研究的样本量低于100(19项研究中有17项纳入了局部控制的汇总分析；89.4%) 。只有两项研究纳入了超过100例患者，分别为177例和194例。这些研究在样本量、治疗技术、处方剂量、等剂量线、对局部治疗失效的不同定义、肿瘤大小和分期等方面的明显异质性可能导致局限性，最终限制了检测剂量依赖性等微妙效应的可能性。在我们的医院，多年来，患者在治疗计划和交付方面得到了一致的治疗，包括眼科的标准化随访。这些情况反映了在我们的模型中报告的确定的时间-剂量-反应关系的可能性。根据我们的研究结果，我们想强调处方剂量和毒性必须平衡，剂量选择必须根据肿瘤的位置、大小和其他相关因素仔细进行。然而，正如系统综述中所强调的，较低的照射剂量（10-20Gy）和随后潜在的治疗失败可能对患者造成毁灭性的后果.因此，受影响患者的治疗应在有经验的中心进行，并具有管理这种罕见肿瘤实体的专业知识。根据我们的研究结果，不能提出减少剂量的明确建议。
模拟肿瘤控制或正常组织并发症概率是放射肿瘤学的广泛兴趣，但存在不同的方法来包括时间依赖性。在此，我们选择使用基于所获得的KM估计的最大似然拟合逻辑模型。最近，在许多儿科正常组织效应临床分析中，晚期并发症发生时间与随访时间和生存时间的影响采用Cox比例风险技术进行建模Cox比例风险法是一种先进的方法，具有许多优点。然而，从技术上讲，它取决于基线危险函数，这在临床源数据集中的儿科正常组织效应中几乎总是被省略。另外，我们提出的模型可以用于任何KM估计和数据集，这些数据集已被分层为足够小的剂量或体积部分。使用精算估计的优点是，它们显示了治疗后的反应作为时间的函数，并且考虑到管理医生对剂量有主要控制，我们将剂量反应与KM精算估计结合起来。
这项工作的局限性，如分析的回顾性性质和潜在的抽样偏差，应该得到承认。不同的患者群体和不同肿瘤分期的纳入提高了研究结果的普遍性，但也可能引入异质性。与治疗相关的毒性对患者也相当重要。对它们及其剂量依赖性的分析至关重要，但超出了本研究的范围。
综上所述，本研究有助于理解光子SRS治疗UM后的时间-剂量反应关系和TCP。我们的模型所证明的剂量依赖效应强调了辐射剂量在实现和维持这种罕见肿瘤实体的LC中的关键作用。这些发现为临床医生管理UM提供了有价值的见解，有助于治疗决策，也强调了长期监测的必要性，以捕捉治疗后肿瘤反应的性质。报告的时间-剂量反应模型需要在未来得到验证，并可以作为该领域未来研究的信息来源。
结论：
与先前的研究结果相反，UM接受基于光子的SRS治疗的时间-剂量响应模型强调了处方剂量在实现持久LC中的关键作用。剂量选择必须仔细权衡毒性风险，考虑肿瘤的几何形状和个体患者的特点，以调整相应的治疗。
已报道的接受SRS治疗的UMs的时间-剂量反应模型强调了处方剂量对获得持久LC的重要性。处方剂量的选择应权衡毒性风险，考虑到肿瘤的几何形状和每个病人的特点，个体化治疗。虽然KM分析将反应描述为时间的函数，但管理医生可以控制剂量，因此最明智的治疗决策需要剂量-反应模型，包括时间动力学。为了克服具有已知和未知混杂因素的回顾性数据的局限性，未来提出了倾向匹配分析和随机对照试验的改进，以验证在UMs中我们报道的时间-剂量模型和剂量依赖性对LC的作用。
