《Progress in Brain Research》杂志 2022年1月出版[268(1):315-327.]挪威Haukeland University Hospital的Jeremy C Ganz 撰写的《眼科适应证。Orbital indications 》（doi: 10.1016/bs.pbr.2021.10.039  ）。

GKNS治疗葡萄膜黑色素瘤已成为公认的有价值的治疗方法，可避免眼球摘除。早期，这些肿瘤的偏心位置（the eccentric location）给治疗带来困难，但Perfexion型伽玛刀的技术解决了这个问题。众所周知，较大的肿瘤和位于前部的肿瘤预后较差（larger tumors and tumors with an anterior location have a worse prognosis）。GKNS在需要治疗的视神经胶质瘤中也有意想不到的获益。脉络膜血管瘤和继发性青光眼都可以从治疗中获益（ Choroidal hemangiomas may benefit from treatment as can secondary glaucoma.）。人们也发现伽玛刀对甲状腺亢进性眼病的治疗有益。

1眼内黑色素瘤

1.1引言

医学教学中充满了格言（aphorisms）。最意想不到的格言之一（One of the most unexpected），涉及惹人注意的眼睛和肝脏（involving as it does an eye, and the liver is the remark）:当心有玻璃眼和大肝脏的病人（Beware the patient with the glass eye and the big liver）。然而，这话确实包含了对特定疾病有用而又令人沮丧的见解（It does however incorporate a useful and frustrating insight into a specific disease.）。

眼部黑色素瘤并不常见。然而，当被发现时，即使摘除眼球也不能保护患者免于随后的、最终致命的全身转移。正是这种理解构成了这种情况下管理原则的基础（It is this understanding which underlies the principles of management for this condition.）。在继续讲述之前，有必要介绍两个相关的定义，因为这些肿瘤被称为脉络膜或葡萄膜的肿瘤（as these tumors are referred to as either choroidal or uveal）。根据韦氏词典（Merriam Webster），葡萄膜是“眼睛有颜色的中间层，由虹膜、睫状体和脉络膜组成”（The uvea is  the pigmented middle layer of the eye consisting of the iris and ciliary body together with the choroid）。另一方面，脉络膜被定义为“位于脊椎动物眼睛的视网膜和巩膜之间的含有大量的支化色素细胞否认血管膜（“a vascular membrane containing large branched pigmented cells that lies between the retina and the sclera of the vertebrate eye.”）。”从这些定义可以看出，这两个术语对肿瘤的定义都是正确的。

这种情况下的死亡通常是肝转移的结果，但尚不清楚转移的机制和时间。曾经有一种观点认为，对这种疾病的传统治疗方法是眼球摘除，可能会因在手术中对眼球进行操作，从而促进转移(Zimmerman等，1978年)。随后，一项研究被设计用来检查葡萄膜黑色素瘤的自然史。这项研究被称为眼部黑色素瘤合作研究(the Collaborative Ocular Melanoma Study，COMS)。将肿瘤分为小的(高达3mm)、中等的(厚达3-8mm)和大的(厚达8-10mm以上)。小的肿瘤直到长到中等大小才会被治疗。然后它们被随机分为接受斑块近距离治疗和摘除术（plaque brachytherapy or enucleation）。大肿瘤被随机分为两组。所有患者均被摘除，但一组患者接受术前放疗，另一组未接受(Kincaid, 1998)。切除术前放疗对生存率影响不大，表明手术操作与促进转移无关。此外，报告指出，位置很重要，因为靠近中央凹的肿瘤情况更糟（the tumors near the fovea did worse ）。

在后来的一项COMS研究中，小肿瘤的5年死亡率为16%，中等肿瘤的为32%，大肿瘤的为50%，这支持了大肿瘤更危险的观点(Margo, 2004)。迄今为止最长的跟踪研究被称为赫尔辛基研究（the Helsinki study ），随访患者长达35年。4年肿瘤相关死亡率为31%，15年肿瘤相关死亡率为45%，35年肿瘤相关死亡率为52%，表明了长期随访的重要性(Kujala 等， 2003)。芬兰的论文证实了这种肿瘤的一个奇怪特征，众所周知，在摘除患眼数年后，可以通过肝转移来证明是致命的。在临床上变得明显出现之前，会不清楚转移瘤在何处。

包括近距离放射治疗和质子放射在内的放射治疗已经使用了几十年。然而，它们均有缺点。质子治疗需要如此昂贵和复杂的装置，其可得到性必然受到限制(Ganz, 2014；Langmann等，2000；Mueller等，2000)。近距离放射治疗在技术上是困难的。它涉及一或两次开颅手术操作。并发症发生率高(Langmann 等， 2000；Toktas等，2010)。此外，它不能用于超过一定大小的肿瘤或靠近中央凹的肿瘤(Mueller等，2000；Schirmer等，2009)。因此，希望在21世纪初开始的GKNS治疗，能取得更好的效果。在最早的论文中，使用35至80Gy的处方剂量，无疑是受实验室研究的影响。在洛杉矶的Robert Rand以一块美元的价格从Lars Leksell手中购买了最初的伽玛刀装置。由于这是一台未经许可的机器，它不能用于病人身上，所以Rand利用其特性来研究聚焦辐射对兔子眼部黑色素瘤的作用（taken advantage of its properties to examine the behavior of focused radiation on eye melanomas in rabbits）。治疗是成功的，但使用的剂量在90%等剂量线，60 - 90Gy之间。

在随后的几年里，处方剂量逐渐减少到20Gy (Schirmer等，2009年)、30Gy (Toktas等，2010年)和35Gy (Dinca等，2012年)之间。这并没有降低肿瘤控制率，但显著降低了并发症发生率(Dinca等， 2012)。

1.2治疗技术

GKNS治疗葡萄膜黑素瘤的主要作用是消除对眼球摘除术的需要，增加保留视力的机会。这在技术上相当棘手。有成功，也有问题。首先，病人在成像前必须先将眼睛麻醉。这是通过球后注射麦卡因来完成。这意味着从固定到完成治疗大约需要4小时的时间。由于肿瘤位置的偏心性，患者在治疗期间的体位可能会不舒服。事实上，对于少数头部较大的患者来说，这种治疗是不可能完成的。一个中心通过治疗中病人取俯卧位来解决这个问题。这需要非常仔细地调整仰卧位拍摄的MR图像，以用于俯卧位患者的治疗计划(lisak和Vladyka, 2007)。Perfexio型的引入缓解了这些肿瘤偏心定位的困难。

如果要进行准确的治疗，眼睛还需要保持不动。人们尝试过许多不同的固定眼睛的方法。最常见的方法是在直肌周围引入缝线，然后将缝线附着在立体定向框架上(Dinca等， 2012;Kang等，2012年；Langmann等，2000,2002；Simonova等，2002年)。其中一个中心倾向于使用附着在眼睛上的吸盘(Zehetmayer等，2000年)。这些作者都在不同程度上强调了注视的重要性。然而，有两组患者没有这么做。在慕尼黑，发现在球后注射布比卡因（marcaine）后，眼球在没有缝合线的情况下获得了足够的稳定性，并通过重复的MR图像进行了检查。伊斯坦布尔的这种做法更有趣。未使用任何固定或局麻药。这是基于这样一种信念:如果眼睛一直闭着，就会有微不足道的眼部运动。局部肿瘤控制率与眼注视下的肿瘤控制率一致，这表明这种更人性化的技术在未来可以得到更广泛的应用(Toktas等，2010)。

这项治疗是通过MR图像来进行的，这可以给肿瘤提供最好的可视化。最有用的图像是有对比和平搜的三维梯度回波T1序列和轴位T2序列。再次，由于其偏心位置和较小的尺寸，需要特别注意检查用于这一目的的MR机器的几何精度。迄今为止，关于这一主题的最广泛的已出版文献资料来自布拉格。那里的工作人员通过使用聚合物凝胶和精确离子室的物理测量来检查剂量计划中的位置。对于距表面15 -20mm的病灶有很好的一致性。对于接近表面的病灶，一致性较差，定位的不准确性高达15 - 20%导致减少照射的剂量。这篇论文指出，在病人的眼睛上固定足够数量的适当的材料，可能会减少计算错误(a sufficient volume of proper build-up material fixed to the patient’s eye could probably reduce calculation errors)(Lisak和Vladyka, 2007)。任何试图使用GKNS治疗葡萄膜黑素瘤的人都应该注意这些技术的限制。

1.3病例选择

如上所述，COMS研究将肿瘤分为小的、中等的、和大的。尺寸如表1所示。表2显示了不同研究系列GKNS治疗肿瘤的尺寸。可见，肿瘤在COMS中被分类为大的决不是不寻常的（It may be seen that tumors in the COMS large classification were by no means unusual. ）。值得注意的是，现代研究系列往往以体积来记录肿瘤大小，因此不可能将其包括在表2中(Dinca等， 2012；Kang等，2012；Toktas等，2010)。

对于病例的选择没有普遍认可的规则，但文献确实提供了指南。GKNS的目的是提供肿瘤控制，限制转移和避免对摘除术的需要。如果可能的话，最好能保留视力。鉴于这种肿瘤有发生在摘除术后数年的晚期有全身转移的倾向，治疗的成功更适合记录为在控制肿瘤方面，而不是生存方面。除了有一个例外，不同研究系列的肿瘤控制率在90%到100%之间(Fakiris等，2007；Kang等，2012；Langmann等，2000,2002；Marchini等，1995年，1996年;Modorati等，2009；Mueller等，2000；Rennie等，1996；Schirmer等，2009；Sinyavskiy等，2016；Toktas等，2010)。这些数字并不总是指明登记控制肿瘤的时间。因此，在伊斯坦布尔，较低的3年的肿瘤控制率为83%，而1年的肿瘤控制率为97% (Toktas等，2010)。与其他系列相比，布拉格的总体肿瘤控制率仅为84%，肿瘤较大且剂量较低(Simonova等，2002年)。由于肿瘤控制率如此之高，而且肿瘤进展的发生也非常罕见，因此很难确定这种进展的原因。然而，正如COMS研究表明的那样，人们普遍意识到肿瘤敏感性随位置的变化。此外，COMS研究表明肿瘤越大预后越差。关于GKNS治疗葡萄膜黑色素瘤的最大规模研究再次证实，较大的面积和前部位置是负面的预后指标(Dinca等， 2012)。因此，睫状体肿瘤（tumors of the ciliary body）是罕见的，但治疗困难，可能部分原因是由于在这个位置它们不容易被发现，因此发现较晚(Cohen等，2003年；Simonova等，2008)。另一方面，虹膜肿瘤（tumors of the iris）在很小的时候就很容易被发现，有较好的预后(Simonova等， 2008)。治疗前的全身转移是另一个不利于生存的因素(Simonova等，2008)。

治疗后的远处转移是葡萄膜黑色素瘤死亡的主要原因，特别是肝转移(Cohen等，2003；Fakiris等，2007；Kincaid,1998;Margo, 2004;Rennie等，1996)。目前还没有明确的证据表明哪些因素更容易导致治疗后转移，尽管有一篇论文认为这可能与肿瘤高度有关（related to tumor height）(Fakiris等， 2007)。目前的趋势是避免肿瘤累及睫状体，并在可能的情况下调整剂量以保护视神经。此外，常规方法是包含在可见肿瘤外围2mm的边界（It is also conventional to enclose a 2mm boundary outside the visible tumor to ensure improved local control），以确保改善局部控制(Simonova等， 2008)。同样值得注意的是，在一组78例患者中，5年生存率为81.9% (Modorati等，2009)

1.4并发症

经验表明，像其他放疗一样，GKNS与许多并发症有关。并发症的发展受肿瘤的位置和大小以及高血压和糖尿病等其他疾病的影响(Simonova等， 2008)。并发症分为早期(90天内)和晚期(90天后)。早期的并发症往往是短暂的，而晚期的并发症往往是持久的。布拉格材料可能对并发症的发生率和影响并发症的参数进行了最全面的分析(Lisak和Simonova, 2016)。他们发现，如果对这些结构的剂量保持在10Gy以下，对角膜和视神经的毒性就会降低。晶状体的限制剂量(The limit dose for the lens)为7Gy，虹膜的限制剂量为15Gy。最严重的并发症是视网膜病变(15%)，视神经病变(9%),晶状体损伤(26%)和青光眼(glaucoma)(18%)。11%的眼睛因为继发性青光眼而不得不摘除眼球。由于肿瘤进展，34%的患者视力恶化，8%的患者视神经病变，9%的患者视网膜病变，14%的患者新生血管性青光眼。值得注意的是，青光眼发生的平均时间为18个月(Lisak 和 Simonova, 2016)。

这些并发症在葡萄膜黑素瘤中考虑GKNS的合理性是很重要的。看起来它不仅产生了足够的肿瘤控制率，而且病人的存活率至少和那些眼球被摘除的病人一样好。如上所述，除其他事项外，GKNS的目标是防止摘除术和保持视力。GKNS治疗后的生存率与摘除术后的生存率相当，这表明预防摘除术已经实现。保护视力是另一回事。放疗后视力可因视网膜病变、视神经病变、青光眼和白内障而降低（After radiation vision may be reduced by retinopathy, optic neuropathy, glaucoma, and cataract）。谢菲尔德的研究小组已经证明，当处方剂量从50 - 70Gy减少到35Gy时，这些并发症大大减少(Dinca等，2012年)。因此，结合布拉格眼科对不同部分的剂量限制和谢菲尔德推荐的处方剂量，应该会进一步改善结果。

1.5结论

本章展示了GKNS作为对葡萄膜黑素瘤放疗的优越性的证据。它不像近距离放射疗法那么复杂，而且似乎副作用更少，而且可以治疗更大范围的肿瘤大小和位置。质子治疗无疑是有效的，但不容易获得。然而，在并发症方面，GKNS并非没有问题。较低的剂量是否能维持生存，同时改善并发症发生率还有待观察。然而，可以说，完全根除影响视力的并发症是不可能的。目标必须是使其最小化。放射生物学家Albert van der Kogel认为，处方剂量超过25Gy (A. van der Kogel，个人交流)几乎没有治疗益处。这可以进一步测试，因为Schirmer等已经证明22.4Gy的平均处方剂量与93%的肿瘤控制是相一致的(Schirmer等，2009年)。总之，10年前关于将GKNS用于葡萄膜黑色素瘤的意见还存在分歧。因此，令人高兴的是，看到它至少相当于其他放射疗法(Dunavoelgyi等，2011;Kaliki和Shields, 2017)被作为一个可接受的治疗方式在现代综述文障中被提及。