《Journal of Neurooncology》杂志 2023年7月 31日在线发表日本NTT Medical Center Tokyo的Ryuichi Noda , Mariko Kawashima, Masafumi Segawa ,等撰写的《分割与分期伽玛刀放射外科治疗中大型脑转移瘤:倾向评分匹配分析Fractionated versus staged gamma knife radiosurgery for mid-to-large brain metastases: a propensity score-matched analysis》（doi: 10.1007/s11060-023-04374-8. ）。
目的:
比较分割伽玛刀放射外科治疗(f-GKRS)和分期伽玛刀放射外科治疗(s-GKRS)治疗中大型脑转移瘤(BMs)的效果。
伽玛刀放射外科(GKRS)最初设计为使用Leksell框架固定系统单次照射，这有助于治疗的准确性。与外科手术相比，它是一种侵袭性更小、更安全的脑转移瘤治疗方法。然而，与传统的带面罩固定的放射治疗设备相比，Leksell框架固定被认为具有较强的侵袭性，其治疗作用仅限于较大的脑转移灶，而不是较小的病变。在报道大转移瘤治疗结果的研究中，1年局部控制率(LC)为66.6-84.6%，其中放射性坏死发生率较高(38.8-48.0%)。因此，辐射诱导的毒性是提高肿瘤控制率的一个挑战。因此，分期GKRS (s-GKRS)已得到确立，以维持治疗效果并降低不良事件的风险。
设计的Icon™型Leksell伽玛刀®具有可选的热塑性口罩固定。这种新技术允许将无框架分割GKRS (f-GKRS)应用于较大的病变。大分割放射治疗(HFRT)涉及向大病变提供高累积辐射剂量，同时尽量减少对正常脑组织的暴露。已有的治疗设备已被用于使用HFRT治疗较大的脑转移瘤，其有效性和安全性已得到证实。理论上，该技术有望适用于无框架的f-GKRS，用于大体积脑转移瘤。然而，只有少数出版物报道了单中心研究的初步结果，样本量小，随访时间有限。s-GKRS使用的是先前照射的暂时性体积缩小，而f-GKRS使用的是正常组织损伤中组织间修复的生物学益处。虽然这两种不同的方法被设计用于治疗较大的脑转移瘤，但对它们的治疗效果尚未进行比较。
本回顾性单中心研究使用倾向评分匹配比较了s-GKRS和f-GKRS治疗大体积脑转移瘤的疗效。
方法:
回顾性分析中等(4- 10ml)至大的>10ml）患者治疗；在2008年3月至2022年9月期间接受s-GKRS或f-GKRS的脑转移瘤(BM)患者。患者在2018年5月之前接受(i) s-GKRS治疗，2018年5月之后接受(ii) f-GKRS治疗。接受至少一次磁共振成像随访的患者被纳入研究。病例匹配研究采用倾向评分匹配，以尽量减少治疗选择偏差和潜在的混淆。局部控制(LC)为主要终点，总生存期(OS)为次要终点。
数据来源和研究人群
一个机构数据库被用来调查患者信息和临床结果。在2008年3月至2022年9月期间接受s-GKRS或f-GKRS的中等(4 - 10ml)至大的(>10ml)脑转移瘤患者被确定。患者在2018年5月安装Icon™之前接受(i) s-GKRS治疗，在2018年5月之后接受(ii) f-GKRS治疗。患者接受了至少一次磁共振成像(MRI)随访。排除以下患者:(i)既往接受过GKRS治疗的复发性病变，(ii)有全脑放疗史，(iii)术后病变(肿瘤床病变)，以及(iv)无GKRS治疗后随访图像的患者。检查年龄、性别、Karnofsky一般表现状态评分、原发肿瘤部位和状态、颅外转移、神经系统症状、肿瘤位置、靶体积、靶最大直径、边缘剂量、最大剂量、随访MRI图像、不良事件和末次就诊状态。
放射外科指征和技术
作为治疗设备模型，f-GKRS使用Icon™型，s-GKRS使用Perfexion™型。对于s-GKRS，中等肿瘤原则上选择两期GKRS，大肿瘤原则上选择三期GKRS。然而，情况并非总是如此，这取决于患者的病情和原发病变的治疗计划。在治疗前一天，获得钆剂增强薄层MRI T1加权和T2加权图像。采用Leksell框架G (Elekta Instruments AB)型固定患者。在局部麻醉下，框架被放置在病人的头上。常规使用覆盖全脑的立体定向增强MRI作为参考。本研究遵循日本Leksell伽玛刀协会(JLGK1601)研究的放射外科技术标准。两期GKRS的处方剂量为11.8 - 14.2 Gy，三期GKRS的处方剂量为9.0 - 11.0 Gy。治疗间隔在6周内完成，每期之间间隔≥12天(补充数字内容1a)。计划靶体积与钆剂增强薄层T1加权图像上定义的总体积相对应。对于f-GKRS，对于较大的肿瘤患者原则上选择5次以上的分割(3.0-5.0 Gy/分割)，对于中等大小的肿瘤选择≦5次分割(6.0-9.5 Gy/分割)。分割的次数根据患者的病情和治疗计划进行调整。Icon专用热塑性面罩在第一次分割前1天成型，并在治疗期间用于患者固定。在第一次评分前3天内进行MRI(钆剂增强薄层T1加权和T2加权MRI图像)，并用于治疗计划。连续数日照射。在所有情况下，高清运动管理的阈值设置为1.0-1.5 mm。如文献报道当治疗持续>1周或超过5次分割时，进行MRI分割间评价，必要时修改治疗方案。根据先前使用基于直线加速器(LINAC)的设备治疗大型脑转移瘤的报道，处方剂量在生物有效剂量(BED) 40.0-60.0 Gy范围内确定，使用线性二次模型，α - β比为10 (BED10)。将治疗分成3-15次分割(补充数字内容1b)。计划靶体积是通过在钆剂增强薄层T1加权图像上确定的总体积上增加0.5-2.0 mm的边缘外扩来确定的。所有治疗方案均由同一名资深医师(A.A.)使用Leksell GammaPlan (Elekta Instruments AB)精心创建和修改。
终点和GKRS治疗后随访
治疗后1-3个月随访MRI，此后每隔几个月随访一次。LC被设定为主要终点，治疗病变的影像学恶化被认为是LC失效。LC失效定义为在T1加权图像上对比增强区病灶直径增大≥20%。
次要终点是总生存期(OS)。不良事件采用不良事件通用术语标准(CTCAE) 5.0版进行评估。放射性坏死被定义为LC失效，并有额外的神经影像学证实，如正电子发射断层扫描、单光子发射计算机断层扫描、特定的MRI序列(磁共振灌注或动脉自旋标记)和病理证实。
结果:
本研究纳入129例136个病灶，70例78个病灶，分别行s-GKRS和f-GKRS。总的来说，在病例匹配组中选择了124个病变(每组62个病变)。s-GKRS组和f-GKRS组6个月和1年LC失效的累积发生率无差异(6个月时为15.6%对15.9%，1年时为25.6%对25.6%;P = 0.617)。s-GKRS组和f-GKRS组的1年OS率分别为62.6%(95%可信区间[CI]: 45.4-75.7%)和73.9% (95% CI: 58.8-84.2%)。s-GKRS组术后中位生存时间短于f-GKRS组(17个月vs 36个月)，差异无统计学意义(p = 0.202)。
总体而言，2008年3月至2022年12月期间，有2887名患者因转移性脑肿瘤接受了GKRS治疗;在2018年5月安装Icon™型之前，有2002名患者接受了治疗，之后有885名患者接受了治疗。使用s-GKRS或f-GKRS治疗中大型(体积>4ml)脑转移病灶。本研究纳入129例136个病灶和70例78个病灶，分别行s-GKRS和f-GKRS。
表1总结了s-GKRS组和f-GKRS组的基线特征。s-GKRS和f-GKRS的中位靶体积分别为9.6(范围:4.1-47.1)mL和7.4 (4.0-55.8)mL (p=0.001)，中位最大直径分别为30(范围:10-54)mm和28 (19-54)mm (p=0.0012)。s-GKRS组和f-GKRS组大转移灶分别为63例(46.3%)和21例(26.9%)(p=0.006)。GKRS后中位随访时间s-GKRS组为7.0(1.0 - 110.0)个月，f-GKRS组为7.0(1.0- 42.0)个月(p=0.254)。
在s-GKRS组中，分别有81例(59.6%)和55例(40.4%)病变经历了2期和3期GKRS。2期GKRS组各剂型处方剂量中位数分别为13.0 (10.0 - 14.0)Gy和14.0 (13.0 - 15.0)Gy，3期GKRS组各剂型处方剂量中位数分别为10.0 (8.0 - 10.0)Gy、10.0 (8.0 - 10.0)Gy和10.0 (8.0 - 12.0)Gy。2期GKRS中各组分靶体积分别为8.3 (4.1-26.0)mL和6.9 (1.2-23.3)mL，3期GKRS中各组分靶体积分别为10.9 (4.8-47.1)mL、8.7 (1.6-52.7)mL和6.5 (0.9-54.5)mL。在f-GKRS组中，51例(65.4%)病变的评分超过5分。中位靶体积为7.4 (4.0-55.8)mL，中位处方剂量为35.0 (27.0-45.0)Gy，中位BED10为51.6 (39.0-59.5)Gy。214例病变的治疗参数汇总如表2所示。
s-GKRS组6个月和1年的LC率分别为83.3%(95%可信区间[CI]: 74.3-89.4%)和75.2% (95% CI: 64.1-83.3%)， f-GKRS组分别为82.4% (95% CI: 68.6-90.6%)和72.0% (95% CI: 56.1-83.0%) (p=0.241)(图1a)。s-GKRS组和f-GKRS组的1年OS率和中位生存时间(MST)分别为68.7% (95% CI: 58.5 - 76.9%)和25个月，77.2% (95% CI: 63.4-86.3%)和36个月(p=0.375)(图1b)。不良事件总发生率分别为2.9%和7.7%,s-GKRS组和f-GKRS组差异有统计学意义(p=0.175)。两组患者均未发生CTCAE 5级毒性相关不良事件。s-GKRS组3个病变诊断为放射性坏死(2.2%)，1个病变诊断为出血。其中一个放射性坏死被定义为CTCAE 4级毒性。f-GKRS组5个病变(6.4%)诊断为放射性坏死，1个病变诊断为出血。本组未见CTCAE 4级病变。
倾向评分匹配选择124个病变(每组62个病变)。124例病例匹配病变汇总于表1,124例病例匹配病变的治疗参数汇总于表2。s-GKRS组和f-GKRS组6个月和1年LC失败的累积发生率无差异(6个月时为15.6%对15.9%，1年时为25.6%对25.6%;p=0.617)(图1c)。s-GKRS配对组gkrs后MST短于f-GKRS配对组(17个月vs 36个月)，无统计学意义(p=0.202)， s-GKRS和f-GKRS配对组的1年OS率分别为62.6% (95% CI: 45.4-75.7%)和73.9% (95% CI: 58.8-84.2%)(图1d)。s-GKRS组不良事件发生率(1.6%)低于f-GKRS组(9.7%)，差异无统计学意义(p=0.114)。s-GKRS和f-GKRS(≤5次分割)匹配组6个月和1年的LC累积失效发生率无差异(6个月的，10.1% vs. 5.7%；1 年的，19.1% vs. 24.4% ； p=0.500) (图 1e),s-GKRS vs. f-GKRS (>5次分割)匹配组(6个月时11.4% vs. 18.4%， 1年时31.7% vs. 22.8%;p=0.878)(图1f)。亚组分析的细节在补充数字内容2中描述。
图1 (a)局部对照:在214个病变的主要队列中s-GKRS与f-GKRS。s-GKRS 6个月和1年的局部控制率分别为83.3% (95% CI: 74.3-89.4%)和75.2% (95% CI: 64.1-83.3%)。f-GKRS的6个月和1年局部控制率分别为82.4% (95% CI: 68.6-90.6%)和72.0% (95% CI: 56.1-83.0%)。(b)总生存期:在199例患者的主要队列中，s-GKRS vs - f-GKRS。s-GKRS组和f-GKRS组25个月时的1年总生存率和中位生存率分别为68.7% (95% CI: 58.5 - 76.9%)和77.2% (95% CI: 63.4 - 86.3%) (p=0.375)。(c)局部控制失效的累积发生率:124例匹配病变中s-GKRS与f-GKRS。s-GKRS组和f-GKRS组6个月和1年的累积局部控制失效率无差异(6个月时15.6%vs15.9%，1年时25.6%vs25.6%;p = 0.617)。(d) 117例病例匹配患者的总生存率:s-GKRS vs. f-GKRS。s-GKRS组术后中位生存期(17个月)短于f-GKRS组(36个月)，差异无统计学意义(p=0.202)， s-GKRS组和f-GKRS组的1年总生存率分别为62.6% (95% CI: 45.4 - 75.7%)和73.9% (95% CI: 58.8-84.3%)。(e)局部控制失效的累积发生率:在46例病例匹配的病变中，s-GKRS vs. f-GKRS(≤5%)。s-GKRS组和f-GKRS组(≤5 fr.) 6个月和1年的局部控制失败累积发生率无差异(6个月时10.1% vs. 5.7%， 1年时19.1% vs. 24.4%;p = 0.500)。(f)局部控制失败的累积发生率:在84例匹配的病变中，s-GKRS vs. f-GKRS(>5分割fr)。s-GKRS组和f-GKRS组6个月和1年的局部控制失效累积发生率无差异(6个月时11.4% vs. 18.4%， 1年时31.7% vs. 22.8%;p = 0.878)。f-GKRS，分割伽玛刀放射外科;s-GKRS，分期伽玛刀放射外科;CI，置信区间;fr,分割。
表1 214例主要病变及124例病例匹配病变的临床特征。
表2. 214例主要病变和124例病例匹配病变的治疗参数总结。
表3.分期伽玛刀放射外科治疗大的脑转移瘤的综述。
表4.分割伽玛刀放射外科治疗大的脑转移瘤的综述。
讨论：
近十年来已有文献证实了s-GKRS治疗大的脑转移瘤的疗效。本研究结果如下:6个月LC, 83.3%;1年LC，75.2%;MST(中位生存期), 25.0个月;1年生存率为68.7%。根据既往报道，6个月LC和1年LC率分别为85.0-100%和61.0 - 92.0%，MST和1年OS率分别为7.0-24.7个月和35.2-60.0%。2022年最新报道的s-GKRS在LC方面的预后最为有利，但该研究的病灶较小，肿瘤体积的最大范围比以往报道的要小。根据这些因素，我们的研究结果与以往报道的结果具有可比性(表3)。
已经在一些出版物中对高剂量的HFRT通过维持LC来减少不良事件，而基于Linac的设备为大的脑转移瘤提供HFRT，进行了讨论。传统的LINAC系列集中于直径>4ml或>2cm的病变，报告的1年OS为56.0-69.0%，1年LC为61.0-100%。相比之下，文献中的射波刀系列的1年OS和1年LC分别为13.0-69.4%和63.0-92.4%。一项从15个系列中收集的1049例直径>2cm的转移瘤的系统综述得出结论，HFRT在安全使用时比单次分割GKRS表现出更好的LC。相反，使用LINAC的HFRT最大的缺点是梯度指数低于GKRS的，颅外辐射暴露剂量高10倍。值得注意的是，在比较各种治疗设备的颅外剂量时，Icon™的前身Leksell伽玛刀®Perfexion™型在辐射防护方面更胜一筹。
特别地，一份报告将使用伽玛刀治疗方案同其他基于Linac的治疗方案进行了比较。伽玛刀实验表明，尽管肿瘤内的剂量最高，但在正常脑组织中最大的剂量会下降。继2015年推出Leksell伽玛刀®Icon™型后，又为伽玛刀引入了分割功能。Icon™型采用可选热塑性面罩固定。为了保持其与前代产品一样高的精度，在设备设置中安装了一个高清运动管理系统，这是一个红外立体摄像机，可以检测鼻子标记的位移。这些新功能允许用面罩分割GKRS治疗，这被认为比传统的使用框架固定的单次分割GKRS更安全，侵袭性更小。一项研究报道，通过比较f-GKRS治疗方案的BED,相比s-GKRS，f-GKRS对肿瘤的分布剂量更高，对正常脑组织的分布剂量更低。根据他们的报告，理论上，f-GKRS对于治疗大的脑转移瘤应该更有效、更安全。此外，Grimm等比较了框架固定和面罩固定GKRS，发现对于放射性坏死，使用GKRS的面罩固定更安全。一项研究采用问卷调查的方式分析了框架固定或面罩固定GKRS的患者，结果显示，面罩固定的患者更舒适，更不容易感到疼痛。另一项研究比较了框架固定和面罩固定单次分割GKRS，两组结果相似，尽管框架固定患者的平均疼痛评分更高。患者也经历了面罩固定的缺点，如锥形束计算机断层扫描导致治疗时间较长，颅外剂量较高。此外，据报道，面罩固定显示出明显较高程度的误差变异性，尽管两种固定在平移方向上的运动误差为1 mm，在旋转方向上的运动误差为1°。因此，在治疗小病变和靠近关键结构的病变时，必须考虑到这一事实。相反，在治疗大的脑转移瘤时，这可能是一个可以忽略不计的因素。只有少数研究报道了f-GKRS的结果。另一项研究证实了这一点，该研究报告1年LC为84.8%，症状性不良事件发生率较低，尽管>4.5 mL靶以及是症状性不良事件的重要预测因子。Kim等首次报道了f-GKRS对大的脑转移瘤的影响。使用Leksell伽玛刀®Perfexion™型进行治疗，连续2-4天固定框架。在他们的研究中，BED10、中位OS和1年OS分别为24.2-60.0 Gy(中位:43.2)、16.2个月和66.7%。然而，他们的研究最大的挑战是治疗方案，包括在治疗过程中为每次分割安装一个使人痛苦的框架。两项关于无框架f-GKRS治疗大型转移性脑肿瘤的初步研究已经发表。此外，处方剂量21-40 Gy，连续给量3-5天，平均BED10为51.3(范围:35.7-72.0)Gy，平均OS为12.0个月，1年OS为93.3%[11]。在一项分为3次或5次分割，每次分割5-9 Gy的研究中，BED10为35.7-51.3 Gy, 6个月时LC为98.5%，1年时LC为96.0%，中位OS和1年OS分别为23.2个月和63.6%(表4)。在目前的情况下，需要进一步研究无框架的f-GKRS在大的脑转移性肿瘤中的应用。f-GKRS的优点是，它增加了传递到病变的总辐射剂量，同时减少了传递到正常脑组织的辐射剂量。这应该是治疗大的脑转移瘤的更有效和更安全的选择。本研究分析了s-GKRS和f-GKRS在中大型脑转移瘤中的LC差异。进行倾向评分匹配以减少偏差和异质因素;f-GKRS与s-GKRS对中大型脑转移瘤同样有效。f-GKRS组的OS较s-GKRS组的长，差异无统计学意义。此外，f-GKRS应被视为不适合接受整个s-GKRS治疗的患者的替代品。f-GKRS较短的治疗时间对于较大的脑转移瘤患者来说是一个额外的优势。如果脑病变的治疗能更早地完成，病人就能迅速地转向对原发病变的后续治疗。
局限性
本研究的一个局限性是并发全身治疗的混杂因素无法消除。由于这是一项回顾性研究，调查了不同时代的两种不同治疗方法，因此没有考虑两个时代之间全身治疗的范式转变。近年来，靶向治疗在多样性和有效性方面取得了巨大进展，可能会影响结果。在未来，需要一个精心设计的多中心前瞻性队列研究来调查准确的OS和LC。另一个限制是，与以前的研究相比，本研究包括了相对接受较多的分割治疗的病例。通常，大分割被定义为≦5次分割，以前关于Leksell伽玛刀®Icon™的出版物就是这样。然而，超过一半的病例被分为5次分割以上，这不符合大分割的定义。在解释研究数据时应仔细考虑这种差异。增加分割次数的目的将辐射损伤风险降至最低，s-GKRS与f-GKRS (>5次分割)的倾向评分匹配分析结果表明，超过5次分割的GKRS治疗可能有效。然而，对超过五次分割的f-GKRS知之甚少。因此，今后应仔细研究分割次数的选择，并需要进一步积累病例。
结论:
这是第一个比较大脑转移瘤中f-GKRS和s-GKRS的研究。在治疗中大型脑转移瘤方面，分割与分期GKRS治疗一样有效。
据我们所知，这项研究是第一次比较f-GKRS和s-GKRS在相对较大的脑转移瘤中的作用。我们的报告显示，f-GKRS与s-GKRS一样有效，对于不适合框架固定的患者，该策略应被视为另一种治疗策略。
