《Journal of Clinical Oncology》杂志 2024 年10月20日在线发表[42(30):3606-3617.]美国纽约Memorial Sloan Kettering Cancer Center,的Luke R G Pike , Emily Miao , Lillian A Boe ,等撰写的多中心研究报告《酪氨酸激酶抑制剂联合或不联合先期立体定向放射外科治疗EGFR和ALK癌基因驱动的非小细胞肺癌脑转移瘤。Tyrosine Kinase Inhibitors With and Without Up-Front Stereotactic Radiosurgery for Brain Metastases From EGFR and ALK Oncogene-Driven Non-Small Cell Lung Cancer (TURBO-NSCLC)》（doi: 10.1200/JCO.23.02668.）。
关键目标
在表皮生长因子受体（EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）驱动的非小细胞肺癌脑转移瘤（BM）患者中，单独使用CNS渗透型酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与TKI加先期立体定向放射外科（SRS）的策略相关的临床结果是什么？
知识点
在这项多中心分析中，先期SRS与改善到中枢神经系统进展的时间相关，这是由SRS对局部中枢神经系统的良好控制所驱动的。BM较大（≥1cm）的患者有较高的CNS进展风险，亚组分析表明，这些患者可能从先期SRS治疗中获益最多。
相关性（J.P.S. Knely）
这项多中心回顾性分析支持放射外科联合酪氨酸激酶抑制来改善放射外科治疗的脑转移瘤的局部控制和中枢神经系统进展的时间，尽管事先使用放射外科没有明显的生存优势。对于这些患者的临床管理来说，重要的是，当对EGFR或ALK驱动的肺癌进行全身治疗时，颅内转移瘤通常会消退，从而提供更小的颅内放射外科靶点。
* *相关部分由JCO副编辑Jonathan P.S. Knisely撰写。
目的：
新一代酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗伴有表皮生长因子受体（EGFR）突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排的非小细胞肺癌（NSCLC）显示出高中枢神经系统活性。对于符合CNS渗透TKI治疗条件的脑转移瘤（BM）患者，对先期立体定向放射外科治疗（SRS）的最佳使用是有争议的，指导患者管理的数据有限。
脑转移瘤（BM）在伴有表皮生长因子受体（EGFR）突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中很常见，约40%-60%的患者在3年内发生。中枢神经系统受累非小细胞肺癌有限数目的脑转移瘤的放射标准治疗是立体定向放射外科（SRS），其耐受性优于全脑放疗（WBRT），可提供高达15个脑转移瘤的生存率。
,在前瞻性数据集中,针对EGFR和ALK的新一代酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）显示出令人鼓舞的BM客观中枢神经系统反应率,在55%-90%的范围内，为BM的治疗打开了新的多学科范式的大门。对EGFR和ALK驱动的非小细胞肺癌引起的脑转移瘤的管理提供了类似的建议，现在承认单独的CNS渗透TKI是精心挑选的患者的一种选择然而，比较cns渗透性TKIs与不进行先期SRS的数据缺乏，并且在一项大型多中心系列研究中观察到，在接受第一代TKI厄洛替尼治疗的EGFR突变的NSCLC患者中，由于忽略SRS治疗，总生存期（OS）较低。
我们进行了一项多中心回顾性队列研究，以评估来自EGFR和ALK驱动的非小细胞肺癌的未经治疗的BM患者的临床结果，这些患者单独接受新一代CNS渗透TKI与TKI加先期SRS。我们假设将SRS治疗添加到CNS渗透的TKIs中可以改善CNS控制。
材料和方法：
回顾性收集来自美国七个学术中心的EGFR和ALK驱动的NSCLC伴脑转移瘤（BM）的未接受过TKI治疗的（TKI-naïve）患者的数据，这些患者使用CNS渗透性TKIs治疗伴有或不伴先期SRS治疗。采用Fine & Gray和Cox比例风险模型对临床相关因素进行多变量调整，分析到中枢神经系统进展时间和总生存期（OS）。
研究设计与参与者
这项回顾性研究纳入了来自美国七个学术医疗中心的患者，包括科罗拉多大学、加州大学旧金山分校、斯坦福大学、哥伦比亚大学、俄亥俄州立大学、耶鲁大学和纪念斯隆凯特琳癌症中心。我们确定了EGFR突变或ALK重排的NSCLC患者，他们接受CNS渗透TKIs（包括奥希替尼、阿来替尼、布格替尼、劳拉替尼或恩沙替尼[osimertinib,alectinib, brigatinib, lorlatinib, or ensartinib)]）治疗后发生了肝细胞癌脑转移，伴有或不伴有先期SRS。为了本研究的目的，CNS渗透药物被认为是那些在前瞻性数据集中表现出高CNS反应率的新一代TKI，与上一代TKI相比，CNS控制结果显着改善。该研究仅限于EGFR或ALK驱动因子改变的非小细胞肺癌患者，这些患者为TKI-naive，并且先前未接受过中枢神经系统放射治疗。
对于TKI + SRS联合疗法的分类，SRS必须在启动CNS渗透 TKI后8周内进行，并且没有临床或影像学证据表明TKI上有CNS进展。如果患者缺少协变量数据或随访不足（治疗开始后至少需要进行一次放射学反应评估），则排除患者。先期WBRT患者被排除在外，因为这些患者可能患有最晚期的中枢神经系统疾病，需要立即姑息，这可能与治疗性去强化不相容，或者表明预期寿命有限。本研究是在机构审查委员会（IRB）批准的伦理研究设计下进行的。数据被识别，并根据irb批准的特定于参与机构的协议获得同意弃权。
数据收集
收集的人口统计学变量包括年龄、性别、吸烟状况、诊断时分期、EGFR/ALK改变类型、Karnofsky一般表现状态（KPS）、首发时脑转移髓瘤数目、脑转移瘤直径≥1cm、治疗前神经外科切除史以及首发时神经系统症状的存在。计算每位患者的诊断特异性分级预后评估（DS-GPA）评分治疗相关变量包括使用TKI、既往化疗和/或免疫治疗、既往全身治疗次数、SRS治疗细节以及CNS进展后的后续补救性治疗。
结局
本研究的主要终点是到中枢神经系统进展的时间和OS。对EGFR和ALK驱动的NSCLC患者进行初步分析，比较TKI加SRS和不加SRS。与之前的分析类似，因为CNS渗透性TKIs和脑立体定向放疗的中枢神经系统反应率相当，类似的共识指南适用于EGFR和ALK驱动的NSCLC，适合于CNS渗透TKIs，并确保足够的患者和事件数量，以支持可靠的风险比估计，同时调整多变量模型中的多个基线因素。计划亚组分析根据驱动因素改变（EGFR和ALK）和脑转移瘤大小（存在一个或多个直径≥1cm的脑转移瘤）进行分层。次要研究终点包括中枢神经系统进展的亚型（局部、远处或两者都有）、首次进展的模式（颅内或颅外）、柔脑膜进展、神经系统死亡率、补救WBRT的时间和症状性放射性坏死的发生率。从脑转移瘤治疗之日起（CNS渗透TKI或SRS，以先到者为准）至事件发生之日或最后一次随访之日，以月为单位计算事件发生时间。对比增强的脑部磁共振成像扫描，以及胸部、腹部和骨盆的正电子发射断层扫描和计算机断层扫描，被用来评估颅内和颅外疾病的控制。疾病进展和放射性坏死是根据机构委员会认证的神经放射学家解释的放射成像报告来定义的。
结果：
2013 - 2022年共发现317例患者（仅TKI患者200例，TKI + SRS患者117例）。250例（79%）和61例（19%）患者分别接受了奥希替尼和阿来替尼（osimertinib and alectinib）治疗。接受TKI + SRS治疗的患者在就诊时BM≥1 cm （P < 0.001）和神经系统症状（P < 0.001）的可能性更大。TKI组和TKI + SRS组的中位OS相似(分别为41个月和40个月；P =0.5)。在多变量分析中，TKI + SRS与CNS进展时间的显著改善相关(风险比[HR]， 0.63 [95% CI， 0.42至0.96]；P = .033)。TKI + SRS组局部中枢神经系统控制显著改善(HR, 0.30 [95% CI, 0.16 ~ 0.55]；P < 0.001)，而远处中枢神经系统控制组无显著差异。亚组分析显示，对于BM直径≥1 cm的患者，TKI + SRS在到达中枢神经系统进展时间和中枢神经系统无进展生存期方面有更大的益处。
在2013年1月至2022年6月期间，我们共确定了317例符合纳入标准的患者：分别为200例TKI组和117例TKI +先期SRS治疗组。TKI组和TKI + SRS组治疗后的中位随访时间分别为23个月（IQR, 12-34）和26个月（IQR, 15-35）。患者和治疗特点总结于表1。总体而言，诊断时的中位年龄为62岁，分别有79%和21%的患者存在EGFR和ALK改变。大多数患者为女性（5 207例，65%）和从不吸烟（5 237例，75%）。在表现时BM的数目、吸烟状况、初诊阶段、EGFR突变亚型、ALK融合亚型、KPS或既往全身治疗暴露方面，治疗组之间没有差异。使用的CNS渗透TKIs为奥希替尼（5250,79%）、阿来替尼（561,19%）、布格替尼（555,2%）和恩沙替尼（551,0.3%）。
TKI + SRS组患者BM≥1cm的可能性更大(77% vs 46%；P < 0.001)，治疗前神经症状(52% vs 27%；P < 0.001)，治疗前行神经外科切除(26% vs 9.5%；P < 0.001)。单独使用TKI的患者更容易发生颅外转移(91% vs 78%；P < 0.001)和较低的DS-GPA预后评分(中位数2.0 v 2.5；P < 0.001)。TKI组和TKI + SRS组一线TKI治疗持续时间相似(15个月vs 16个月；P =0.3)。
治疗组之间的总生存率相似（图1A）。TKI组和TKI + SRS组的中位生存期分别为41个月（95% CI， 35至未达到[NR]）和40个月（95% CI， 34至NR） (log-rank P为5.5；多变量HR， 0.96 [95% CI, 0.64 - 1.44]；P =0.8)。在仅EGFR或仅ALK患者的改变分层队列中，治疗组（TKI与TKI加SRS）的OS无差异（附录图A1A和A2A，在线），在多变量分析中，ALK驱动改变和KPS≥90与较好的OS相关，而颅外转移的存在与较差的OS相关（附录表A1）。CNS进展的累积发生率曲线如图1B-1D所示。TKI组和TKI + SRS组CNS进展的累积发生率在12个月时分别为29%和17%，在24个月时分别为39%和34% （P < 0.05）。在调整基线因素的多变量分析中，TKI + SRS治疗与CNS进展时间的显著改善相关(HR, 0.63 [95% CI， 0.42至0.96]；P . 5.033)。在多变量分析中，与缩短到中枢神经系统进展时间相关的辅助因素包括BM≥1 cm (HR, 2.02 [95% CI， 1.28至3.20]；p=0.003)，女性，既往接受过全身治疗（表2）。年龄越大，到中枢神经系统进展时间越长。在仅egfr或仅alk患者的改变分层队列中，治疗组间的中枢神经系统进展无显著差异（附录图A1B和A2B）。在计划亚群分析中，根据脑基大小对患者进行分层，与TKI + SRS组相比，单独TKI治疗的脑基≥1 cm的患者CNS进展的累积发生率显著更高(12个月，41% vs 20%；24个月，51% vs 35%, P < 0.05；图1 c)。在亚厘米级BM患者中，两组间CNS进展率无显著差异(TKI vs TKI + SRS组：12个月，19% vs 5%；24个月，29% vs 26%, P = 5.2；图1 d)。这些结果在评估到中枢神经系统进展时间的多变量模型中得到证实(BM≥1 cm的患者，TKI加SRS: HR， 0.60 [95% CI，0.37 ~ 0.97]；P = 0.036；附录表A2和A3)。
所有患者局部和远处中枢神经系统进展的累积发生率曲线如图2所示。TKI组局部中枢神经系统进展的累积发生率明显高于TKI + SRS组(12个月，21% vs 5%；24个月，25% vs 9%；P < 0.001；图2 a)。在多变量分析中，局部进展的差异仍然显著(TKI + SRS: HR, 0.30 [95% CI, 0.16 ~ 0.55]；P < 0.001)。在多变量分析中，与较差的局部进展结果相关的其他因素包括：BM≥1 cm (HR, 2.60 [95% CI， 1.36至4.96]；在BM≥1 cm患者的亚组分析中，TKI组和TKI + SRS组的累积局部进展率在12个月时为31%对6%，在24个月时为36%对11% (P < .001；图2 c)。对于亚厘米BM患者，接受TKI + SRS的患者未观察到局部中枢神经系统进展事件；TKI和TKI + SRS的累积局部进展率在12个月时为12%对0%，在24个月时为16%对0% (P < 0.05；图2 d)。
远处中枢神经系统进展分析显示TKI组和TKI + SRS组之间无显著差异(远端中枢神经系统进展：12个月，8% vs 12%；24个月，14% vs 25%；p=0.09；图2 b)。
CNS无进展生存期和CNS无事件生存期的复合终点分析数据见附录图A3。
关于中枢神经系统无进展生存的分析，TKI + SRS与整体队列预后改善趋势相关（中位26 v 20个月，P= 0.05 ），在BM≥1 cm患者的亚组分析中具有统计学意义（中位27 v 17个月，P =0.05 ）。对于中枢神经系统无事件生存，在整个队列中，TKI + SRS与TKI单独治疗之间没有显著差异（中位23 v 19个月，P =0.2），而TKI + SRS与BM≥1 cm患者的显著改善相关（中位24 v 16个月，P = 0.038）。两组间首次中枢神经系统失效的模式有显著差异。在所有患者中，16% （TKI）和25% （TKI + SRS）的患者仅发生远处性中枢神经系统进展，25% （TKI）和12% （TKI + SRS）的患者发生局部失效作为首次中枢神经系统进展的组成部分；P =0.008)。作为疾病进展的第一部位，CNS与CNS外进展的模式或补救性脑照射的比率没有显著差异（表4）。在接受先期SRS的117例患者中，12例出现症状性RN。在治疗组之间，在脑膜进展、神经系统死亡率、补救WBRT的时间或中枢神经系统相关住院治疗方面没有显著差异（附录图A4）。
讨论：
TURBO-NSCLC研究是一项多中心分析317例EGFR突变或ALK融合阳性NSCLC合并BM的未接受过TKI治疗的（TKI-naive）患者的结果，这些患者单独接受TKI或TKI加先期SRS。在调整治疗组之间的基线差异后，TKI + SRS与CNS进展时间的显著改善相关（HR 0.63 [95% CI， 0.42至0.96]），这种效果是由使用先期SRS的优越局部控制驱动的（HR, 0.3 [95% CI， 0.16至0.55]）。治疗组之间在OS或其他中枢神经系统特异性结局（如神经系统死亡率或柔脑膜[leptomeningeal]进展）方面没有观察到显著差异。BM较大的患者发现CNS进展的风险增加，亚组分析表明BM≥1cm的患者可能从增加的先期SRS中获益更多，包括到CNS进展的时间和CNS无进展和无事件生存期。
据我们所知，这是在未接受过治疗的 EGFR-和ALK -驱动的NSCLC中，使用CNS -渗透性TKIs治疗的患者进行的最大型的比较。Magnuson等之前的研究表明，对于接受第一代TKI厄洛替尼治疗的EGFR突变型NSCLC患者，BM延迟放射治疗与较差的OS相关。然而，尚不清楚这些观察结果是否可推广到新TKIs时代伴有中枢神经系统活性增加的EGFR和ALK驱动的NSCLC患者。在最近的一项多中心回顾性分析中，Thomas等比较了CNS渗透TKI与TKI加CNS放疗（SRS或WBRT），并报告两种策略在CNS进展时间或治疗失败时间上没有显著差异。本分析与该研究之间的重要差异包括，本分析仅限于以前的未接受过TKI治疗的（TKI-naive）患者，而Thomas等的分析中53%的患者以前有TKI暴露。本研究还检查了中枢神经系统失效的模式，并包括计划的亚群分析，表明当患者按脑转移瘤大小分层时，结果有显著差异。值得注意的是，Thomas等的研究和本分析都观察到，接受TKI +先期SRS治疗的患者队列比单独接受TKI治疗的患者有更大更有症状的BM。虽然在患者对中枢神经系统强化治疗和去强化治疗的选择上存在差异，但在回顾性分析中进行多变量调整后，无法控制的混杂可能仍然存在，凸显完成前瞻性试验比较这些治疗策略的重要性。
已在前瞻性试验中证实几种新一代TKIs治疗癌基因成瘾性（oncogene-addicted）NSCLC的中枢神经系统活性增加，在这些药物中，奥希替尼、阿来替尼、布格替尼和劳拉替尼（osimertinib,alectinib, brigatinib, and lorlatinib）有一些最有力的证据表明，与老一代TKIs相比，颅内反应率更高。如今，在EGFR和ALK驱动的非小细胞肺癌的BM患者中，单独使用先期TKI的趋势越来越明显，延迟中枢神经系统放疗直到疾病进展。这种策略仍然存在争议，因为针对有限BM的先期SRS是通过多个随机试验确立的医疗标准，并且没有发表的随机对照试验与不进行先期SRS治疗的TKI比较。因此，指导患者选择的数据和单独TKI与TKI加先期SRS治疗的CNS反应持久性的比较数据是有限的。至少有两项正在进行的随机II期试验将进一步深入了解奥希替尼在有无SRS治疗的情况下治疗EGFR BM。为了评估奥希替尼在有无SRS治疗的情况下治疗BM，研究人员还提出了一项方案，对EGFR突变型NSCLC进行前瞻性个体数据荟萃分析，以评估奥希替尼在有无SRS治疗的情况下治疗BM。在这项研究中，我们发现，除了接受CNS渗透TKI治疗外，接受SRS治疗的患者在CNS进展的时间上有所改善，这是由于SRS局部失败事件的减少，特别是在就诊时BM较大的患者中。此外，尽管对于亚厘米级BM患者，先期SRS与CNS进展时间的显著改善无关，但值得注意的是，该亚组中SRS未观察到局部CNS进展事件。总体而言，单独使用TKI的CNS进展风险增加并未导致OS降低，这表明可以有效地补救多余的CNS进展事件，而不影响生存结果。根据这些观察结果，考虑到临床因素和患者偏好，个性化决策可能是合理的。在优先考虑优化中枢神经系统控制和局部进展可能导致神经系统疾病的情况下，先期SRS治疗可能更可取。特别是，BM较大（≥1cm）、有症状或位于脑区的患者可能从先期SRS治疗策略中获得更大的益处。相反，对于无症状的亚厘米级BM患者，先期TKI和密切监测可能是一种可接受的治疗选择（up-front TKI and close surveillance may be an acceptable treatment option in patients with asymptomatic subcentimeter BM）。虽然没有在这里进行评估，但也提出了针对更广泛的中枢神经系统表现先行TKI治疗，然后再对残余BM行巩固性SRS治疗（up-front TKI to downstage more extensive CNS presentations followed by consolidative SRS to residual BM has also been proposed.）。
本研究的优势包括多中心设计、大样本量、详细的临床数据集，允许在多变量模型中调整非小细胞肺癌BM的既定预后因素，以及评估颗粒性（granular）中枢神经系统控制结果和失败模式。局限性包括回顾性设计和选择偏差固有的决策与TKI伴或不伴SRS。这项研究也仅限于在BM诊断时为TKI-naive的患者。设计的这一方面可能被视为一个重要的优势，因为它减轻了与更多异质性治疗史相关的潜在混淆；然而，它也代表了一个局限性，因为本研究的观察结果可能无法推广到先期TKI暴露后的BM。此外，特异性EGFR-和ALK-导向TKIs检测的结果可能无法推广到其他情况，包括其他NSCLC驱动改变，其中肿瘤生物学和TKIs的中枢神经系统活性会有所不同。此外，尽管SRS总体上改善了中枢神经系统控制结果，但单独EGFR和ALK亚群的数量较少限制了我们评估驱动改变亚组之间先期SRS治疗效果的潜在差异的能力。该分析的回顾性性质也排除了对患者报告的生活质量（QOL）的评估，这是全面评估与这些治疗策略相关的临床权衡的重要终点。未来的研究包括对CNS渗透TKI伴和不伴SRS的疾病控制和生活质量结果的前瞻性评估是有必要的。
结论：
在由EGFR和ALK驱动的非小细胞肺癌脑转移瘤患者中，在CNS渗透TKI的基础上增加先期SRS治疗改善了到CNS的时间进展和局部CNS控制，但没有改善OS。较大（≥1cm）的BM患者可能从先期SRS治疗中获益最多。
总之，在这项多中心队列研究中，我们发现，在CNS渗透的TKI中加入先期SRS治疗可以改善CNS进展和局部控制的时间，而在OS中没有观察到显著差异。在对BM大小≥1 cm的患者进行分层的分析中，在肿瘤较大的患者中观察到先期SRS治疗的较大益处。这些数据可以更好地为符合CNS渗透TKI的BM患者提供个性化的治疗决策。
