1.大分割立体定向放射外科的原理、优点和缺点
1.1肿瘤放射生物学
与单次分割放射外科相比，大分割方法在理论上有几个优势。分割利用了基本的放射生物学原理，如再分布(reassortment)和再氧化( reoxygenation)。大分割治疗促进细胞从抗辐射细胞周期阶段(S和G2)向更敏感的阶段(G1和M)转变。此外，切除瘤腔可能相对缺氧，减少了辐照过程中会引起DNA断裂并最终导致细胞死亡的氧基自由基的产生。这一前提被称为氧增强比(the oxygen enhancement ratio)，是术前立体定向放射外科(SRS)试验的基本支持前提，与用于治疗术后病例的相比，将最终剂量降低20% 。在大分割过程中，每一种治疗都将以不同的方式消除含氧最多的细胞，并改善氧气弥散到先前缺氧的区域，这些区域将再次受到后续分割的不同影响（With hypofractionation, each treatment will differentially eliminate the most oxygenated cells and improve oxygen diffusion to previously hypoxic regions that will be again differentially affected by subsequent fractions.)。利用这些放射生物学原理可以改变治疗比率，从而改善肿瘤控制，同时通过上述机制增强肿瘤杀伤来降低晚期正常组织效应，并通过允许正常组织亚致死DNA损伤的分割间修复来降低晚期正常组织效应(Taking advantage of these radiobiological principles may shift the therapeutic ratio, leading to improved tumor control while decreasing late normal tissue effects through enhancing tumor kill through the aforementioned mechanisms and decreasing late normal tissue effects through permitting inter-fraction repair of normal tissue sublethal DNA damage )。重要的是，使用分割方法保持单次分割SRS的物理剂量学优势和剂量急剧下降，而这恰是单次分割SRS治疗的标志。
此外，最近在了解癌症免疫反应方面的进展已经允许实验揭示一些关于检查点抑制剂和放疗的潜在非常重要的数据。在存在检查点抑制剂的情况下，相对于高剂量单次照射，使用大分割治疗方案增加了全身免疫反应，甚至可以诱导体外反应。放射外科诱导的肿瘤抗原和双链DNA片段的释放通过cGAS-STING途径刺激I型干扰素的分泌。高剂量单次分割放射外科导致细胞质中双链DNA片段水平升高，这刺激了DNA外切酶Trex1的诱导。Trex1通过降解那些有助于刺激I型干扰素分泌的DNA片段来抑制免疫反应。即使在没有药物免疫检查点抑制的情况下，大分割放射外科可能在仍未阐明的根除肿瘤方面提供额外的优势。
1.2肿瘤大小与正常脑组织毒性之间的平衡
治疗较大的病变不可避免地会在辐射野中包含较大体积的正常组织。为了解决这一问题，在治疗直径大于约10毫升(或>2.5厘米直径)的肿瘤时，通常采用较低的处方剂量来保持在剂量限制范围内。
然而，根据放射治疗肿瘤小组(RTOG) 90-05 对复发性脑肿瘤单次分割SRS的剂量寻找试验的毒性数据，对于直径大于3厘米的肿瘤，通常选择低于18 Gy的较低SRS剂量。这些较低的剂量与较低的局部控制率有关。Ebner及其同事用单次SRS治疗了754个脑转移瘤，其中93个被归类为大肿瘤(3厘米或更大)。他们报告较小肿瘤的1年局部控制率提高，86%对68% (p<0.001) 。单次分割SRS治疗的囊性或不规则强化病变的局部复发率也较高。当对较大的颅内肿瘤采用高剂量单次分割SRS治疗时，这些次优结果还必须与已知的治疗相关毒性风险进行权衡。
大分割SRS (HSRS)，在2-5次分割中实施照射，采用了单次分割SRS治疗中使用的陡峭剂量梯度和紧凑的几哈边缘扩展，同时具有分割的放射生物学优势，目的是改变治疗比（Hypofractionated SRS (HSRS), delivered over 2–5 fractions, employs the steep dose gradients and tight planning margins used in single-fraction SRS while possessing the radiobiological advantages of fractionation with the goal of shifting the therapeutic ratio）。然而，即使采用这种方法，在处方的总剂量≥20 Gy的治疗中，当超过23 cc的正常脑组织体积每次分割受照>4 Gy的剂量时，发生长时间反应性脑水肿导致微缺血和坏死实质改变的风险也会增加。此外，SRS治疗后的早期并发症，如癫痫发作或神经症状恶化，已被确认为体积较大，并与传输到正常大脑的辐射剂量成正比。如果用超过10Gy的单次分割治疗超过10毫升的正常大脑，通常会显著增加副作用。一项对173个中位剂量为18 Gy的病灶的回顾性综述，使用基于直线加速器的单次分割SRS治疗对先前主要接受分割放疗的患者进行了研究，报告称接受8 - 16 Gy剂量的正常脑容积是放射性坏死的最佳预测因子。他们建议V10 Gy大于10.5 cc或V12 Gy大于7.9 cc的患者考虑进行大分割治疗，以最大限度地降低毒性风险。
在许多情况下，大分割是单次分割SRS的有效替代方案。Ernst-Stecken及其同事得出结论，对于因肿瘤总体积(GTV)超过3cc、位置涉及关键解剖部位或否则将超出正常脑容积限制而无法接受单次剂量放射外科的脑转移疾病患者，5次分割6-7 Gy的HSRS是一种安全有效的治疗方法。一项研究比较了直径超过2厘米的脑转移瘤，无论用单次分割SRS治疗15-18 Gy，还是用27 Gy / 3次分割的HSRS治疗，报告称，HSRS可获得较好的局部控制率(91% vs 77%;P = 0.01)和放射性坏死风险的降低(9% vs 18%；p = 0.01) 。Kim等人用24 Gy、27 Gy或30 Gy的HSRS剂量，3次分割治疗直径大于3 cm的脑转移瘤。他们证明，27Gy是最佳剂量，比24Gy队列提供更好的无进展生存率(80%对65%)，同时比30Gy队列具有更低的放射性坏死发生率(9%对37%)。Solimon及其同事以中位总剂量30 Gy(5次分割)治疗了137个切除瘤腔，导致伴有7例(6%)患者放射性坏死的1年局部控制率为84% 。另有几项研究证实，HSRS可以替代单次分割SRS，改善局部控制，毒性相对较低。
1.3重要功能区
任何辐射诱发毒性的临床表现将取决于在大脑中所治疗体积的位置。例如，与颞叶、基底神经节和脑干相比，额叶和枕叶似乎能承受较大的放射外科治疗容量。研究表明，在脑干、基底神经节、中脑或内囊的正常脑组织中，向超过3cc的SRS治疗单次分割剂量将导致明显更大的毒性，因此在针对大脑这些功能区的疾病时，有必要考虑使用HSRS 治疗。
1.4大分割的缺点
使用HSRS有一些注意事项。患者必须出席接受多个疗程，这对患者及其家属来说可能很困难。对于表现不佳或住在离治疗中心较远的患者尤其如此（Patients must be present for multiple sessions, which may be difficult for patients and their families. This is particularly true for patients with poor performance status or who live at a distance from the treatment center.）。此外，多重治疗还需要更多地利用部门资源和人员。对HSRS的研究主要是回顾性的，因此，与对放射更敏感的肿瘤(乳腺癌、小细胞肺癌[SCLC]和非SCLC)相比，使用2-5次分割治疗具有放射抵抗的肿瘤(黑色素瘤、肉瘤和肾细胞癌)以实现持久局部控制的能力仍在研究中。针对这些不同组织学的单次分割方法并没有导致局部控制差异，而且似乎没有任何关于HSRS剂量增加策略试图进一步提高局部控制概率的实质性数据存在。最后，HSRS的疗效取决于能否在每次治疗中重复靶向肿瘤体积。
2.2脑肿瘤的大分割放射外科治疗计划
在开始任何患者的HSRT治疗之前，应完成治疗过程的仔细调试。这个调试过程是资源密集型的，需要大量的专业知识、专门的工具和对细节的仔细关注( This commissioning process is resource intensive and requires significant expertise, specialized tools, and careful attention to detail)。正因为如此，一旦医院组织决定要进行HSRT治疗，就应该立即咨询医学物理师。由于通常较小的治疗野、紧凑的设置边缘扩展和每次分割的高剂量引起的递送的复杂性，必须极度小心和注意细节（Due to the complex nature of delivery caused by generally small treatment fields, tight setup margins and high doses per fraction, extreme care and attention to detail must be followed.）。作为启动HSRT或SRS项目的先决条件，必须为调试物理师提供大量专业工具，并应给予他或她足够的时间来执行必要的专业测量，以确保治疗计划系统、患者设置系统和流程到位，以确保有高质量标准的治疗安全交付。
除了极端的技术要求外，还有许多流程需要从启动治疗方案开始就设置和明确。理想情况下，应该成立一个委员会，最终制定一份政策和程序手册，概述治疗过程的每一步。这个委员会应该是跨学科的，因为这些治疗需要多个部门之间的重要协调。此外，跨学科的方法可能会为患者带来更好的结果，并在整个组织中提高员工的参与度。在我们的实践中，由放射肿瘤科医生、神经外科医生、神经放射科医生、护士和高级执业提供者组成的多学科团队，与放射治疗师、剂量测量师和医学物理师每周会面，讨论即将发生的和当前的病例，并回顾以前治疗过的病例，以确定可能的并发症和进一步治疗的需要。值得注意的是，这超出了各种临床肿瘤委员会的通常职权范围。通过包括参与提供专门服务的所有人员，可以实现跨组织组件的一定程度的标准化。例子包括神经外科医生告知放射肿瘤师手术并发症，需要延迟接受术后放疗。另一个重要的考虑是放疗与全身治疗的顺序，因为一些组合可能会增强放疗敏感性。因此，在接受最后一次或下一次全身治疗和分别接受第一次或最后一次放射治疗之间的时间必须协调。SRS与免疫治疗相结合的原理将在其他章节讨论。
2.1预规划框架
在各种OAR附近提供高剂量的每次分割辐射需要准确的患者定位，以确保治疗的有效性和安全性。一种使用热塑性固定面罩的无框架治疗技术，结合图像引导实现可重复设置，将提供高精度，这是HSRS方法的理想选择。
详细了解相关解剖结构(血管、鼻窦、邻近OAR)，特别是与肿瘤扩散和复发模式有关的，在勾画放射外科靶体积(TV)时是绝对必要的。术前和术后及时的磁共振增强诊断成像对于评估病变或瘤腔的大小和形状以确定TV是必不可少的。也可在选择大分割剂量计划时对肿瘤类型的病理学和放射生物学加以考虑。上述考虑的最终结果将指导CTV的创建。对影像、定位、向同一勾画位置提供几次治疗的精确性和可靠性的端到端测试将影响大分割疗程的PTV大小Endto-end testing of the imaging, planning, and precision and reliability of delivering several treatments to the same delineated location will influence the PTV size of a hypofractionated course of therapy)。这些特征将有助于预测预期的临床轨迹和治疗技术、剂量和分割的适当性。在开始任何放射外科病例的计划过程时，应回答以下问题:
1. 患者之前是否接受过全脑放疗和/或SRS?
2. 是否有任何与患者相关的因素(例如，表现状况、焦虑或幽闭恐怖症、交通困难)可能会损害他们接受多种治疗的能力?
3.病变或瘤腔的大小是多少?
4. 如果是术后病例，从切除到开始放射治疗之间预计需要多长时间?
5. 在获得定位MRI和开始治疗之间的时间是多长?
6. 获得持久的肿瘤控制所需的适当剂量是多少?
7. 为了避免边缘复发，临床靶体积积(CTV)的边缘扩展外放是多少?
8. 需要多少PTV边缘扩展外放来解释设置错误?
9. 是否需要大分割以将治疗相关毒性的风险降低到可接受的水平?
10. 患者是否放射治疗同步接受全身治疗和?或者，全身治疗和放射治疗之间的间隔有多久?
2.2诊断成像
对比增强MRI应采用标准SRS -MRI方案。我们在广泛的1.5 T和3.0 T扫描仪上对住院患者进行无框架MRI放射外科成像，使用机构成像协议设计在15 - 30分钟的时间段内。它包括对比后3D轴位T2 FLAIR，平扫和钆剂对比的轴位T1，矢状位3D T1 SPACE或CUBE序列。轴位T2 FLAIR和轴位T1均采用3mm层厚获取，而在矢状位获取三维T1采用1mm各向同性体素，便于轴位和冠状位重建。我们规定（ stipulate）对比剂注射和扫描之间有10 - 20分钟的延迟，这增加了小体积脑转移瘤的检出。用于计划的体积T1系列采用256 × 256的图像矩阵。有时，我们要求额外的标准脑MRI序列，包括3D增强前平扫T1、轴位T2、轴位弥散加权图像和轴向敏感性加权成像，以帮助描绘关键的正常结构和肿瘤体积。与专门的神经放射科医生密切合作将有助于确保研究的质量足以计划SRS。
由于MRI可能会引入即使是对与经验丰富的观察者也不明显的微妙几何畸变，因此使用专用体模对成像过程进行常规质量保证校准，以识别、减少并将这些畸变纠正到可接受的低水平，对于确保在空间上用于计划治疗的基础检查是准确的非常重要(Because MRI may introduce subtle geometric distortions that are inapparent to even practiced observers, routine quality assurance calibrations of the imaging process with specialized phantoms to identify, reduce, and correct these distortions to acceptably low levels are important to assure that the fundamental studies used to plan treatment are as spatially accurate)。高场强磁体比低场强磁体更容易发生几何变形，在选择用于SRS定位的成像平台时应考虑到这一点。
如果患者在SRS治疗前接受过手术，为SRS定位而进行术后影像学采集的时间是一个值得注意的变量。根据从胶质瘤获得的数据，术后MRI应在切除术后72小时内进行，以优化区分残留肿瘤和血液。根据刘腔的大小和肿瘤组织学，为减少治疗的正常脑容积，为术后瘤腔复旧预留时间可能是谨慎的。大约三分之一的瘤腔体积会短暂增加。大多数收缩发生在手术后几天内，在较长时间内逐渐发生收缩，这可能有利于计划立体定向照射，特别是对于不需要加速放射治疗的惰性肿瘤(particularly for indolent tumors where there is no need to hasten radiation treatment delivery)。我们尽量在手术后4周内完成术后照射。因为术后SRS治疗的时机可能取决于与康复医学、肿瘤医学等其他医护人员的相互作用，我们几乎总是获得专门的“快速（quick)”MRI扫描来为这些患者计划SRS。这一点很重要，因为需要准确(同时)确定切除瘤床的几何形状，以及需要放射外科治疗的任何其他转移灶的大小和位置。如果治疗计划MRI与放射外科开始日期之间间隔超过一周，则一个或多个靶点无法按照原计划获得治疗覆盖的可能性会增加( If more than a week passes between the treatment planning MRI and the date of starting radiosurgery, there are rising probabilities that one or more target will not have treatment coverage as per the original plan)。
2.3模拟
患者治疗计划过程从患者的设置和固定开始。有多种固定系统，每一种都有自己的特性。在选择固定系统时，不仅要考虑成本，还要考虑系统的刚性和治疗过程中使用的图像引导系统。理想的系统将刚性地和可重复地支持头部的前部和后部。选择一种能够进一步重复支撑患者颈部的系统也是有益的。对于HSRT，我们通常使用三件式(一个后部和两个前部组件)热塑性固定面罩，或者热塑性面罩加上一个足够大的Accuform来支撑整个头盖骨和颈部。无论选择哪种系统，重要的是要非常仔细地遵循供应商的建议，不仅在面罩的放置方面，而且在干燥时间方面。在许多系统中，如果过早取下面罩，那么在实际治疗日之前，它可能会收缩或变形，并可能导致需要重新模拟患者。此外，在制作面罩期间，面罩制造商必须手动阻止患者移动，直到面罩至少部分干燥。如果在干燥过程中过早离开患者，他或她可能会移动，导致面罩太松，无法在治疗过程中适当固定患者。
CT方案应标准化。在我们的实践中，我们对所有HSRT和SRS治疗患者使用标准方案。定位HSRS所需的CT成像也有助于评估MRI扫描的几何精度，如果在两项研究中都能确定足够多的感兴趣区域地标，以确保精确的刚性实现注册。我们在模拟时使用120kv的CT设置和包括整个头盖骨和任何外部定位设备(从顶点到C3椎体底部)的视野。螺旋扫描将允许重新格式化到任何所需的层厚-我们使用0.625 mm厚度的重建轴位切片。作为实现可重复设置的补充辅助，BBs(无线电不透明标记)被放置在热塑性面罩上的等中心“原点”标记上。我们在CT模拟时不进行对比强化，以定位脑转移瘤放射外科。在协议的初始设置过程中，我们包括了一位诊断医学物理师来设置机器的参数。选择这些参数是为了优先考虑高像素分辨率。确保高分辨率是很重要的，因为该CT扫描将被图像引导系统用作后续患者设置的参考。同样重要的是要记住在野中包括所有可能与治疗场相交的设置设备。一旦获得定位MRI和CT，应将其导入适当的轮廓系统。这些系统多年来取得了显著的进步，如果操作正确，将提供适当的结果。在融合过程中，两个图像集相互注册。这可以是刚性的，也可以是变形的。重要的是融合后的图像集要有足够的分辨率才能保证这一过程的准确性。理想情况下，如果CT扫描将是您的最终参考图像(即，轮廓将从MRI复制到CT进行治疗)，它的分辨率将优于MRI分辨率。如果CT分辨率低于MRI，那么在重新采样到低分辨率数据集时，就有畸变轮廓的危险。最近，某些商业算法能够纠正MRI畸变变形的相匹配的CT扫描正在出售。在应用这些修正时必须非常小心;通过仔细的质量保证程序和高分辨率匹配，而它们可能并不明显。
在CT模拟过程中，患者仰卧在模拟治疗床上，手臂位置由患者舒适程度决定。提供膝枕，在制作无框架立体定向面罩前立即将患者拉直并对准。有足够的时间让面罩冷却并变得坚硬，这将有助于确保患者在返回治疗时感到舒适。一种专门为基于直线加速器的颅脑放射外科设计的热塑性面罩是当代的医疗标准——缺乏所需的结构刚性的面罩将无法实现亚毫米的靶向精度。使用表面引导放射治疗技术（surface-guided radiation therapy technology）指导颅内放射外科的研究可能会为选定的患者提供益处，但这仍然是一种发展中的技术方法。
2.4三维刚性图像融合
进行精确的刚性图像配准是关键的下一步。当然，高分辨率扫描是先决条件。商业软件包中的算法为颅内放射外科提供了MRI和CT之间可接受的配准。该过程的目标是对MRI研究进行适当的平移和旋转，以便MRI扫描的体素可以重新格式化，并与治疗计划CT扫描的几何图形一起显示。结果必须由精通神经解剖学的物理师或内科医生验证。作为质量保证措施，还必须首先检查所有扫描的日期，以确保正确的CT/MRI组合被融合(在同一机构多次治疗的情况下，术后与术前的MRI或正确的CT模拟日期)。融合T1加权，钆增强容量采集可以手动启动，重点是在疾病部位(前、中或后颅窝)对齐。这并不总是必要的;可以放置描述感兴趣的立方体区域“盒子”的工具，以包含所有相关结构，包括肿瘤和邻近的骨或实质解剖结构，并使用自动化算法(如标准化互信息)进行对齐，以严格对齐两个3D研究。精细或粗略的调整，以指导和细化融合过程，直到实现精确的三维对准。例如，对于患有前庭神经鞘瘤的患者，肿瘤的血管内部分应与骨性内耳道完全吻合。
融合应使用一种或多种工具，如“望远镜（spyglass）”或对比色相，以确保准确匹配肿瘤体积和邻近骨解剖(图2)。无论由谁来进行这一过程，在分割靶体积和正常结构之前，3D刚性融合的所有方面都应由放射肿瘤医生独立验证。如果在治疗前发现错误，不这样做可能会浪费宝贵的时间;如果在治疗前没有发现这一过程中固有的错误，可能会导致肿瘤控制较差，并增加患者受伤的风险。
2.4.1融合概况
1. SRS协议增强MRI
2. T1加权钆剂增强后容积MRI与使用定制的固定面罩下专用治疗定位CT融合
3.设置定位框，引导融合以包括肿瘤和/或术后瘤腔及其邻近固定颅底或颅骨解剖
4. 手动对齐到所有三个平面的大致扫描
5. 自动对准（Autoalign）
6. 用 spy glass window和对比增强颜色阶段，然后保存在包括MRI和CT模拟日期和操作者首字母的名称下，来验证靶标区域周围多个区域的融合
7. 医生(超时)独立验证再次核对所有磁共振成像和CT模拟的日期属于正确的病人，融合是对勾画前最感兴趣的体积的几何上精确
2.5靶体积勾画
在靶勾画阶段，GTV由放射肿瘤师勾画，所有关键结构(即脑实质和血管、耳蜗、视觉器官、脑干和脊髓)，无论是自动分割还是由住院医师或物理人员手动分割，都要调整和验证。重要的是，在最终确定靶标描述之前，与神经外科医生和神经放射师一起审查拟议的GTV，而不是仅仅依赖书面报告，特别是在对术后变化和残留疾病的程度有任何不确定的情况下。在这种情况下，术后对比前后扫描可用于更准确地定义GTV。此外，当难以确定术后瘤床的确切位置时，包括术前增强MRI扫描可以帮助确认靶标的正确体积。在术后病例中，相关神经外科医生可以提供有关复发区域的有用信息。
GTV的定义包括所有可疑的强化区域，加上先前切除的术后瘤腔。当使用六自由度配位和无框架放射外科技术时，1mm的GTV扩展外放已被证明足以实现有效的PTV(图3和图4)。此外，数据支持这样一种观点，即与大分割SRS治疗脑转移瘤后的野内复发相比，1-2 mm的小的外放扩展以达到PTV不会导致边缘复发率显著增加。一项评估单次分割SRS治疗的1和3毫米PTV扩展的III期试验发现，3毫米PTV扩展的放射性坏死率较高。值得注意的是，体积随着半径的立方成比例增加(V= 4/3 π r1r2r3)，等距增加几毫米的半径，最终PTV的体积会以惊人的速度增加。
PTV边缘到GTV的实施是基于高度适形计划增加边缘缺失的风险，其次是难以确定术后瘤腔（The implementation of PTV margins to the GTV was founded on the notion that highly conformal plans increase the risk of marginal miss secondary to difficulty defining the postoperative cavity），并且认识到在进行成像研究和提供治疗之间有一些术后变化可能会影响靶标。根据斯坦福大学的研究，在治疗术后切除瘤床时，我们将边缘扩展外放2.0 mm，将1年局部控制率从84%提高到97%，而毒性没有显著增加(边缘扩展2mm的为3%，无边缘扩展的为8%)。我们总是和经治神经外科医生一起确认GTV和PTV，也是为了确认我们已经准确地定义了这些体积和相关的关键正常组织。
2.5.1靶区勾画概要
1. 基于T1加权对比增强后MRI容积序列，GTV =增强大体(或残留病变，如术后则包括手术瘤腔)
2. PTV = GTV + 1mm(术后切除瘤床为2mm)边缘外放扩展
2.6处方和剂量分割的选择
放射外科剂量的选择主要取决于肿瘤(靶)的体积。GTV越大，局部复发率越高。此外，接受10Gy或12Gy (V10或V12)的容积是症状性放射性坏死的重要有效预测因子。对于大致为球形的病变，从初步诊断成像中得出的直径可用于选择适当的剂量和分割。随着空间复杂性的增加，从球形病变到不规则形状的病变，正常大脑的体积趋于增加，部分原因是难以制定剂量计划，以充分保护TV凹面区域的正常大脑。通过采用非共面弧线强度调强治疗的高共形技术，可以最大限度地减少照射的相邻正常实质组织的体积。一旦GTV/瘤腔体超过约14cc的体积，就应该强烈考虑HSRS，这大致相当于一个半径为1.5 cm的GTV球体。应使用HSRS的术后PTV(假设GTV等距外放扩张2mm)的相应体积约为20-21毫升。
2.7.BED计算
临床应用最广泛的放射生物学概念涉及生物效应剂量(BED)，它可以被认为是一种通用的“硬通货（currency）”，通过它可以交换和比较不同的剂量分配时间表(表1)。线性二次模型通过确定α/β比值 (α/β)来估计肿瘤或正常组织细胞的BED，该比值表示细胞杀伤的线性和二次成分相等的剂量(A linear quadratic model is used to estimate the BED of the neoplastic or normal tissue cells by determining the alpha/beta (α/β) ratio, which represents the dose at which the linear and quadratic components of cell kill are equal)。由于肿瘤细胞生长迅速，其α/β比值(α/β = 10)高于衰老脑细胞(α/β = 2-3)，这使得在维持大分割对肿瘤细胞的治疗作用的同时，大分割优先保护正常组织。生长缓慢的良性肿瘤也具有较低的α/β比值。作为执行手动BED计算的替代方案，有许多在线计算器和应用程序可用。
表1中枢神经系统相关危及器官的推荐剂量约束。
3剂量测定法
3.1射线的几何和定位
放射外科治疗计划的最终靶标只是用尽可能接近100%的处方剂量覆盖PTV，同时在PTV边缘保持非常剧烈的剂量下降，以保留相邻的正常大脑和关键结构。本文和其他章节中描述的许多SRS交付技术都是为了进一步实现这一目标而设计的。这些方法包括传统的方法，如步进-射击固定龙门方法和基于弧线的交付方法，这两种方法最近都被适应为包括调强度制（These include traditional approaches such as step-and-shoot fixed gantry methods and arc-based delivery approaches that have both recently been adapted to include intensity modulation.）。对于较小的、大致为球形的病灶，圆形准直器可用于生成非共面、基于弧线的平面，在TV外剂量有非常陡峭的衰减。使用高分辨率多叶准直器的动态电弧治疗也可以生成高度适形的计划，但由于准直器叶片在适应病变几何形状方面的有限尺寸，剂量下降并不那么陡峭。新的技术，如体积调强拉弧疗法(VMAT)已经被设计出来，以提高顺应性，同时不牺牲治疗交付的速度(图5)。这种方法通过多叶准直同时调制光子剂量率、龙门架转速和射线束形状/孔径达到适形剂量的分布。该技术已被证明对正常大脑提供更高程度的靶标适形性和较低的剂量，特别是在使用非共面VMAT弧进行治疗时。
野/弧线布置(Field/arc placement)应根据PTV位置及其与关键结构的空间关系来确定。例如，在可行的情况下，避免在治疗过程中射线束通过眼/视觉器官、耳蜗或脑干进入或离开，可能是谨慎的，但逆向治疗计划方法可以最大限度地减少对所描述的关键正常组织的剂量输送，或者可以增加治疗输送的弧度，从而使输送到这些结构的偶然剂量微不足道。使用共面弧与非共面弧有几个优点和缺点。非共面弧线的优点包括能够在高和低等剂量水平上改善计划的适形性，如果需要的话，还可以改善剂量均匀性。这些类型的计划的一个潜在缺点是当表处于非零位置时无法成像。如果治疗中心没有能力在病人踢桌子后监测病人，那么桌子的不准确或病人的运动就会影响分娩的质量（ If the treating center does not have the capability to monitor the patient after table kicks, then table inaccuracies or patient motion can affect the quality of the delivery）。因此，理想的情况是有一个系统可以验证病人在非零位置的位置。表面引导可提供确认患者位置准确性的能力(Surface guidance may provide the ability to confirm patient position accuracy )。
如果中心不具备这种能力，则可能需要更严格的固定，并采取更长期的质量控制措施(例如Winston Lutz或治疗床角度)。基于这些原因，我们使用立体定向图像制导。我们使用的kV对不是门式成像系统，可以获得立体定向2D x射线，而无需考虑与患者或治疗床的碰撞，无论工作台角度如何。这与龙门式kV/kV对、kV/MV对或CBCT形成对比，后者只能在治疗床角为零获下得。理想情况下，如果CBCT将用于非共面治疗的患者设置，那么一些辅助系统将用于患者运动监测(如光学引导系统)。此外，CBCT比2D x射线使用了更多的辐射，应该考虑到这一点，因为CBCT提供的高剂量辐射主要是传递到正常组织。
3.2计划评估和质量保证
在审查计划时，医生的作用是仔细检查以下内容:
1.覆盖的异质性:如果靶标体积包含很少的正常组织，那么异质性(“热点”)是有利的。如果有关键的正常组织被包括在PTV中，则均匀性是首选，这应该最大限度地减少对这些正常组织的继发性损伤的风险。
2.什么等剂量表面提供100%的覆盖率?
3.3.“热”点和“冷”点的大小和位置
4.剂量-体积直方图(DVH)约束(可能需要考虑之前治疗的剂量，特别是关键正常组织的受照剂量)
5.评估PTV和处方等剂量线(PI)剂量适形性指数之间的一致性程度。
覆盖的异质性(对较低的等剂量表面处方)可能有利于PTV外的剂量下降和PTV内对肿瘤细胞的剂量传递增强。类似地，有少量相对剂量不足的靶标体素可能是合适的，这取决于PTV内热点的位置，如果这些少数体素包含在PI表面内，将被照射到处方剂量的治疗体积，以及这些冷点可能引入的复发风险。剂量适形性指标有助于PI表面的选择。不同的剂量适形性指标存在差异，且在不同场景下各有优势。RTOG建议使用PITV，其定义为处方等剂量(PI)体积与靶标体积(TV)之比；许多其他方法被提出来解决这种方法的固有缺点。
3.3剂量-体积直方图约束
在单次分割SRS程序中，“接受12 Gy的体积”或V12已被广泛采用为向正常脑实质报告剂量的标准方法。该方法也适用于使用HSRS报告结果，提供了一个通用终点来比较单次分割和多次分割SRS治疗。例如，在处方35Gy的名义剂量超过5次分割(每次分割7Gy)的情况下，理想情况下，接受超过4Gy/分割的正常脑容积(定义为正常脑减去GTV)不会超过20毫升。然而，如前所述，不同的部位可能具有不同的耐受性，因此应定义并报告治疗部位(例如，中脑与额叶皮层)，以便后续评估和改进治疗处方。到目前为止，还没有发表和普遍接受的限制剂量的海马当放射外科用于颅内靶标。PTV外高剂量剂量的急剧下降将有助于保护海马，但中等剂量的部分海马照射对神经认知的影响仍然未知。可能海马的左、右、前、后位置有不同的影响。
3.4视觉器官约束
从CT-MRI融合中获得的综合成像数据(已经用于TV定义)是定义和勾画视觉结构的首选方法(表1)。可以在CT扫描上清晰地将视神经描绘出来，因为在它们通过视神经管之前，它们在眼眶的脂肪组织中很明显。当视神经穿过骨眶尖时，使用骨窗将有助于描绘视神经。在颅内，MRI容积脉冲序列可以清楚地显示视交叉是一种分离于视神经周围池（ the perichiasmatic cistern）、颅内动脉和相邻正常额叶皮层的脑脊液的结构。视交叉有时在冠状位成像上最容易观察到，可用于定位两侧视神经的远端。建议通过近端视神经束连续地勾画整个视觉器官的轮廓。
单次分割Dmax小于10 Gy的放射性视神经炎(RION)风险相对较低，一项主要研究表明，单次分割Dmax小于12 Gy的放射性视神经炎风险可接受。在大分割的情况下，根据回顾性病例系列，文献中引用视交叉的最大剂量约束为19.5 Gy，分3次分割，或25 Gy，分5次分割。最后，重要的是要考虑其他可能增加照射视神经损伤风险的临床因素，如年龄和脱髓鞘疾病或可能导致微血管损伤的并存疾病，如糖尿病或无法控制的高血压。在这种情况下，选择较温和的剂量分割方案可能是可取的，以保持照射到前视觉通路的剂量低于约束的耐受性。
3.5耳蜗约束
耳蜗毒性风险很大程度上取决于肿瘤体积与岩骨的接近程度。在规划时需要仔细考虑的因素包括治疗的适形性和对正常结构的保护，包括脑干和耳蜗。在计划时要考虑的临床因素包括同时使用耳毒性全身疗法。建议在全身治疗周期之间协调治疗(给予药物清除时间)。值得注意的是，全身药物的耳毒性可能会出现双侧，而放疗毒性将仅限于治疗侧。在治疗前庭肿瘤的情况下，几个因素将决定风险，从而决定保留同侧耳蜗的可能性(表1)。治疗前，应进行基线听力评估。对于将接受单次分割SRS治疗的有用听力患者，到前庭神经鞘瘤边缘的处方剂量应限制在≤12 Gy，以最大限度地保留听力的可能性。对单次分割SRS数据的一些研究表明，将平均耳蜗剂量限制在大约4Gy将提高听力保存的概率。从有限的数据来看，大分割(尤其是在听神经瘤的情况下)提供了持久的肿瘤控制并有效地保留了听力，但缺乏数据证明最佳剂量以减少耳蜗毒性。治疗后，应在RT后6个月开始进行常规测听测试，此后每年持续两次，直到治疗后的任何变化变得明显和稳定。
3.6脑干约束
对后颅窝病变，脑干的约束剂量至关重要(表1)。脑干的受照剂量和脑干的受照体积与并发症的发生有重要关系。这一位置限制了辐射诱导毒性的手术干预，强调了减少并发症的必要性。对于单次分割SRS, 12.5 Gy的最大脑干受照剂量与低(<5%)并发症风险相关。较高剂量(15.2 Gy)照射小体积已被用于长期生存预后差的患者组(如脑干转移瘤)，据报道并发症发生率低。
