《Current Oncology Reports》 2019年6月刊载[21(8):66].美国Ali FS , Arevalo O , Zorofchian S 等撰写的综述《脑放射性坏死：发病率、发病机制、诊断上的挑战性，和未来机遇。Cerebral Radiation Necrosis: Incidence, Pathogenesis, Diagnostic Challenges, and Future Opportunities.》( doi: 10.1007/s11912-019-0818-y.)。
研究目的旨在探讨脑放射性坏死(CRN)是一种主要的剂量限制的放射治疗副作用。放射性坏死（RN）的发病率随放射治疗方式、总剂量、分割剂量和靶区病变性质各异而不同。除了对于这些已知的、可控的特征外，脑放射性坏死(CRN)的发生具有随机性成分（stochastic componen），即宿主或病变的发生概况（the genetic profile）及其在脑放射性坏死(CRN)发展中的作用。
最近发现，近来的研究为放射性脑损伤的起源机制提供了一些深刻理解。除了这些不完全清楚的宿主因素，虽然存在多种结构和功能成像模式，两者的结合可能被证明是正确的理想性的诊断成像方法，但使用结构和功能成像诊断脑放射性坏死(CRN)的标准也同样不甚清楚。随着新分子疗法和免疫疗法的应用不断增加，脑放射性坏死(CRN)的发病率预计会不断上升，而诊断将更具挑战性。组织活检可能是不敏感的，并会遇到抽样偏差（sampling biases）和过程中的风险（procedural risks）。液体活检是一种有前途的、准确的、非侵袭性的诊断策略，尽管这种模式目前还处于起步阶段。
更好地了解脑放射性坏死(CRN)的发病机制，将扩大和优化脑放射性坏死(CRN)的诊断和管理，通过更好地利用现有的治疗方案，包括贝伐单抗（bevacizumab）、己酸可可碱（pentoxifylline）、高压氧治疗和激光间质热疗（pentoxifylline）。
诊断成像，脑放射性坏死和肿瘤进展
现有几项基本和先进的成像技术可以用来区分肿瘤进展与脑放射性坏死。MRI是用于脑肿瘤治疗反应的影像学评估基础形式。出现增强已被广泛接受作为肿瘤生存能力的标志。然而,新的治疗后强化病灶的鉴别诊断是广泛的，包括所有改变血脑屏障（BBB）渗透性的过程，包括肿瘤进展，放化疗诱发毛细血管损伤、缺血和外科创伤。
在脑放射性坏死的背景下，常规的MRI协议常表现为在治疗后的肿瘤瘤床的环形强化病变及周围区域水肿，一个非特定的发现，也可以出现肿瘤进展。据报道，单纯基于常规放射影像学发现的脑放射性坏死的诊断的不确定性达15%。因为免疫应答反应相关的假性进展倾向于引起类似的病灶对比增强随着免疫治疗的日益广泛使用，这种不确定性预期会增加(图3)。有利于脑放射性坏死诊断的多种成像特征已得到确定。其中包括下列内容:
●放射治疗后的任意时间点的局灶强化(提示血脑屏障破坏)；
●在放射治疗照射野内，具体范围限制在生物等效剂量(BED)大于7410 cGy 的，距原胶质瘤位置一定距离的局灶强化；
●表现为肥皂泡或瑞士奶酪模式的新的结节性强化病变；
●增强呈贝壳边（scalloped）外观(显示弥漫性白质损伤)；
●就面积而言（in extent）白质病变大于灰质病变；
●与肿瘤进展的相比较，FLAIR序列:增强体积比上整体较大；
●T2加权图像上侧脑室周围的白质高信号病变
图3.60岁的女患者，被诊断为肺腺癌，有突发的癫痫发作。脑部连续磁共振成像增强轴位FLAIR 成像(图a-d)、轴位对比后T1成像 (图e-h)。在初始扫描时，T2/FLAIR等信号(图a中箭头所指)，不均匀强化(图e中箭头所指)，在左侧中央前回可见皮质-皮质下结节伴肿块占位效应和血管型水肿(图a中箭头所指)与脑部转移性疾病相一致。患者接受立体定向放射外科伽玛刀®(GK)治疗，治疗后1个月复查磁共振扫描，有明显缩小的结节(图b和f中的箭头所指)和周围血管源性水肿的改善(图b中箭头所指)。伽玛刀治疗后15周，患者开始接受(派姆单抗pembrolizumab)免疫治疗，2周后获取新的MRI扫描。第三次磁共振扫描显示病变大小和增强程度急剧增加(图c和g中箭头所指)，伴有中央坏死(*)和广泛的血管源性水肿(图c和g中的箭头所指)。根据病人的临床照片和影像学表现，治疗相关的变化(放射性坏死和派姆单抗pembrolizumab诱发的假性进展是两个主要的诊断上的考虑)，病人被注射类固醇治疗。2周后的MRI随访证实病变的大小、增强和肿块占位效应的逐渐减少(图d和h中箭头所指)，血管源性水肿逐渐消退(图d和h中箭头所指)。
病变商(LQ)是T2加权图像上病变的最大的结节状的横截面积(CSA)与对比增强后T1加权图像上增强病灶的横截面积(CSA)之比。报道中，病理证实脑放射性坏死的病例的病灶商(LQ)值≦0.3 。病灶商(LQ)值 > 0.3,被发现对鉴别脑放射性坏死与肿瘤进展，有80%的敏感性和96%的特异性，而准确率（阴性预测值）为96%。
高级脑肿瘤成像
高级脑肿瘤影像学(ABTI)是一组先进的MRI序列和功能成像技术，能进行特定组织表型特征的特征描述，有助于肿瘤细胞增殖和与治疗相关改变的鉴别。除了作为医治标准的（the standard-of-care）MRI治疗方案，我们医院的高级脑肿瘤影像学(ABTI)协议包括弥散加权成像(DWI)，磁敏感加权成像（SWI），灌注加权成像(动态磁化率对比和伪连续动脉自旋标记)，弥散张量成像和MR波谱学(MRS)。其他高级成像技术，如正电子放射断层成像(PET)和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）可以提供有价值的功能信息;然而，它们并不是在临床实践中可日常使用的。
弥散加权成像(DWI)是一种MRI技术，它利用水在一个体素内的分子的随机布朗运动（Brownian motion），用以描述正常和病理组织的特点。弥散加权成像(DWI)使弥散率测量成为可能，因为表观扩散系数(ADC)能帮助鉴别脑放射性坏死与肿瘤进展。在给定的体素中，肿瘤细胞增殖迅速会增加细胞群体密度和细胞膜的半透性，导致水的弥散率呈线性下降，因此测量到的ADC值会下降。坏死、水肿和任何病理过程细胞膜半透性，降低细胞的密度并成比例地增加ADC值。弥散张量成像(DTI)是DWI的一个变体，它以部分各向异性( fractional anisotropy，FA)的形式捕获体素中水运动方向的额外的信息。坏死导致细胞结构和正常纤维的丧失，反过来破坏水的弥散，产生低的部分各向异性（FA）值。有趣的是，在生长的肿瘤中，，由于周围脑实质的破坏，也会有预期的低FA值。关于部分各向异性( fractional anisotropy，FA)在鉴别脑放射性坏死与原发性和转移性脑肿瘤的肿瘤进展中的效用的数据是有限的。
灌注加权成像(PWI)包含一组磁共振技术，可以定量评估不同的脑血流动力学变量，如相对脑血容量(rCBV)、脑血流(CBF)、毛细血管通透性(Ktrans)、平均通过时间(MTT)，等等。相对脑血容量(rCBV)是一种新生血管的成像标记物，并在脑放射性坏死中呈下降趋势(图4a)。脑血容量(CBV)的比值从靶区病灶和对侧正常组织获得，可用于评估组织微血管密度。鉴别脑放射性坏死与肿瘤进展。一般来说，复发性肿瘤的相对脑血容量（rCBV）比值≧2.5，而相对脑血容量（rCBV）比值< 0.6与脑放射性坏死有关。脑血容量（rCBV）比值为2.1被发现有90%的敏感性和80%的特异性，而脑血容量（rCBV）比值为3.69的则有100%的敏感性和特异性鉴别肿瘤进展与脑放射性坏死。在日常临床应用中，至少有三种不同的MR灌注技术:动态磁敏感对比(DSC)，动态对比增强(DCE)和动脉自旋标记(ASL)，其中每项技术都有各自的优势和劣势。快速静脉对比给药后，在T2加权图像上获取动态磁敏感对比(DSC)。动态磁敏感对比(DSC)在临床实践中广泛使用，在临床研究中提供关于肿瘤血流动力学良好的肿瘤信息;然而,这种技术特别容易受金属，血液和空气影响易于产生磁敏感伪影（susceptibility artifact）。动态磁敏感对比(DSC)是一种从T1加权图像获得的对比增强灌注，不易产生磁敏感伪影；然而，它需要高级后处理软件，并未得到广泛应用。动脉自旋标记(ASL)是一种MR灌注技术，不需要静脉注射钆剂给药，但其空间分辨率很低。动态磁敏感对比(DSC)是最常用的灌注加权成像（PWI）技术，会是最适合于绝大多数病例的。
图4。放射性坏死。一位有肺腺癌病史的六十岁病人的连续对比增强脑部磁共振扫描。T1加权图像经静脉对比后脑部MRI轴位(图a-c)、轴位FLAIR (图d)、轴位弥散加权成像(DWI) (图e)、与其对应的表观弥散系数（ADC ）映射 (图f)，伪连续动脉自旋标记成像(pCASL) (图g)，轴向动态磁敏感对比灌注(DSC) (图h)和多体素磁共振波谱(图i)。最初的磁共振扫描显示左侧额上回一个明确的，中央坏死，不均匀增强结节(图a箭头所指)，与周围血管源性水肿相关，符合转移性肺腺癌。病人接受伽玛刀治疗。治疗后10个月随访MRI检查，病灶大小稳定(图b箭头所指)，然而，放疗结束后1年，增强病灶开始生长(图c、d箭头所指)，随着时间间隔，肿块占位效应增大和血管源性水肿加重。先进的脑肿瘤成像显示相关的限制性扩弥散(图e和f中的箭头所指)，定量的表观弥散系数（ADC）值不提示细胞增殖。pCASL和DSC灌注成像没有显示相关的脑血流量或脑血容量分别增加(图g和h箭头所指)。由MRI波谱得到的相应区域的波谱通过定位器图像(i)上蓝色格栅上的黄色框突出。可疑区域的胆碱(Cho)、肌酐(Cr)、N -乙酰天冬氨酸 (NAA)峰值降低，伴脂质峰(Lipi)高有。所有高级功能性磁共振成像技术综合发现支持放射性坏死（RN），这进一步证实了组织病理学B肿瘤进展。诊断为胶质母细胞瘤IDH-wt（野生型）病人对比增强的脑部MRI。完成Stupp方案（替莫唑胺同步放化疗联合替莫唑胺辅助化疗）后随访MRI扫描，静脉对比剂注射后轴位T1加权成像，轴向FLAIR (图b)显示手术瘤床周围FLAIR高信号(图b箭头所指)延伸至胼胝体压部(图b中的箭头)。三个月后，有一个新的局部增强(比较图c中的箭头和图a中的箭头)，与FLAIR信号异常的增加有关(比较图d和b)，担心有肿瘤进展。先进的磁共振成像显示弥散加权成像受限(图e中的箭头)提示细胞过多，在动脉自旋标记成像中局灶性增加脑血流量值(图f中箭头所指)。多体素MR波谱显示胆碱(Cho)峰增加，且N -乙酰天冬氨酸(NAA)峰的降低分别表明细胞膜的周转率高，和神经元完整性丧失，上述描述的发现与肿瘤进展一致，在组织学上得到证实。
MR波谱（spectrum）是一种非解剖成像技术，在脑部先前选定的区域，决定各种代谢物的存在和浓度。在正常脑内，如N -乙酰天冬氨酸(NAA;一个正常神经功能标志物)等代谢产物和胆碱(Cho；细胞膜组成成分）在波谱图中是主要的代谢峰(图4a和图4b)。因此，脑内代谢组成的改变(神经元损伤，神经元可塑性，等)会改变这些化合物的相对浓度。磁共振波谱（MRS）还能检测脂质(Lip)，代表损害/坏死。MRS峰值比例可以有助于准确诊断和鉴别脑放射性坏死与肿瘤进展。与肿瘤进展相比，脑放射性坏死的乙酰天冬氨酸/肌酐(NAA/Cr）比率，（Cr，肌酐是细胞能量储备的标记物)，较高；而与坏死性病变相比，复发性肿瘤的Cho/NAA和Cho/Cr比值更高。值得注意的是，MRS需要较长的扫描时间，因为需要大量的采集(acquisitions)，以准确的评估，而且是一种昂贵的诊断方法。新颖的磁共振波谱(MRS)代谢标准物，如2-羟基戊二酸盐（2-hydroxyglutarate），正处于研究热点；然而，其临床应用仍受到限制。
正电子发射断层扫描(PET)是一种核成像技术，涉及静脉给药的一种放射性标记葡萄糖(FDG)。组织与高葡萄糖代谢需要较高的FDG摄取，且图像醒目。坏死组织的葡萄糖代谢较低，导致FDG的摄取较低。需要注意的是，某些肿瘤，比如低级别胶质瘤，显示FDG摄取低，会与坏死组织重合。这导致脑放射性坏死诊断假阳性率高，而在混合型病变(脑放射性坏死伴肿瘤进展)背景下，假阴性率高。除FDG以外还有多种PET示踪剂得到了研究以解决这类问题(补充表格)。值得注意的是，PET/CT的靶病灶最小尺寸为1 cm3，这被认为是基于正电子在湮灭之前运动的距离的适当的诊断空间分辨率的阈值。除了病变大小、PET/CT的其他限制包括空间分辨率低，由于潜在的炎症或感染过程，或病变位置接近固有的高代谢结构，示踪剂的摄取假阳性增加。单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，通过从多角度对靶器官成像提供三维信息。各种放射性示踪剂在SPECT中得到了广泛的应用，绝大多数是基于具有高光子通量的锝（technetium）的示踪剂，在较低辐射剂量下有更好的空间分辨率。SPECT的劣势包括空间分辨率相对较低，妨碍放射性示踪剂摄取的精确定位，以及低信噪比。将SPECT和计算机断层扫描(CT)结合被认为可以弥补SPECT的缺点。然而，SPECT/CT没有获得普及，因其成本高、电离辐射剂量大，速度慢。
用一种成像方式来裁决所有的异常?
通过MRI上的肿瘤进展及脑放射性坏死的特点重叠、确定区别的特点，并在上面进行了总结。对常规成像上的发现进行定性评估，具有观察者之间的潜力的可变性。相反，采用定量方法能解决目前临床实践中的不足之处，但它耗费时间和资源，并未广泛使用。目前的文献支持通过将结构成像和功能成像方法相结合，在大于1厘米的病变的放射性坏死（RN）与肿瘤进展间准确鉴别是靠直径的增加。在脑放射性坏死与原发性和转移性脑部肿瘤进展的鉴别中最合适的策略可能是结合MR灌注成像和MRS联合成像。
液体活检的潜在作用
液体活检可能是颅内活检的一种安全有效的替代方法，其抽样误差为15%。Koch等发现多形性胶质母细胞瘤（GBM）中可定量测定流入血流的Annexin（膜联蛋白） V阳性细胞微泡（MV）以鉴别肿瘤进展与假性进展（PsP）。他们发现与肿瘤进展患者的样本比较，假性进展（PsP）患者的血样中细胞微泡（MV）的计数较低。另一组研究人员研究了骨髓抑制细胞衍生的被称为DR-Vanin指数(DVI)的生物标志物HLA-DR和血管非炎症性分子2 (VNN2)在CD14+单核细胞上的表达比率。他们发现脑放射性坏死患者HLA-DR较低的表达，以及血管非炎症性分子2 (VNN2)较高的表达，得出结论DVI能够区分脑放射性坏死与肿瘤进展且具有足够的确定性。这些研究为液体活检诊断放射性损伤的作用提供了初步证据。未来的研究可以揭开这一新兴诊断模式的全部潜力。研究表明，检测脑肿瘤患者脑脊液(CSF)中肿瘤衍生的DNA或其他生物标志物是有可能的。可以想象脑脊液中肿瘤DNA(或其他生物标志物)的存在或缺失将来可以用来帮助鉴别患者的脑放射性坏死与病人的肿瘤进展。
