《Journal of Neurooncology》杂志 2024年11月14日在线发表美国宾州费城Drexel University College of Medicine的Sanjeev Herr , Trent Kite, Praveer Vyas ,等撰写的《5因子修正虚弱指数作为立体定向放射外科治疗脑膜瘤的预后因素。The 5-factor modified frailty index as a prognostic factor for stereotactic radiosurgery in meningioma management》（doi: 10.1007/s11060-024-04873-2.）。
目的：
脑膜瘤是最常见的原发性颅内恶性肿瘤。虽然手术切除可以获得长期的肿瘤控制，但立体定向放射外科治疗（SRS）通常用于辅助治疗小的无症状肿瘤。虚弱与围治疗期并发症发病率增加有关，但在脑膜瘤的SRS背景下尚未定义（Frailty has been associated with increased rates of peri-operative morbidity but has yet to be defined in the setting of SRS for meningiomas）。因此，我们试图研究接受SRS治疗的脑膜瘤患者的虚弱与临床/影像学结果之间的关系。
脑膜瘤的发病率为每年每10万人中7.86例，已被确定为最常见的原发性颅内肿瘤。根据一定的组织学特征、脑侵袭和有丝分裂率，将其进一步分为WHO I、II和III级（hey are further classified into WHO grades I, II, and III based on certain histological features, brain invasion and mitotic rate）。CBTRUS统计报告2012 - 2016年WHO I级、II级、III级脑膜瘤发病率分别为80.5%、17.7%、1.7%。脑膜瘤患者10年生存率分别为96.8% （WHO I级）、90.2% （WHO II级）和30.4% （WHO III级）。手术切除常用于大的、有症状的肿瘤或更高级别的脑膜瘤 。放射治疗，特别是立体定向放射外科（SRS）越来越多地用于治疗小的、无症状的脑膜瘤，并经常用于辅助治疗，特别是高级别脑膜瘤。日益虚弱已被确定为中枢神经系统（CNS）肿瘤患者预后不良的独立危险因素。越来越虚弱已被证明与死亡率和术后并发症的增加有关。
两个广泛使用的指标是Charlson合并症指数（the Charlson Comorbidity Index，CCI）和11-因子修正虚弱指数（ the 11-factor modified frailty index，mFI-11），它们在手术干预期间有效地识别出虚弱或高危患者。虽然有效，但这些工具在临床环境中并不实用。为了提供一个更实用的工具，我们开发了一个简化的5因子修正虚弱性指数（ a simplified 5-factor modified frailty index，mFI-5），如表1所示。mFI-5的增加表明脑转移瘤和胶质瘤患者术后死亡率和并发症的可能性增加。对伴有脑膜瘤的SRS治疗患者的虚弱程度还没有充分的研究。由于SRS通常用于既往手术切除或开颅术后并发症风险增加的患者，因此了解患者虚弱对脑膜瘤患者放射外科结果的影响至关重要。因此，我们试图研究WHO I级、II级和III级脑膜瘤患者接受SRS的虚弱性与肿瘤控制以及总生存率之间的关系。
方法：
采用单中心、回顾性队列研究，根据5因子修正虚弱指数（mFI-5）评分将患者分为SRS治疗时的虚弱前期（0-1）和虚弱（2-5）[5-factor modified frailty index (mFI-5) score into pre-frail (0-1) and frail (2-5) at the time of SRS treatment]。采用Kaplan-Meier分析评估总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、局部控制率（LC）和远处控制率（DC）。Cox比例风险回归分析进一步确定与OS/PFS相关的因素。
在宾夕法尼亚州匹兹堡的阿勒格尼总医院（Allegheny General Hospital in Pittsburgh, Pennsylvania）进行了一项单中心回顾性队列研究。使用机构数据库确定2019年5月至2023年5月期间接受SRS治疗的脑膜瘤诊断患者。已获得机构伦理审查委员会的批准。
患者使用ICON型伽玛刀（Elekta, Stockholm, Sweden）进行框架或面罩固定的SRS治疗，使用1-5词分割，剂量选择由治疗神经外科医生、放射肿瘤学家和放射物理学家决定。然后对从患者电子健康记录中手动获得的放射影像学和临床数据进行回顾性审查。基线人口统计包括患者年龄、性别、脑膜瘤位置、WHO分类和癌症治疗史进行了评估。mFI-5评分为0-5，通过给以下变量分配一个点来确定：糖尿病史、高血压、慢性阻塞性肺病、充血性心力衰竭和在SRS治疗前日常生活活动需要帮助（Karnofsky一般表现状态(KPS)≤60）。
考虑到我们研究的力量，我们汇总了虚弱患者（mFI-5 2-3）和严重虚弱患者（mFI-5 3 +）的结果，并将该组与虚弱前期患者（mFI-5 0-1）进行比较，以进行最终分析。定量变量采用双样本t检验或Wilcoxon秩和检验进行分析，并以均数±标准差或中位数（四分位间距）表示。使用双向Fisher精确检验对分类变量进行分析，并以计数（百分比）报告。3组变量采用三向Fischer精确检验进行分析，并以计数（百分比）报告。采用Kaplan-Meier生存分析分析总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、局部控制率（LC）和远程控制率（DC）。OS定义为从指标病变开始治疗到死亡的时间。PFS被定义为从开始治疗到肿瘤进展或死亡（以先到者为准）的时间，总控制被定义为局部和远处进展的函数。生存概率以95%置信区间（CI）报告。采用单变量Cox比例风险回归来确定虚弱（基于mFI-5）、年龄、性别、既往手术切除、手术至放疗间隔和肿瘤累积体积是否与OS和PFS相关。为了获得虚弱类别与OS和PFS之间关联的潜在偏少估计，将虚弱类别协变量和单变量模型中几乎接近显著性（p < 0.10）的每个变量的双变量模型拟合到数据中。报告的风险比（HR） CI为95%。所有检验均采用显著性水平α 0.05。Kaplan Meier图使用GraphPad Prism version 10.3.1构建。所有其他分析使用R版本4.2.1进行。
结果：
2019 - 2023年，94例患者符合纳入标准，接受了SRS治疗脑膜瘤。分析比较了（0-1）虚弱和（2-5）虚弱个体。Kaplan-Meier分析显示虚弱和OS之间存在接近显著的关联（HR 3.66, 95% CI 0.49-26.8 p = 0.05），虚弱前期组的3年OS率为75.4%，而虚弱组为36.6%。然而，虚弱和PFS之间存在显著关系（HR: 2.95 95% CI 1.12-7.81, p = 0.02），虚弱前期组的3年PFS率为90.5%，虚弱组为49.2%。单变量回归分析表明，虚弱、既往手术切除和累积肿瘤体积预测PFS。
93名患者符合纳入标准，并在本回顾性研究中进行了评估，其临床和影像学特征见表1。虚弱前组患者平均年龄为64.0±12.3岁，其中女性57人（72%），男性22人（28%）。虚弱组患者平均年龄为67.1±10.2岁，女性10例（71%），男性4例（29%）。虚弱前组的中位x线随访时间为15个月（IQR: 9-27），虚弱组为11个月（IQR: 7-20） （p = 0.30）。虚弱前期组的中位临床随访时间为16个月（IQR: 10-27），虚弱组的中位临床随访时间为13个月（IQR: 10-24） （p = 0.61）。大多数患者被归类为虚弱前期（79,84.9%），其余患者被归类为虚弱/严重虚弱组（14,15.1%）。两组在年龄、性别、体重指数或种族方面没有显著差异。正如预期的那样，虚弱队列中的患者高血压、糖尿病、心力衰竭和日常生活辅助需求的发生率增加（表1）。两个队列中COPD的发生率相似。两组中大多数患者在SRS治疗之前都接受过手术切除，虚弱/严重虚弱组的比例（10,74.1%）明显高于虚弱前组（43,54.4%），尽管没有发现显著性差异。先前的全脑外放疗史在虚弱/严重虚弱组（4.28.6%）较虚弱前组（10.12.7%）更少见，尽管这也没有发现显著性。在这组患者中，52名患者（55.9%）进行了病理检查，病理结果显示26名患者为WHO1级脑膜瘤，26名患者为WHO2级脑膜瘤（表2）。虚弱多病患者确诊为较高级别脑膜瘤的比例较小，其中23名患者（53.5%）为WHO1级脑膜瘤，20名患者（46.5%）为WHO2级脑膜瘤。虚弱组更倾向于更高级别的脑膜瘤，其中66.7% （n = 6）确诊为WHO II级，33.3% （n = 3）确诊为WHO I级，尽管这并不显著。虚弱组肿瘤体积（12.1±13.5）明显大于虚弱前组（6.3±7.3）（p = 0.021）。两个队列的放射外科变量相似（表2）。然后进行Kaplan-Meier分析以检查局部、远处和完全控制的概率。虚弱前期组1年、2年、3年局部控制概率分别为98.6%、80.2%、74.4%。虚弱组1年、2年和3年局部控制概率分别为73.9%、73.9%和73.9%（图1a）。这表明相对于局部对照，虚弱前组和虚弱组之间存在显著差异（HR 0.22, 95% CI 0.036-1.42, p = 0.01）。虚弱前期患者的1年、2年和3年DC概率分别为98.5%、94.9%和94.9%，虚弱患者的1年、2年和3年DC概率分别为91.6%、91.6%和91.6%（图1b）。这种关系表明，相对于远端对照，虚弱前组和虚弱组之间无显著差异（HR 0.26, 95% CI 0.01-5.30, p = 0.26）。虚弱前组1年、2年和3年完全控制的概率分别为98.6%、80.2%和74.4%。1年、2年和3年的总控制概率分别为73.9%、73.9%和73.9%（图1c）。Kaplan-Meier分析也显示虚弱和PFS之间存在显著关联（p = 0.02）（图2a）。虚弱前患者的1年、2年和3年PFS概率分别为95.2%、75.4%和75.4%。
虚弱患者的1年、2年和3年PFS概率分别为68.7%、55.0%和36.6%。SRS治疗脑膜瘤后，OS有降低的趋势，虚弱度增加，尽管这没有达到统计学意义（p = 0.05）。虚弱前期患者1年、2年和3年的OS概率分别为95.5%、90.5%和90.5%。虚弱组的1年、2年和3年OS概率分别为92.3%、73.8%和49.2%（图2b）。单因素分析（表3）显示虚弱和无进展生存（PFS）之间存在关联(HR: 2.95 (1.09-7.59)；P = 0.033)。既往手术切除、手术与放射线手术间隔及肿瘤累积体积均与早期肿瘤进展相关。在调整放射手术间隔的双变量模型中，虚弱与PFS保持关联(虚弱的HR: 3.45 (1.07-11.07)；P = 0.038)。值得注意的是，先前的手术切除可能是临床上重要的进展危险因素。
讨论：
这是唯一一项检测mFI-5分层脑膜瘤患者预后的研究。本研究结果表明，虚弱患者往往有PFS下降和OS下降的趋势。我们还确定局部控制是总体控制的主要驱动因素。这与脑膜瘤的性质是一致的，因为，特别是在肿瘤切除或SRS治疗体积覆盖不足的情况下，它们是高度局部复发的。
脑膜瘤的SRS已被确立为一种有效的治疗策略，适用于各种级别和临床情况。适当的患者选择和风险分层可以更好地告知时机和最终决定进行治疗。我们之前对接受SRS治疗的脑转移瘤患者研究了虚弱的影响，通过mFI-5测量。先前已经证明虚弱评分增加与OS降低和颅内PFS降低相关，本研究进一步证实了这一点。我们可以合理地假设，在日益增加的虚弱性和OS减少的趋势之间存在某种关系。然而，尚不清楚虚弱对颅内疾病控制的直接影响。在脑转移瘤的背景下，我们先前假设虚弱的增加可能与对全身化疗、免疫治疗或靶向治疗的耐受性差有关，从而导致颅内疾病的早期进展。尚不清楚虚弱与脑膜瘤进展之间的相互作用。
在本研究中，倾向于在肿瘤级别较高且先前治疗更积极的患者中观察到虚弱，因此我们不能排除虚弱是这里的一个混杂因素。然而，值得注意的是，在虚弱和虚弱前人群中，高级别男性脑膜瘤的发病率没有统计学差异。此外，许多未做过手术的患者也被纳入本分析。我们的研究不足以进行多变量分析，需要进一步的工作来完善这些发现。
然而，先前已经认识到，虚弱程度的增加与炎症基线水平的异常和适应性免疫反应bbb的失调有关。因此，可能有生物学基础支持虚弱状态的增加以及与早期肿瘤进展的关联。放疗后的软组织释放多种细胞因子，募集单核/巨噬细胞类型参与伤口愈合、组织碎片运输和新血管生成。在虚弱患者中早期肿瘤进展可能是放射外科治疗后较弱的免疫反应导致肿瘤进一步生长的产物。目前的一个问题是，是否可以通过改变虚弱来优化外科手术和放射外科治疗的结果。在外科肿瘤学和妇科肿瘤学患者中探讨了康复前的概念。手术前积极的物理治疗和营养优化的患者可以改善手术结果，降低围手术期的发病率。同样，在乳腺癌患者中引入一种运动方案会导致与免疫和炎症有关的几种基因表达途径的上调。特别是在虚弱或患有较高级别脑膜瘤的患者中，多模式增强恢复途径是否在改善放射外科患者预后方面有任何作用值得探讨。
脑膜瘤中增大的肿瘤体积与较高的Ki-67指数有关，并被认为含有具有固有放射抗性和增殖特性的细胞亚群。因此，对于初次出现较大肿瘤的患者，往往会出现局部失败并导致复发，这并不奇怪。此外，肿瘤较大的患者接受SRS的可能性较小，更有可能单独切除，因此残留疾病的可能性更大，这可能解释了手术切除与PFS降低之间的关系。此外，单变量分析显示，从诊断到PFS的SRS时间之间存在显著负相关。延迟治疗可能导致更大的治疗量挑战切除或完全覆盖靶体积的SRS。
我们的结果证实了从诊断到SRS的时间是一个负生存因子。这项研究为虚弱在影响脑膜瘤患者接受SRS的预后中的潜在作用提供了重要的见解。虚弱作为一种临床工具的基本前提是，通过使用与潜在肿瘤病理无关的参数，定量估计个体是否适合手术/辅助治疗。虚弱指数有可能提供一种基于证据的分类工具，通过这种工具可以实现更有力的预测。通常，患者及其是否适合接受相对积极的治疗在很大程度上取决于临床完形，而预后特征仅限于患者的特定病理特征（例如脑膜瘤的Ki67指数或胶质瘤的IDH状态）。
mFI5能够捕获简单的合并症，这些合并症不是特定于潜在病理，因此允许在各种临床环境中对所有患者进行推广，并提供患者适合治疗的估计。了解虚弱的增加会导致不良事件的增加，同时也会减少PFS，可以为神经外科医生权衡积极手术治疗的风险/收益提供信息。我们的数据表明，虚弱患者在SRS后脑膜瘤进展的时间更早。虽然这可能不会直接改变目前的治疗方法，但这是一个重要的观察结果，我们之前已经在各种疾病状态中证明了这一点，包括因脑转移瘤而接受SRS治疗的患者。同样重要的是要注意，虚弱可能不是静态的。是否一个更强大的，包括支持性护理，营养和物理治疗的康复前计划可以改善一个人对SRS的反应从未被调查过。为了评估康复项目在神经外科肿瘤学领域是否有价值，我们必须有一个基准来监测进展。
与任何回顾性研究一样，我们的研究也存在局限性，包括混淆和回忆/选择偏差的可能性。相对较小的样本量，特别是在身体虚弱的人群中，限制了我们进行稳健的多变量分析的能力，这反过来又限制了我们减少潜在混杂因素的能力。鉴于前虚弱组（n = 79）和虚弱组（n = 14）的样本量不平衡，我们承认本研究可能不足以发现一些差异。很少有患者符合“虚弱”的标准，因此我们将“虚弱”和“严重虚弱”亚组结合起来进行分析。因此，在跨子组分析结果时，可能没有捕获到特定级别的粒度。另一个值得注意的限制是随访时间相对较短，因为脑膜瘤通常是惰性的。不幸的是，这在一定程度上是由于与SRS治疗有关的数据收集时间，以及后勤方面的挑战，如病人重新安置或停止随访，尽管医院努力确保继续监测。最后，一个特别具有挑战性的混杂变量是WHO分级。考虑到WHO 1级脑膜瘤和WHO 2级脑膜瘤侵袭性的内在差异，我们有理由认为，WHO 2级脑膜瘤中较高比例的侵袭性脑膜瘤可能会影响其进展。虽然我们的队列在虚弱组中WHO 1级或2级脑膜瘤的比例没有显着差异，但虚弱组中WHO 2级肿瘤的比例很高。较高级别脑膜瘤（2级和3级）的相对稀缺性可能会使单个医疗机构无法纳入足够的样本进行回归分析，以解释WHO级别在虚弱群体中的作用。这突出了未来多机构研究的需要，以便为这种分析提供足够的必要样本。考虑到这项研究的局限性，我们承认我们的工作本质上是假设生成的，需要更大样本量的进一步研究，更长时间的随访和更先进的统计分析来扩展这些结果。
结论：
mFI-5（ a simplified 5-factor modified frailty index）评估的虚弱不能独立预测OS，但可以预测接受SRS的脑膜瘤患者的PFS。
