《Pharmacology &Therapeutics》 2023年8月 8日在线发表罗马尼亚、意大利、法国的Mirela-Diana Ilie , Dario De Alcubierre, Anna Lucia Carretti , 等撰写的《垂体肿瘤微环境的靶向治疗。Therapeutic targeting of the pituitary tumor microenvironment》（doi: 10.1016/j.pharmthera.2023.108506. ）。
肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)是肿瘤发生的复杂环境，近年来越来越多地成为癌症治疗的靶点。到目前为止，进袭性垂体肿瘤和垂体癌已被免疫检查点抑制剂(28例，包括一个大队列)和抗血管生成药物(34例)靶向治疗，特别是贝伐单抗(30例)、舒尼替尼(3例)和阿帕替尼(1例)[bevacizumab, sunitinib , and apatinib ]。
本文回顾了所有这些病例，报告了肿瘤反应、反应的潜在预测因素以及不良事件。鉴于组织学类型可能潜在地影响治疗反应，我们对每种类型分别提供现有数据。简而言之，在ICIs下，1例患者完全缓解，1 / 3患者部分缓解，10%患者病情稳定，54%患者肿瘤进展。在BVZ单药治疗下，大多数病例(57%)病情稳定，36%的肿瘤进展;仅1例报告部分缓解。舒尼替尼单药治疗3例均有进展。关于反应的预测因素，肿瘤类型(进袭性垂体瘤与垂体癌)似乎是对ICIs反应的最强预测因子。迄今为止，尚未发现垂体癌和进袭性垂体肿瘤治疗中抗血管生成药物反应的预测因子。值得进一步研究对附加于一线或二线化疗的BZV的兴趣。此外，我们还讨论了进袭性垂体肿瘤和垂体癌中TME靶向治疗的观点，包括免疫治疗、抗血管生成药物以及其他TME成分，即基质细胞、细胞外基质和分泌分子。
1. 引言
肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)是肿瘤发生的复杂环境，包括免疫细胞、血管网络、基质细胞、细胞外基质和分泌分子。由于TME在肿瘤进展和调节对金标准疗法的反应方面的关键作用，近年来，TME越来越多地成为癌症治疗的目标。进袭性垂体瘤(APTs)和垂体癌(PCs)也是如此，迄今为止，免疫检查点抑制剂(ICIs)和抗血管生成药物，都是针对这两种肿瘤的。。2018年报告了第一例接受ICIs治疗的病例，目前文献中报道了28例此类病例，包括大型队列和小型2期临床试验(NCT02721732)。抗血管生成药物方面，2012年报道了第一例使用贝伐单抗(BVZ)治疗的病例(，目前文献报道的抗血管生成药物治疗病例已达34例。正如我们将在下面详细讨论的那样，这些药物显示出一定的功效，尽管如此，这是不稳定的。此外，尤其是注射ICI后，不良事件可能会很严重。因此，需要反应预测因子来优化治疗管理并允许循证方法。这是至关重要的，因为有很大一部分接受替莫唑胺治疗的患者(替莫唑胺是唯一正式推荐用于APTs和PCs的药物)，在使用替莫唑胺或停用替莫唑胺后出现肿瘤进展。在这里，我们回顾了迄今为止使用ICIs和抗血管生成药物治疗的所有病例，报告了肿瘤反应、反应的潜在预测因素以及不良事件。鉴于组织学类型可能潜在地影响治疗反应，我们对每种类型分别提供现有数据。此外，我们还讨论了APT和PC 中TME靶向的观点。
2肿瘤反应评估
为了完善评估，当数据可用时，在肿瘤反应中，除了影像反应本身，我们还纳入了肿瘤是否显示“与临床相关的肿瘤生长”。后一种概念包括肿瘤生长导致新的和/或恶化的神经-眼科并发症。“与临床相关肿瘤生长”的患者被归类为进展性疾病，与影像学反应无关，可能是影像学稳定的疾病。
3.免疫检查点抑制剂
ICIs阻断免疫检查点，即免疫系统的“刹车（brakes）”。通过这样做，它们重新激活并增强抗肿瘤免疫反应。更具体地说，迄今为止用于PC和APTs的ICIs阻断了细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4) -伊匹单抗(ipilimumab)，或程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1) -纳武单抗和派姆单抗(nivolumab and pembrolizumab)。
在PC和APT中使用ICI的基本原理得到了一些观察结果的支持。首先，垂体肿瘤含有肿瘤浸润淋巴细胞，并且，如下文所述，显示免疫检查点的可变表达，例如，程序性死亡配体1 (PD-L1) 。其次，ICIs的不良事件之一以自身免疫性垂体炎为代表，表明ICIs确实可以作用于垂体。第三，在库欣病小鼠模型中，PD-L1阻断剂显示出抗肿瘤效果。第四，也许是最重要的一点，是来自真实患者的经验证据，即迄今为止发表的应答者中ICIs所显示的疗效。此外，在提到肿瘤突变负荷时，下面讨论的一个重要问题是，建议使用ICIs的患者已经接受了化疗(特别是替莫唑胺)，这可能使ICIs更有效。
迄今为止，已有28例报告了ICIs的结果:19例促肾上腺皮质激素细胞瘤(开始ICIs时16例功能性肿瘤和3例静默性肿瘤)和9例垂体特异性阳性转录因子1 (Pit1)谱系肿瘤(6例功能性泌乳素细胞肿瘤，2例静默性泌乳素细胞瘤和1例静默性Pit1肿瘤)。我们最近将这些患者中的大多数(24例)纳入了一篇专门针对免疫治疗的综述，因此，下面我们也将简要说明与之前的综述相比，增加4例新患者所产生的不同解释。所有28例患者在ICI开始前均接受了多模式治疗，包括至少27例替莫唑胺。表1分别总结了19例促肾上腺皮质激素细胞瘤和9例Pit1谱系肿瘤的ICIs治疗结果与临床病理特征的关系。
3.1肿瘤反应
表1和图1显示了ICIs对肿瘤反应的影响。在19例促肾上腺皮质激素细胞瘤中，1例伴有恶性转变的静默性促肾上腺皮质激素细胞进袭性肿瘤表现出完全缓解，并维持了至少9个月 。
6例功能正常的促肾上腺皮质激素细胞垂体癌(PC)显示肿瘤部分反应。这种反应至少维持了3个月至至少42个月(未对正在进行治疗的一名患者进行随访)。在后者患者中，肿瘤部分缓解同时伴有代谢和生化完全缓解)。在另外两个被归类为肿瘤部分反应的病例中，从一开始就注意到不同病变之间的分离性反应(a dissociated response )。在分离性反应的情况下，将局部治疗与ICIs联系起来似乎是一种可行的策略。在两个表现出肿瘤稳定的促肾上腺皮质激素细胞瘤(一个功能性进袭性肿瘤和一个功能性促肾上腺皮质激素细胞PC)中，反应分别维持了至少15个月和至少12个月。其余10例促肾上腺皮质激素细胞瘤进展。在9例Pit-1谱系肿瘤中，3例(1例功能性泌乳素细胞PC, 1例静默性泌乳素细胞PC和1例静默性Pit1 PC)显示肿瘤部分应答。功能性泌乳素细胞PC的影像学部分缓解伴有代谢和生化完全缓解，并维持至少18个月。另外两种肿瘤的部分缓解分别维持了8个月和至少12个月。
1例进袭性功能性泌乳素细胞瘤的病情稳定，并维持了10个月。其他5例Pit1系肿瘤(4例功能性泌乳素细胞瘤和1例静默性泌乳素细胞肿瘤)进展。
3.2. 反应的预测因素
3.2.1. 肿瘤类型
我们首次在15名患者的大型队列中显示，肿瘤类型(即PC与APT相比)似乎是对ICIs反应的最重要预测因素。当分析文献中的所有病例时，我们的观察结果也成立(表1和图2):垂体癌（PC）通常有良好的反应，9/16(56%)表示部分反应。同时，APTs显示最常见的进展性疾病，更准确地说，9/12(75%)进展;没有出现部分反应。有趣的是，有一个“APT”显示出令人印象深刻的完全反应。然而，值得注意的是，对于这种反应灵敏的APT，没有报道任何额外检查( no extension work-up)。从生物学的角度来看，这一发现表明PC和APT的免疫TME之间存在潜在差异。从实际的角度来看，这一发现有力地支持了在启动ICI 之前区分APT和PC的重要性，支持也因此，额外检查（ no extension work-up）有大的重要性。
3.2.2. 联合ICIs与单药治疗
治疗包括联合ICIs(伊匹单抗和纳武单抗，19例±随后维持纳武单抗)或单药治疗(最常见的是派姆单抗，n=7;在两个病例中也使用了纳武单抗（Nivolumab）和伊匹单抗（ipilimumab)。联合ICIs导致7/19(36.8%)例完全或部分缓解，3/19(15.8%)例病情稳定，9/19(47.3%)例进展(表1和图3)。单药治疗中，3/9(33.3%)例部分缓解，6/9(66.7%)例进展(表1和图3)。值得注意的是，这两例分别使用纳武单抗和伊匹单抗治疗，但同时都是APTs 。如果我们只考虑派姆单抗(我们在之前的综述中没有这样做， 3/7(42.9%)的病例显示部分缓解，而4/7(57.1%)的病例出现进展。
因此，随着数据的积累，很难确认方案类型的明显优势，特别是在比较联合ICIs与单独派姆单抗时。此外，与单一治疗相比，联合使用ICIs预计会出现更频繁、更严重的不良事件，这在这28例中也确实看到了，如下所述。因此，目前，将伊匹单抗和纳武单抗联合推荐给派姆单抗似乎并不合理。
3.2.3. PD-L1表达式
14例促肾上腺皮质激素细胞瘤和8例Pit1-谱系肿瘤均可通过免疫组化检测PD-L1表达(表1和图4)。
仅3/14(21.4%)例促肾上腺皮质激素细胞瘤PD-L1染色阳性，其中1例<1%。5/8(62.5%)的Pit1谱系肿瘤的PD-L1染色呈阳性。在一个大型队列中也观察到，与促肾上腺皮质激素细胞瘤相比，Pit谱系肿瘤中PD-L1的表达更高、更频繁。在所有表现出部分反应的促肾上腺皮质激素细胞瘤中，
PD-L1染色几乎为阴性(在一个病例中最高为1%)，在两个进展的肿瘤中，PD-L1染色为阳性(分别为15%和5%)。所分析的肿瘤标本中有四个(包括两个显示部分反应的PCs)是在给予ICIs之前获得的(因此从获得肿瘤标本到开始ICIs之间没有给予化疗。因此，从实际的角度来看，PD-L1阴性染色不应排除ICI在促肾上腺皮质激素细胞瘤中的应用。
对于Pit1谱系肿瘤，两个肿瘤显示部分反应，一个肿瘤显示病情稳定，PD-L1染色呈阳性(30%至95%)，而只有一个进展性肿瘤显示10%的阳性。3例进展性肿瘤PD-L1染色为阴性，而1例1%阳性的肿瘤有部分反应。鉴于这一趋势，进一步验证PD-L1表达作为Pit -1谱系肿瘤反应的预测因素似乎是有必要的。
3.2.4. 其他潜在的反应预测因素
随着4例新病例的增加，组织学类型(促肾上腺皮质激素细胞性与Pit1谱系)似乎不再对ICI反应产生重要影响(表1和图1)。在8例促肾上腺皮质激素细胞瘤和3例Pit1谱系肿瘤中评估了肿瘤突变负担。遗憾的是，要么是在ICI给药之前没有获得分析的肿瘤标本，要么是确切的时间未知。这一点很重要，因为传统的化疗，比如，替莫唑胺，可能诱导体细胞超突变，从而增加肿瘤突变负担，并使ICIs更有效。尽管如此，除了具有高肿瘤突变负荷(22.5 mut/Mb)的促肾上腺皮质激素细胞APT进展外，其他具有中等/高肿瘤突变负荷的肿瘤反应良好(表1)。目前尚不清楚肿瘤突变负荷作为反应的预测因素的价值，以及用于垂体肿瘤的截止值。在5例促肾上腺皮质皮质激素细胞瘤和1例Pit1谱系肿瘤中评估了微卫星不稳定性(表1)。所有分析病例均不存在微卫星不稳定性。然而，要么是在使用ICI之前没有获得分析的肿瘤标本，要么是确切的时间未知，限制了可解释性。在7例促肾上腺皮质激素细胞瘤中存在错配修复状态(表1)。其中5例被评估为错配修复缺陷，包括2例进展性肿瘤。因此，错配修复缺陷并不能保证促肾上腺皮质激素细胞瘤对ICIs的反应。对于Pit1系肿瘤，在两种肿瘤中存在失配修复状态，表现出部分反应;在两种情况下，它都被评估为错配修复熟练。然而，评估是在未接受过化疗（chemotherapy-naïve）的肿瘤标本上进行的，因此，不可靠。
3.3. 不良事件
正如预期的那样，在28例患者中，联合使用ICIs比单药治疗发生的不良事件更频繁、更严重。联合使用ICIs的不良事件为1级至3-4级。尽管如此，这些不良反应是仅有两例中断双重治疗（the dual therapy）的唯一原因。另一方面，单药治疗(这里我们也包括双重ICIs后的维持性纳武单抗)的耐受性更佳;出现时，不良事件仅为轻度或中度(最大严重程度为2级)。
4. 抗VEGF- A和抗VEGFR治疗
血管生成异常通常被认为是肿瘤进展和转移的标志。然而，因为一些研究得出了有争议的结果，新血管生成在垂体肿瘤发生和发展中的实际影响仍然存在争议。总的来说，与健康的垂体相比，垂体瘤的血管化减少。然而，最近的研究表明，尽管垂体肿瘤显示出较低的总血管面积(定义为血管占用的累积组织面积)，但与非肿瘤垂体相比，垂体肿瘤可能与更多的小血管相关，这表明血管生成生长因子上调，CD105(即内皮细胞增殖的既定标志物内啡肽)的免疫表达更高，以及每个组织面积的CD31+和CD34+毛细血管密度更高。
血管内皮生长因子(VEGFs)是一类生长因子，通过结合特异性膜受体(VEGFR)促进血管生成，导致内皮细胞增殖和迁移增加。因此，VEGF/VEGFR通路是许多癌症的靶标。最近的研究表明，一些血管生成相关的通路，包括细胞周期蛋白依赖性激酶5 (CDK5)介导的VEGF上调，可能在垂体肿瘤的发展中发挥关键作用。也就是说，VEGF被认为可以促进垂体肿瘤新生血管生成，并通过诱导BCL-2基因表达促进细胞存活。VEGF mRNA表达的增加也与鞍外延伸和较低的无复发生存时间相关。此外，在垂体肿瘤中已一致观察到VEGF表达，大多数病例的免疫染色评估从中等到高不等。值得注意的是，PC与血管密度增加有关，与良性垂体肿瘤相比，VEGF mRNA扩增和免疫染色更高，提示血管生成相关通路可能在垂体肿瘤的转移进展中发挥潜在作用。
迄今为止，用于治疗APTs和PCs的抗血管生成药物包括抗VEGF -A单克隆抗体BVZ和两种酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，(舒尼替尼)通过部分或(阿帕替尼)单独阻断VEGFR起作用。
4.1. 贝伐单抗
迄今为止，已报道了30例BVZ治疗的结果，包括11例促肾上腺皮质激素细胞瘤，10例Pit1谱系肿瘤(8例泌乳素细胞型，2例生长激素细胞型)，2例垂体前叶激素阴性肿瘤，以及7个未知组织学亚型的PC或APT 。BVZ单药治疗18例;在所有情况下，该药物都是在至少一个替莫唑胺疗程后使用的。在其余12例中，BVZ与其他化疗药物联合使用，包括在9例患者中使用替莫唑胺，其中4例为未接受过化疗（chemotherapy-naïve ）。考虑到患者对替莫唑胺，特别是一线替莫唑胺已证实的反应，BVZ对这些病例治疗结果的具体影响难以评估。因此，在表2和图5中，仅报告了接受BVZ单药治疗且具有可用治疗结果的患者的肿瘤反应和临床病理特征。
4.1.1. 肿瘤反应
在18例报告病例中，有14例对BVZ单药治疗有影像学反应(表2和图5)。具体而言，8例患者患有促肾上腺皮质激素细胞瘤(5例APTs, 3例PCs) ，其中5例为Pit1系肿瘤(2例为泌乳素细胞APT)。2例泌乳素细胞PC和1例生长激素细胞PC)， 2例患者垂体前叶激素(1例APT, 1例PC)阴性。3例患者的肿瘤亚型无法获得。
4例促肾上腺皮质激素细胞瘤(2例APTs, 2例PC)病情稳定。对于这两例APTs，或无法获得反应持续时间，或非常短，因为有一例患者在BVZ启动后两个月内因临床状况恶化而死亡。两例表现为促肾上腺皮质激素细胞PCs的患者分别维持了至少6个月和26个月的疾病稳定性。3例促肾上腺皮质激素细胞性肿瘤(2例APT, 1例PC)进展。其余的促肾上腺皮质激素细胞瘤没有BVZ的影像学反应;值得注意的是，患者在启动BVZ后4个月内死亡。
在Pit1系肿瘤中，一种生长激素细胞垂体癌对垂体病变表现出部分反应，维持了16个月，与转移性疾病稳定相关，至少维持了15个月。值得注意的是，我们将此病例归类为部分反应。对于泌乳素细胞瘤，有1例APT患者在BVZ联合卡麦角林治疗后，病情稳定至少2个月。另一名静默性泌乳素细胞PC患者，分别在BVZ开始和结束后7个月和6个月仍观察到肿瘤稳定病变。有趣的是，在BVZ上表现出稳定疾病的两例泌乳素细胞肿瘤先前都接受过ICIs。在其余两例泌乳素细胞瘤患者(1例PC, 1例APT)中，影像反应或是进展性疾病，或没有影像学反应。
一名垂体前叶激素APT阴性的患者在影像学上保持疾病稳定18个月。对于垂体前叶激素PC阴性的患者，没有影像学反应。
在组织学亚型未知的PCs或APTs中，BVZ单药治疗导致1例病情进展，1例病情稳定;没有报告反应的持续时间。在其余病例中，无法获得治疗结果。
如前所述，4例患者接受BVZ联合一线替莫唑胺治疗。报告了3例病例的影像学结果:2例出现生长激素细胞PC，2例出现未知组织学亚型PC或APT 的患者表现出部分反应，而1例促肾上腺皮质激素细胞PC在至少96个月内病情稳定。在第四个病例中，用BVZ、一线替莫唑胺和放疗联合治疗的促肾上腺皮质激素垂体癌，在治疗开始的两个月内报告了疑似肺转移的完全缓解，并维持了至少58个月。尽管有这些令人鼓舞的结果，关于BVZ附加于一线替莫唑胺的实际益处还不能得出确切的结论，这既因为已发表的病例数量少，也因为替莫唑胺治疗未接受化疗（chemotherapy-naïve）患者的众所周知的疗效。
将BVZ与第二疗程的替莫唑胺相结合会导致更多异质性的结果，导致2例疾病进展，1例部分缓解，并且在泌乳素细胞APT中疾病稳定至少7.5个月。然而，考虑到替莫唑胺单药治疗第二个疗程的有效性较低，添加BVZ可能会有一些额外的好处。需要进一步的研究来澄清这种情况是否属实，以及哪些患者可能从这种方法中受益。
4.1.2. 反应的预测因素
4.1.2.1. VEGF / VEGFR表达式
VEGF/VEGFR免疫反应性与多种癌症对BVZ的优越反应有关。有趣的是，据报道，与垂体腺瘤相比，PC中的VEGF表达更高。不幸的是，关于BVZ治疗的APTs和PCs中VEGF和/或VEGFR 表达的数据很少报道，准确地说，在两个病例中进行了VEGF免疫染色，对3例患者进行VEGFR 免疫染色。关于VEGF免疫染色，据报道，第一例静默性促肾上腺皮质激素PC显示“结论性”VEGF染色，在BVZ单药治疗下，病情长期稳定，维持至少26个月。有趣的是，在BVZ发生10个月后收集的病理样本显示大量细胞质空泡化，细胞膜破裂，血管周围纤维化，存在大型不规则血管以及薄壁新形成的血管。第二个病例是AIP突变的生长激素细胞PC, VEGF表达适度，在BVZ和一线替莫唑胺联合治疗后，肿瘤体积显着减少。关于VEGFR的表达，据报道，前两例患者出现促皮质性APTs，显示VEGFR染色“阳性”或“细胞质”VEGFR染色，尽管其中一例疾病放射学稳定，但由于临床状况恶化，在BVZ启动后4个月内死亡。第三例患者垂体前叶激素APT阴性，VEGFR染色强烈阳性，在18个月的随访中病情稳。因此，需要更多的研究来评估VEGF/VEGFR表达的潜在预测价值。
4.1.2.2. 其他潜在的反应预测因素
同样，较高的基线微血管密度(定义为每个组织区域的微血管数量)，然而，到目前为止，还没有发表的病例报道微血管密度，也没有报道众所周知的血管生成表面标志物CD34和CD31的免疫反应性。由于病例数量有限，以及不同病例报告中治疗结果的报告缺乏同质性，因此很难得出其他临床病理特征(如肿瘤类型(即APT与PC)或组织学亚型)的潜在预测价值的结论(表2)。因此，最需要的是进一步研究评估反应的潜在预测因素。
4.1.3. 不良事件
迄今为止，很少有研究描述BVZ治疗APTs和PCs的安全性结果。在大多数情况下，不良事件或不存在或为轻度，包括轻度鼻出血、1级高血压。相反，导致停止治疗的不良事件很少。一名患者因蜂窝织炎发作而停止洛莫司汀和BVZ联合治疗;在另一种情况下，BVZ单药治疗因急性肾炎而中断，其对大剂量糖皮质激素和降压治疗反应良好。
4.2.抗-VEGFRs疗法
抗血管生成TKIs的经验非常有限，迄今仅报道了4例。舒尼替尼单药治疗3例(1例促肾上腺皮质激素细胞PC和2例组织学亚型未知的PC或APT)。进展性疾病或无显著结果报告。没有调查潜在的反应预测因素。未报道舒尼替尼的任何最终不良事件。第四个病例是用阿帕替尼(一种抗VEGFR -2 TKI)联合一线替莫唑胺治疗的生长激素细胞APT。值得注意的是，治疗前进行了VEGFR-2染色，呈阳性。3个月后肿瘤部分缓解，并维持至少28.5个月。不良事件包括手足综合征和2级高血压。
5. 前瞻
5.1. 免疫疗法
关于免疫治疗有两个主要的观点:提高ICI的有效性和使用其他类型的免疫治疗。
关于ICI有效性的改善，潜在的线索包括联合治疗-例如，与放疗、肽受体放射性核素治疗或抗血管生成药物。对反应预测因素的识别和验证，以及因此对ICI的个性化使用，也将提高观察到的有效性。值得注意的是，目前正在进行三项2期临床试验，其中两项是伊匹单抗（ipilimumab）和纳武单抗（nivolumab）联合使用(NCT04042753针对PC和APTs，以及NCT02834013，一个也接受PC 的一揽子试验)，另一项是派姆单抗（pembrolizumab）的一揽子试验(NCT02721732)。他们的研究结果有望为个性化使用ICI提供更多的见解。
除了使用ICI，靶向肿瘤相关巨噬细胞似乎是目前最具吸引力的选择。事实上，肿瘤相关巨噬细胞，尤其是所谓的M2样肿瘤相关巨噬细胞，被发现是垂体肿瘤中最丰富的免疫细胞。此外，与肿瘤相关巨噬细胞被证明在垂体肿瘤中发挥重要的生物学作用，包括进袭性相关特征。考虑到至少在理论上，这些肿瘤比其他组织学类型的肿瘤更不可能对ICIs产生反应，靶向肿瘤相关巨噬细胞可能被证明是治疗促性腺激素细胞肿瘤更有趣的选择。然而，有多种靶向肿瘤相关的巨噬细胞策略和靶向肿瘤相关巨噬细胞药物，包括阻止肿瘤相关巨噬细胞募集，消耗肿瘤相关巨噬细胞，重编程肿瘤相关巨噬细胞，利用肿瘤相关巨噬细胞的抗肿瘤功能，以及注入巨噬细胞，这些巨噬细胞被改造成重编程TME和/或消除肿瘤细胞。因此，为了选择合适的、最终个体化的治疗策略和药物，需要更深入地研究肿瘤相关巨噬细胞在APTT和PC中的特征。
5.2. 靶向血管生成（Angiogenesis-targeting）
与其他癌症一样，对VEGF-A/VEGFRs通路抑制的固有或发展抗性可能发生在APTs和PCs中，这促使需要替代治疗策略。这种替代策略包括联合治疗(例如，如上所述，在抗血管生成药物和ICIs之间进行联合治疗)，以及靶向其他途径。在此背景下，在癌症领域，血管正常化也成为有效恢复最佳肿瘤灌注和氧合的一种有希望的方法，从而减轻血管生成的有害影响。有趣的是，涉及具有异常动脉血管化的小鼠出血性泌乳素瘤模型的临床前研究表明，多巴胺受体2型激动剂溴隐亭能够阻断肿瘤生长，同时也能恢复抗血管生成因子和促血管生成因子之间的平衡，从而导致血管正常化。在同一模型中，靶向VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3的TKI阿西替尼（ axitinib）也能抑制肿瘤生长，改善血管重塑，降低血管密度。有趣的是，只有溴隐亭和阿西替尼的联合作用能够防止血管渗漏，抑制肿瘤内出血，恢复血管灌注。这一发现与先前的报告一致，即多巴胺受体2型激动剂对内皮细胞和周细胞具有直接的血管稳定作用，并进一步支持利用互补抗血管生成途径的联合治疗的潜力。
此外，最近的证据表明，萌发血管生成（sprouting angiogenesis）(定义为从已有的毛细血管开始的血管新生)可能是人类垂体肿瘤的关键血管生成机制。有趣的是，作者报道垂体肿瘤血管生成主要受胎盘生长因子和VEGF-C调控，而不受VEGF-A或VEGF-B调控。此外，通过对RbΔ19小鼠(易患垂体肿瘤)的研究，作者表明，与安慰剂相比，VEGFR-2抑制剂卡博替尼（cabozantin）治疗可延长总生存期。血管生成素-2也参与了新生血管生成的过程，在其他癌症模型中，血管生成素-2/血管生成素-1受体内皮细胞轴的选择性抑制被证明可以通过减少新生血管生成来减缓肿瘤生长，从而减缓肿瘤血管扩张。值得注意的是，血管消退和肿瘤生长减缓通过同时使用抗VEGF而增强，这表明抗血管生成和抗肿瘤具有互补作用。有趣的是，临床前证据表明，在体外和体内垂体肿瘤模型中，血管生成素-2/血管生成素-1受体轴通路除了促进血管生成外，还促进肿瘤细胞的生长，因此可能代表了这些肿瘤的有希望的治疗靶点。
5.3. 靶向其他TME组件（Targeting of other TME components）
在基质细胞中，肿瘤相关成纤维细胞是其他癌症中公认的靶标。针对其靶向治疗的多种治疗策略正在出现，包括肿瘤相关成纤维细胞耗散、改变其功能/激活以及肿瘤相关成纤维细胞正常化。肿瘤相关成纤维细胞也在垂体肿瘤中被发现。到目前为止，相关文献非常有限，但在APT和PC中针对它们的观点很有吸引力。有趣的是，来自垂体肿瘤的肿瘤相关成纤维细胞被发现表达生长抑素受体1型作为主要的生长抑素受体，此外，帕瑞肽（pasireotide）也作用于生长抑素受体1型，被证明可以减少从这些细胞中细胞因子和趋化因子的释放。因此，通常用于垂体肿瘤细胞的怕瑞瑞可能也通过作用于肿瘤相关成纤维细胞来发挥其作用。
细胞外基质及其重塑似乎在垂体肿瘤中也起着重要作用，因此可能被视为治疗靶向。潜在的目标包括整合素和基质金属蛋白酶系统。
最后，分泌的分子，如生长因子、细胞因子和趋化因子，也可能构成良好的治疗靶点。上面详细讨论的VEGF-A就是一个很好的例子。许多其他分泌分子，包括白介素(如白介素6和8)、集落刺激因子1和C-C基序列趋化因子配体(如C-C基序列趋化因子配体2、5和17)，也具有垂体肿瘤治疗靶向的潜力。针对其中一些分子的特定药物已经用于其他癌症或疾病的临床应用。此外，如前所述，生长抑素受体配体能够减少肿瘤相关成纤维细胞和肿瘤细胞。
6 结论
在ICIs下，1例患者完全缓解，1 / 3患者部分缓解，10%患者病情稳定，54%患者肿瘤进展。这些反应在促肾上腺皮质激素细胞肿瘤与泌乳素细胞肿瘤，以及联合ICIs与派姆单抗单药治疗中相似。重要的是，PC经常表现出良好的反应，56%的患者表现出部分反应。同时，APTs表现为最常见的进行性疾病(75%)。因此，到目前为止，肿瘤类型(APT与PC)似乎是对ICIs反应的最强预测因子。对于促肾上腺皮质激素细胞肿瘤，缺陷错配修复并不能保证对ICI的反应，而PD-L1染色阴性不应排除使用ICI。
在BVZ单药治疗下，大多数患者(57%)病情稳定，36%的肿瘤进展;仅1例报告部分缓解。舒尼替尼单药治疗3例均有进展。迄今为止，尚未发现抗血管生成药物治疗PCs和APTs的反应预测因子。BZV附加于一线或二线化疗的兴趣值得进一步研究。
因此，在替莫唑胺失败后，ICIs似乎是PCs的合理二线治疗。需要更多的数据，包括对TME靶向药物反应的预测因素，以便优化治疗管理并允许采用循证方法。
