《Acta Neurochirurgica (Wien)》杂志 2024年11月4日在线发表韩国首尔 Sungkyunkwan University School of Medicine的Won-Jae Lee , Kyuha Chong , Jung-Won Cho等撰写的《分次伽玛刀放射外科中基于大的（≥10cm3）脑转移瘤分次间体积变化预测预后的局限性。Limitations of outcome prediction based on interfractional volume changes of large (≥ 10cm3) brain metastases during fractionated gamma knife radiosurgery》（doi: 10.1007/s00701-024-06331-4.）。
目的：
本研究探讨了分次伽玛刀放射外科（FGKRS）中大的（≥10 cm3）脑转移瘤（BMs）的分次间体积变化，以评估其对肿瘤控制结果的预测价值。
脑转移瘤（BMs）在肿瘤学中是一个重大挑战，需要在实现最佳肿瘤控制和对患者生活质量的影响最小化之间取得谨慎的平衡，特别是在治疗大型脑转移瘤或位于重要功能区域的脑转移瘤时。虽然手术和全脑放疗（WBRT）等传统方式已被采用，但立体定向放射外科（SRS）等新兴技术旨在以更少的副反应提高治疗效果。分次SRS （FSRS）已成为治疗大的脑转移瘤的主要选择，提供手术，WBRT，单次SRS的有效和安全的替代。然而，在个别病例中，预测FSRS治疗是否能在不加手术切除的情况下成功控制大的病灶仍然具有挑战性。尽管它的广泛应用，有限的信息是可获得分次的体积变化的肿瘤及其临床重要性。肿瘤体积（TV）对SRS治疗的反应是一个涉及多种因素的动态过程。辐射可引起脑转移灶细胞结构或血管通透性的改变，导致TV的不同改变。尽管一些研究报道了脑转移瘤在分次放疗或分次放射外科期间的体积变化，但在很大程度上仍然未知其对患者预后的影响。
本研究分析了分次（3-5次分割）伽玛刀放射外科（FGKRS）治疗期间大的脑转移瘤的体积变化，以探讨其对肿瘤控制结果的潜在影响。虽然先前的研究强调了计划修改的重要性，以应对脑转移瘤的动态体积变化，以实现更好的靶覆盖和剂量分布，但缺乏对这些变化如何与患者预后相关的全面了解。
本研究的目的是通过仔细检查FGKRS治疗期间的体积变化并了解其对肿瘤控制结果的影响来弥合这一差距，为指导FGKRS治疗后手术切除的决定提供见解。该研究对FGKRS期间观察到的大的（≥10cm3）脑转移瘤的体积变化进行了深入分析，旨在阐明FGKRS治疗期间立即TV减少或增加是否可以作为后续肿瘤控制必要性的可靠预测指标。
方法：
回顾2017年1月至2022年12月在作者的医疗中心接受FGKRS治疗大的脑转移瘤的患者。分次间体积变化被定义为在FGKRS过程中第一个治疗日所获得的磁共振图像与第2或3次分次治疗时所获得的磁共振图像之间测量的肿瘤体积（TV）的差异。
研究人群
本回顾性研究经作者所在研究所机构伦理审查委员会批准，并按照《赫尔辛基宣言》的伦理准则进行；知情同意的要求被放弃。系统综述2017年1月至2022年12月在我中心接受FGKRS治疗脑转移瘤的646例患者的病历。入选标准包括大（≥10cm3）脑转移瘤患者和在FGKRS过程中反复进行磁共振成像（MRI）扫描的患者，以进行适应性计划。排除FGKRS治疗前计划手术切除的患者和无法定期随访MRI扫描的患者。（图1）对于由于严重合并症而无法进行手术切除的患者，以及位于重要区域的脑转移瘤患者，选择单独FGKRS，手术干预可能导致术后严重残疾。此外，FGKRS也适用于一些因个人偏好而拒绝手术切除的患者。计划手术切除一般在FGKRS治疗后一周内进行。
图1纳入和排除患者人数流程图。在研究期间接受FGKRS治疗脑转移瘤的所有646例患者。排除412例未进行自适应性计划的患者和87例肿瘤体积< 10cm3的患者。随后，排除75例计划手术切除的患者和2例未随访的患者。最后，共有70名患者入组。缩写：FGKRS=分次伽玛刀放射外科，BMs=脑转移瘤，n=数目
FGKRS技术
SRS采用Leksell Gamma Knife Icon 型（Elekta AB, Stockholm, Sweden）。使用定制的热塑性面罩固定患者，间隔时间为24 h。通过基于红外摄像机的屈光运动管理系统，将患者运动引起的靶区位移允许值设置在1.5 mm以内。根据机构标准方案，在FGKRS当天获得对比增强的T1加权图像，层厚为1.0 mm， T2加权的流体衰减反转恢复图像，层厚为2.0 mm。最初的MRI （MRt）扫描用于FGKRS第一次分割的治疗计划。随后，根据我们的机构实践，用相同的方案进行了重复MRI扫描（MRr）。如果在MRt和MRr之间观察到TV的分次间变化，则实施自适应计划。这包括根据MRr更新的TV调整后续放射外科分次的靶体积。具体而言，如果注意到TV的显著变化，则修改原始治疗计划，以确保治疗保持精确和有效。对于总共接受3或4次GKRS治疗的患者，在第二次治疗后进行自适应性计划；对于总共接受5次GKRS治疗的患者，在第三次治疗后进行自适应性计划。在FGKRS期间定期给予类固醇，并在一周内逐渐减少。FGKRS治疗后，每隔3个月对患者进行连续脑MRI扫描。
结果评估
回顾了人口统计学资料、临床和放射影像学表现、GKRS参数、总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和GKRS相关并发症发病率。TV被定义为肿瘤在T1加权MRI对比增强后的增强体积，不包括周围脑组织的边缘外扩。使用Gamma Plan软件（Elekta AB，斯德哥尔摩，瑞典）在每次MRI扫描上勾画肿瘤边缘以计算TV；这一过程是由一个独立的研究者进行的，他没有事先了解实际治疗的放射外科计划，以确保措施避免测量偏差。在本研究中，分次间体积变化被定义为在FGKRS过程中MRt和MRr之间测量的TV差异。体积变化<3%被归类为“无变化”。主要终点是局部病变控制。FGKRS治疗后，基于连续MRI扫描连续评估肿瘤反应。局部失效定义为FGKRS后至少3个月TV增加≥25%。即使TV在3个月后下降，但在连续图像上继续增长，我们也认为这是局部失效。即使在3个月的时间内，需要手术干预的病例也被认为是局部失效，不包括组织病理学检查报告的放射性坏死。为了分析分次间TV变化对肿瘤控制结果的影响，我们根据观察到的体积变化比例设置了三个临界值（体积减少5%、10%和15%）。根据临界值将患者分为两组，计算每组的OS和PFS。递归划分分析（Recursive Partitioning Analysis， RPA）和放射外科评分指数（Score Index for Radiosurgery， SIR）用于评估与主要结局相关的预后信息。对于RPA，将患者分为3组（1级、2级、3级）。对于SIR，将患者再分为3组(1组：0-3分；第二组：4-7分，第三组：8-10分)。
统计分析
对于连续变量，数据以中位数或平均值和范围表示；对于分类变量，数据以频率和百分比表示。中位数和频率比较采用学生t检验、卡方（χ2）检验、Fisher确切检验或Mann-Whitney U检验（视情况而定）。采用单因素统计分析（Cox比例风险模型）对分类变量和连续变量进行评估。在单因素分析中选取P<0.20的变量作为多因素模型。利用受试者工作特性曲线确定各变量的最佳截值。采用标准Kaplan-Meier法估计总生存期和无进展生存期。统计学分析采用SPSS Statistics， version 27软件（IBM Corporation, Armonk, New York， USA）。P <0.05为差异有统计学意义。
结果：
70例不同原发病理的患者共73个病灶。中位随访期为11个月（范围1-77），肿瘤控制率为63%。在单因素和多因素分析中，初始TV （cm3）与无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相关（p = 0.01）。分数阶间TV变化显示13个（17.8%）病灶增大，14个（19.2%）病灶无变化，46个（63.0%）病灶减小，平均体积减小5%±0.12。建立3个临界点（体积减少5%、10%和15%），并根据每个参考点将患者分为两组。然而，无论选择何种临界值，两组之间的PFS和OS均无显著差异。
病人的人口统计
在70例患者中，共有73例大BM患者接受了FGKRS治疗（表1）。中位年龄为58岁（范围22-87），其中38例（54%）为女性。原发病理包括非小细胞肺癌37例（54%），乳腺癌18例（26%），结肠癌4例（5%），卵巢癌4例（5%），肾细胞癌2例（3%），黑色素瘤2例（3%），其他3例（4%）。就每位患者的脑转移瘤总数而言，分布如下：31例（44%）患者有单发脑转移瘤，25例（36%）患者有2-4个脑转移瘤，14例（20%）患者> 4 BMs。73例大的脑转移瘤中3例复发，既往治疗包括SRS、手术、WBRT。FGRKS的治疗方案中位数为4次分割（范围3-5次）。按45-65%等剂量线，每次分割给予肿瘤边缘的中位辐射剂量为6.5 Gy（范围，4-9）。整个治疗过程的中位累积边缘剂量为27 Gy（范围20-35）。大的脑转移瘤的初始TV中位数为19 cm3（范围10-74.7）。放射影像学随访中位数为9个月（1-77个月），临床随访中位数为11个月（1-77个月）。分析RPA， 8例（11%）患者被分为1类，43例（62%）患者被分为2类，19例（27%）患者被分为3类。在SIR中，47例（67%）患者被分类为1组，23例（33%）患者被分类为2组。
表1患者特征。
临床结果和TV变化
随访期间46例（63.0%）病灶得到局部肿瘤控制。73例FGKRS病变的中位PFS为15.0个月（95% CI 10.73-19.26）（图2a）。6个月和12个月的PFS分别为71.4%和65.2%。对照病变的中位初始TV为16 cm3（范围10.5-45.5），而进展病变的中位初始TV为22.8 cm3（范围10.0-74.7）（n=27） （p=0.01）。然而，控制组（5%±0.13）和进展组（6%±0.10）的分次间TV变化无统计学差异（p=0.53）。在研究结束时，70例患者中有46例（66%）死亡。70例FGKRS患者的中位生存期为14.1个月（95%可信区间[CI] 10.14-18.05）（图2b）。6个月和12个月的OS分别为76.7%和54.2%。
图2 。73例脑转移瘤的无进展生存期(a)和70例患者的总生存期(b)的Kaplan-Meier图
分次间TV变化显示13个（17.8%）病变增加，14个（19.2%）病变无变化，46例（63.0%）病灶缩小，平均体积缩小5%±0.12。（图3）。根据体积缩小临界值，41例（56.1%）、24例（32.8%）和15例（20.5%）病灶缩小≥5%、≥10%和≥15%。根据分次间TV变化的临界值对各组患者的PFS和OS进行分类，如图4所示。无论选择何种临界值，两组间的PFS和OS均无显著差异。
图3 73个病灶的分次间体积变化率瀑布图，平均体积缩小5%±0.12。体积变化<3%被归类为“无变化”。分数阶间TV变化显示13个病变增加（17.8%），14个病变无变化（19.2%），46个病变减少（63.0%）。缩写：TV=肿瘤体积。
图4每组患者的PFS （a、c、e）和OS （b、d、f）的Kaplan-Meier图，根据分次间肿瘤体积变化的临界值进行分类。PFS和OS分别为（a和b）体积减少5%，（c和d）体积减少10%，（e和f）体积减少15%。简称：PFS=无进展生存期，OS=总生存期。
在单变量分析中，体积减少的百分比显示与局部控制结果无显著关联。在单因素和多因素分析中，初始TV （cm3）与结果显著相关（p = 0.01）。体积减少量（5%、10%和15%）、RPA和SIR没有显示出显著的关联。（表2）
表2基于单因素和多因素分析影响肿瘤控制的因素。
对未达到局部肿瘤控制的26例患者（27个病灶），给予补救性治疗。对6例不符合手术条件的患者进行重复GKRS测定。14例患者接受了手术。所有接受手术干预的患者都被认为符合局部适形的定义。1例患者接受了WBRT治疗，6例患者未接受任何进一步治疗。26例患者中，FGKRS与肿瘤进展之间的中位时间间隔为4.4个月（范围1.8-17.6）。在26例局部肿瘤控制失效的患者中，2例分次间TV升高，7例保持不变，17例降低。
与治疗相关的并发症
我们的研究发现4例（5.7%）与FGKRS相关的并发症。2例出现放射性坏死，用贝伐单抗治疗。另一名患者出现FGKRS后癫痫发作，需要药物治疗。在FGKRS后2个月，有一个明显的病例涉及小脑BM的一过性扩大，导致梗阻性脑积水，需要随后的脑脊液转移瘤手术。
病例说明
MRI扫描显示65岁女性患者间变性甲状腺癌的大的脑转移瘤（图5a）。从MRt测量的TV为27.9 cm3，她接受了边缘剂量为30 Gy的FGRKS，5次分割。经过第三次分割，MRr测得的TV为24.0 cm3，表明体积减小了14%（图5b）。然而，FGKRS治疗后5个月病变进展，导致手术干预（图5c）。一名49岁女性乳腺癌患者的大的BM采用27 Gy的边缘剂量，分3次给量（图5d）。从MRt测量的初始TV为31.5 cm3。经过两次处理后，MRr测得的TV为34.3 cm3，体积增加9%（图5e）。然而，随后的MRI扫描显示FGKRS治疗后8个月肿瘤体积进一步减小（图5f）。
图5 MRI扫描显示分次间和FGKRS后的TV变化。MRI扫描显示，65岁女性间变性甲状腺癌，边缘剂量为30 Gy，分5次（a - c）。MRt测量的初始TV（黄色虚线）为27.9 cm3 (a)。在3次分割GKRS (b)后，MRr显示体积减少14%至24.0 cm3（蓝色虚线）。FGKRS后5个月大的BM局部失效(c)。一名49岁男性乳腺癌大BM受照27 Gy的边缘剂量治疗，3次分割（e-g）。MRt的初始体积（黄色虚线）为31.5 cm3 (e)。两次GKRS (f)治疗后，MRr显示体积增加9%至34.3 cm3（蓝色虚线）。FGKRS治疗后8个月的后续MRI显示体积进一步减少(g)。缩写：TV=肿瘤体积，MRt=初始治疗的MRI， MRr=采用计划的重复MRI， FGKRS=分次伽玛刀放射外科。
讨论：
这项研究的重点是研究FGKRS期间大的脑转移瘤的体积变化及其对肿瘤控制结果的潜在影响。辐射诱导的TV变化可通过多种机制发生，包括细胞损伤、血管内皮损伤导致通透性改变、细胞相互作用改变以及DNA损伤或突变。我们的研究表明，这种变化可以在放射外科的早期阶段表现出来。由于全身治疗的进步显著改善了脑转移瘤患者的预后，因此通过积极治疗来预测预后和提高生存率至关重要。特别是，考虑到治疗大的脑转移瘤的已知挑战，在预测治疗结果方面探索各种观点是至关重要的。Sharpton， S. R.等发现，SRS治疗后6周或12周早期脑转移瘤体积缩小与局部控制时间延长密切相关。尽管分次间的TV变化模式多样，平均体积减少5%，但该研究未发现体积变化与肿瘤控制结果之间存在显著关联。这些发现表明，即使在大的脑转移瘤中观察到早期体积减少，结果可能并不总是有利的。此外，分次间TV的增加不一定表明预后不良。本研究中，13例分次间TV升高的患者中，仅有2例未能达到局部控制，其余11例在整个研究期间均保持局部控制。由于自适应性计划的有益作用，可能分次间体积变化对肿瘤控制没有直接影响。理论上，自适应性计划导致的剂量计划适形性和选择性的改变会影响治疗效果。自适应性计划的重要意义在于它能够支持更有针对性和反应性的治疗方法。然而，自适应性计划的真正临床影响仍然是一个未经证实的假设，需要进一步的研究。虽然未发现分次间容积变化对预后有显著影响，但对于大的脑转移瘤患者，早期密切监测仍然至关重要，因为这可以确保及时发现可能影响进展或治疗反应的任何其他因素。
在单变量和多变量分析中，初始TV显示与肿瘤控制结果有显著关联，强调其作为预后因素的重要性。这种相关性与传统的理解一致，即随着肿瘤大小的增加，肿瘤控制变得更具挑战性。特别是对于大的脑转移瘤，即使是由于放射而一过性的增大，而不是肿瘤进展，也可能导致颅内压升高，使患者病情恶化，需要手术干预。这是使用FSRS治疗大型脑转移瘤的挑战之一。在本研究中，FGKRS和补救性手术之间的中位时间间隔为3.9个月（范围1.8-15.0）。这强调了识别能够早期预测肿瘤进展的因素的重要性。即使在FGKRS期间观察到有显著的分次间TV减少，也建议进行早期图像研究以密切监测反应。需要进一步的研究来确定合适的成像时间点，以预测FGKRS后的大的脑转移瘤的肿瘤进展。如果可行，积极结合手术干预和FGKRS可能有助于防止患者神经系统突然恶化。
本研究中观察到的TV减少可能表明实际的治疗效果。然而，也需要考虑各种因素，这些因素可以通过引起血脑屏障（BBB）的改变而引起MRI上所观察到的TV的各种变化。T1加权序列突出了钆基对比剂后增强的改变区域。类固醇等影响血脑屏障通透性的药物可能会引起增强模式的改变，从而导致测量到的TV发生变化。肿瘤的生物学行为和个体系统治疗也可能起关键作用。众所周知，TV会随着治疗辐射的反应而短暂增加。技术错误，如测量器错误或共配准差异也会产生影响。采用更客观的方法进行TV测量是必要的，以便在短时间内准确地识别即使是细微的变化。医生应该意识到，FGKRS治疗期间的TV的改变不能保证治疗失效或成功。然而，评估分次间的TV变化不仅对预测肿瘤控制很重要，而且对其他方面也很重要。我们之前的研究证明自适应性计划在获得更好的适形性指数结果方面的优势，强调了评估即时数量变化的更广泛含义。这与SRS治疗的基本概念一致，重点是向靶标提供辐射，同时最大限度地减少对周围组织的影响。虽然评估TV变化可能不完全没有临床偏差，但在病例中观察到的明显变化强调了实施基于分次TV变化的自适应性计划的基本原理。
在脑转移瘤的复发性和需要多次治疗的背景下，治疗大型脑转移瘤变得具有挑战性，根据特定的临床情况定制各种治疗方案是必要的。尽管FGKRS被证明是治疗大型脑转移瘤的有效方法，但手术的作用仍然至关重要。出现症状性脑转移瘤并伴有肿块占位效应的个体应接受局部治疗，如手术切除，而不是选择全身治疗。然而，这应该从多学科的角度仔细考虑对患者的风险和益处。早期识别有望通过FGKRS实现肿瘤控制的患者可以帮助预测患者的预后和制定额外的治疗计划。需要进一步的研究来阐明早期辐射引起肿瘤变化的机制，并明确确定可能影响这些变化的因素。
研究的局限性
我们的研究有一些局限性。首先，分析的回顾性性质引入了偏差，限制了我们建立因果关系的能力。相对较小的样本量可能会影响我们发现的普遍性，强调需要更大规模的前瞻性研究来验证结果并得出更有力的结论。此外，在我们的患者队列中，原发性癌症类型和系统治疗的多样性导致了治疗反应的变异性。化疗、靶向治疗和免疫治疗的方案因病例而异。因此，根据肿瘤类型和生物学，系统治疗或系统肿瘤负荷对患者预后的影响未作为自变量进行评估。生存结局数据可能有时间相关偏差，反映了研究后期系统治疗的相对优越的结果。未来针对特定癌症类型的研究可能会提供更有针对性的见解。最后，没有对照组接受常规治疗，如手术或全脑放疗，阻碍了直接比较，需要谨慎解释我们的研究结果。
结论：
大的脑转移瘤的分次间体积变化与肿瘤控制结果无关。无论是分次间体积的显著减少还是体积的显著增加都不能预测肿瘤的控制，因此FGKRS治疗后早期密切监测是有必要的。
总之，本研究未发现大的脑转移瘤分次间TV的改变与肿瘤控制结果之间存在显著关联。虽然尚未确定这些变化与肿瘤控制之间的明确联系，但可能需要进一步的研究来长期更全面地探索特定病理之间的这种关系。基于分次间TV变化的自适应性计划可以通过调整TV变化来提高治疗效果，提供一种更加个性化和反应性的方法，可能会改善结果。我们的研究结果强调了个体治疗反应的复杂性，并强调了个性化方法在FGKRS治疗大型脑转移瘤中的重要性。在FGKRS期间，体积的显著减少和体积的显著增加都不能预测肿瘤的控制。因此，密切监测大的脑转移瘤患者是很重要的，无论分次间体积变化如何，并考虑将补救性治疗作为综合管理策略的一部分，以优化结果。
