松果体区肿瘤是一类不同的组织实体的异质性肿瘤组合，对其进行管理会是一个重大的挑战，由于他们的关键位置和频繁的进袭性行为。传统的治疗方法包括手术切除，分割放射治疗和化疗。立体定向放射外科治疗(SRS)正越来越多地用于治疗这些肿瘤。它被用作松果体细胞瘤和松果体区乳头状肿瘤的主要治疗方法，也是松果体母细胞瘤和生殖细胞肿瘤，或者在肿瘤复发的情况下，与放射治疗或化疗结合的辅助推量放射治疗。报道的并发症的发生率较低，在大多数情况下，主要表现为短暂的眼球运动障碍。当讨论这些具有挑战性的案例时，应始终考虑立体定向放射外科（SRS）治疗，作为一种替代手术切除的无创的治疗方法。
松果体区域由于在其附近有不同的解剖结构，是可以有各种各样不同的肿瘤的地方。最常见的病变是松果体实质性肿瘤(pineal parenchymal tumors，PPT)与生殖细胞肿瘤，但鉴别诊断还应包括脑膜瘤，胶质瘤，和转移性肿瘤。特定的治疗方法视肿瘤组织学而定，其中包括手术、放射治疗和化疗。手术切除是治疗这些病变的重要组成部分，提供充分的细胞减灭，脑部减压，以及控制脑积水，并确保适当的组织病理诊断。然而,松果体区域的独特位置及其与包括脑干，第三脑室和深静脉系统等关键结构的错综复杂的关系，使得在这个区域做显微外科手术面临重大的挑战。
近年来已经出现的立体定向放射外科(SRS)作为一种外科切除术或分割放射
治疗多种颅内肿瘤性病变的有用的替代或补充。本章将回顾关于在松果体区域肿瘤使用立体定向放射外科（SRS）治疗的现有的证据。
生殖细胞肿瘤
生殖细胞瘤是一种少见的颅内肿瘤，最常见于松果体或鞍上区域。它们来自自胚胎细胞巢（nests of embryoniccells），在迁移过程中受阻，被困在中枢神经系统(CNS)内。患者更常见的是东亚起源的。它们被分成生殖细胞瘤（germinomas）和非生殖细胞性生殖细胞肿瘤(non-germinomatous germ cell tumors，NGGCT)，后者包括绒毛膜癌（choriocarcinomas），内胚窦瘤（endodermal sinus tumors），胚胎癌（embryonal carcinomas,），畸胎瘤（eratomas）和混合性肿瘤。对于这些病变，适当的组织学诊断是最重要的，治疗和预后高度取决于组织学。识别血清以及脑脊液特异性标志物(β-HCG[β-绒毛膜促性腺激素]和AFP[甲胎蛋白])可以提示一个特定的诊断,但这些发现并不常见。
纯的生殖细胞瘤对放疗和化疗极其敏感。推荐的治疗包括对原发肿瘤的局部分割放射治疗，疾病播散时补充脑室或全脑全脊髓照射传播。辅助化疗也被用来进一步减少放射剂量以避免长期毒性。由于他们对标准治疗的反应通常良好，对于纯的生殖细胞瘤的立体定向放射外科（SRS）治疗迄今为止是有限的。由Iorio-Morin等开展的国际伽玛刀研究基金会(IGKRF)最近的一项研究中，包括4例生殖细胞瘤患者，立体定向放射外科（SRS）治疗作为初始分割辐放射治疗后的辅助的推量(boost)治疗和1例患者复发时的治疗。20年的精算局部控制率为80%，仅有1例复发，导致其死亡。Mori等报道，16例生殖细胞瘤患者，接受立体定向放射外科作为他们治疗措施的一部分。3年和5年的无进展生存率(PFS)分别为79%和63%。这个队列中，只有1例患者接受立体定向放射外科（SRS）作为唯一的初始治疗，他15个月后发生脑脊液播散。Endo等报道3例接受立体定向放射外科（SRS）治疗的患者后续接受脑室的照射作为新诊断的生殖细胞瘤的初始治疗。所有3例患者均有完整的肿瘤应答反应，5个月、16个月和72个月后随访，保持无疾病状态和正常的认知功能以及一般状况。
非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤（NGGTC）通常是进袭性（aggressive）病变，通常先期采用多模式的治疗进行处理。因为NGGTC罕见，关于NGGCT的立体定向放射外科（SRS）治疗的报道更加有限。IGKRF(国际伽玛刀研究基金会)的研究报道2例畸胎瘤患者和1例胚胎癌患者的治疗。一名畸胎瘤患者接受立体定向放射外科（SRS ）作为放化疗后的辅助治疗，SRS治疗58个月后仍然存活，呈无病状态。另一例畸胎瘤患者复发时接受SRS治疗，并在62个月后出现新的疾病进展。胚胎癌患者在先前放化疗失败后作为抢救性治疗的SRS治疗后4个月死亡。Mori等的研究也包括16例NGGCT患者。除一例病人外，SRS是所有病人的多模态治疗的一部分。3年和5年的无疾病进展率（PFS）分别只有43%和37%。只接受SRS治疗作为最初治疗的患者3个月后出现远处的进展。Yianni等报告他们使用SRS治疗的2例成熟畸胎瘤患者经验。两例病人随访期后为24个月和84个月保持无进展状态。在Lekovic的研究中，包括2例NGGCT患者。其中一例接受SRS治疗作为分割放射治疗的推量治疗。两例患者随访15个月和73个月后均表现出持久的应答反应。
松果体实质性肿瘤
松果体实质性肿瘤（PPT）来自松果体细胞，松果体细胞是松果体腺专门分泌褪黑素的细胞。世界卫生组织（WHO）将这些肿瘤分为3个亚型，包括松果体细胞瘤（pineocytoma）(1级)、中度分化的松果体实质性肿瘤(PPTID;PPT of intermediate differentiation）（2-3级)、松果体母细胞瘤(pineoblastoma）（4级)。正如所料，治疗措施和进展高度取决于肿瘤分级。
松果体细胞瘤在年轻到中年的成年人中更为常见。它们是可通过完整手术切除的有可能治愈的良性病变。然而，对于在关键部位的其他良性肿瘤，手术与并发症的发生率的显著风险相关。越来越多的文献支持使用SRS治疗作为替代切除手术的微创的治疗方法。IGKRF（国际伽玛刀研究基金会）报道26例患者，其中包括24例应用SRS治疗作为初始治疗的患者和2例复发患者的治疗。20年的精算的局部控制率为81%，20年的生存率为76%。Wilson等对5例次全切除的松果体细胞瘤患者使用SRS治疗(3例作为辅助治疗，2例在肿瘤进展时治疗)。经过平均65个月的随访，所有患者显示肿瘤局部控制，无并发症发生。Mori等共治疗13例肿瘤，其中6例为松果体细胞瘤，5年的无进展生存率（PFS）为80%。Reyns等报道他们对8例松果体细胞瘤患者的SRS治疗的经验。6例患者仅以SRS治疗作为初始治疗，2例采用SRS治疗部分切除后的残留肿瘤。平均随访32个月，所有的病人都存活，显示肿瘤或是缩小或是稳定。在他们的文章中，Lekovic等报道8例松果体细胞瘤患者接受SRS治疗的结果。所有的肿瘤在从2个月到56个月的最后一次影像随访时显示得到控制。一例患者SRS治疗后2个月死于与肿瘤无关的原因，而影像上肿瘤有明显的缩小。图1描述首选SRS治疗的松果体细胞瘤的典型病例。
在2007年修订的世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类中，PPTID（中度分化的松果体实质性肿瘤）正式获得认可。它们有与复发风险增加相关的组织学特征，而且通常采用手术切除来处理。添加分割放射治疗或立体定向放射外科（SRS）治疗仍然是存在争议的问题。在IGKRF（国际伽玛刀研究基金会）的系列研究中，4例患者接受先期SRS治疗,有 3例复发。SRS治疗后5年，精算局部控制和生存率分别为50%和56%。在所有其他研究中，分析，并非是按组织学分层，PPTID（中度分化的松果体实质性肿瘤）的治疗结果中合并有松果体细胞瘤，从而难以比较。Park等报道9例1级和2级的松果体实质性肿瘤的患者接受SRS治疗作为主要的治疗。在平均随访79个月，所有的病人都还存活，所有肿瘤均呈现完整或部分的应答反应。仅有1例2级肿瘤的患者最终出现脑脊液（CSF）种植播散。Balossier等也报告9例1级或2级松果体细胞瘤患者单独或部分切除手术后接受SRS治疗作为初始治疗措施的一部分。所有8例有范围从5到76个月的影像学随访的患者都获得肿瘤控制。Yianni等报道11例PPT（松果体实质性肿瘤）患者(包括6例松果体细胞瘤，3例PPTID[中度分化的松果体实质性肿瘤], 2例松果体母细胞瘤)接受SRS治疗的结果。他们报道的SRS治疗后1年和5年的无进展生存率（PFS）分别为81%和54%。遗憾的是，没有根据肿瘤的分级进行分析，作出解释更加困难。据推测,包括松果体细胞瘤，这些研究高估，PPTID（中度分化的松果体实质性肿瘤）的SRS治疗的结果。
松果体母细胞瘤是高度恶性的肿瘤，通常发生在儿童和年轻成年人。建议的管理包括最大程度的手术切除，然后分割放射治疗和化疗。报道的立体定向放射外科（SRS）治疗主要针对复发的情况，或主要治疗后的局部推量治疗。IGKRF（国际伽玛刀研究基金会）的研究系列中共纳入13例患者，其中8例有接受SRS治疗作为推量治疗，5例出现复发的患者。5年精算局部控制率和生存率很低，分别为27%和48%。Mori等人接受SRS治疗2例患者的4处松果体母细胞瘤，作为多模式处理的一部分。这两个患者分别在SRS3个月和13个月后出现肿瘤进展。在Reyns等的研究中，5例松果体母细胞瘤患者在手术切除、分割放疗和化疗之外，使用SRS治疗。2例患者病情得到控制，但仍有2例发生延迟性局部肿瘤进展，1例局部肿瘤得到控制发生远处的脑部播散。两个病人死于继发的肿瘤进展。在他们的研究系列中,Lekovic等治疗1例复发松果体母细胞瘤。45个月后，病人仍然存活，影像学肿瘤稳定。图2描述一例接受SRS治疗作为多模态初始治疗的一部分的患者。
图1。一例38岁女性患者因松果体区肿瘤出现继发于脑积水的复视。她接受内窥镜下第三脑室造瘘术和肿瘤活检。病理学证实松果体细胞瘤。然后，她将立体定向放射外科（SRS）作为主要的治疗。SRS治疗后3个月，她因短暂的肿瘤扩张而导致复视的短暂加重。在SRS治疗后36个月的最后随访中，肿瘤逐渐缩小，患者保持临床稳定。
图2。一例21岁女性病患，因脑积水而导致颅内高压综合症。她接受了内窥镜下第三脑室造瘘术和肿瘤活检术。病理结果提示松果体母细胞瘤。她接受了伽玛刀放射外科治疗，然后接受分割放射治疗和化疗。诊断后90个月她的神经系统功能正常，保持无疾病状。
松果体区的乳头状肿瘤
松果体区乳头状瘤(PTPR，Papillary tumors of the pineal region)已被列入在2007年修订版的世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类中。它们被认为起源于特定的连合下器官（subcommissural organ.）（室管膜细胞）。它们可以分为2级或3级肿瘤，但大体全切除后，两个分级均有较高的局部复发的倾向。最佳管理仍然是一个有争议的问题。先期放射治疗或者化疗仍未得到证实会降低复发风险。
鉴于局部复发的高风险，许多学者正在研究SRS治疗的作用。IGKRF(国际伽玛刀研究基金会）的研究包括6例PTPR（松果体区乳头状瘤）患者。5例患者接受SRS治疗作为组织学诊断后初始诊断的一部分，另一例是针对GTR（大体全切除术）术后复发的治疗。5例患者经历局部复发，导致5年的精算局部控制率只有33%。所有患者都接受再次SRS治疗复发性肿瘤，带来4例患者局部控制期延长。5年的精算生存率为100%。Yianni等的研究系列中包括2例PTPR患者。无法进行长期随访，但在SRS治疗后1年，两例患者出现肿瘤控制。Balossier等报道1例部分切除术后接受SRS治疗，治疗后6个月肿瘤稳定。Fauchon等发表的文献中最大的PTPR的回顾性队列，其中包括43例患者。仅对2例患者在活检和部分切除术后接受SRS治疗。两例患者在一个不确定的时间间隔后均有肿瘤复发，最终1例患者死亡。Shakir等曾报告1例PTPR患者接受SRS治疗作为部分部分切除后1年的补充性治疗，以及1年的替莫唑胺（temozolomide）化疗。这个肿瘤显示逐渐缩小，并在9年之后保持控制。另一例病人，据Riis等报道，在立体定向活检后接受SRS治疗，并在治疗后5年显示持续的肿瘤缩小。Cardenas等发表报道一例患者接受SRS治疗后肿瘤控制了7年。当时，他的肿瘤进展，接受大体全切除，无后续复发。图3显示一例年轻患者接受过两次SRS治疗作为他的松果体区乳头状瘤(PTPR）肿瘤治疗的一部分。
其他各种肿瘤
脑膜瘤、胶质瘤和转移性肿瘤在松果体区域起源。由于它们的成像特征，这些病变的诊断通常较为简单。SRS通常用于在其他位置的这些肿瘤的治疗，具有可预测和众所周知的应答响应状况。SRS治疗这些肿瘤的主要要考虑到的情况包括将剂量限制邻边脑干的受照剂量以降低放射性毒性反应的风险。
图3所示。一例四岁女性患者，出现继发于松果体区肿瘤的脑积水。她接受了部分肿瘤切除，确诊为松果体区乳头状瘤(PTPR）。随后，她接受了SRS治疗作为残留肿瘤的辅助治疗。在接下来的几个月里，肿瘤立即缩小。SRS治疗后18个月MRI显示无症状局部肿瘤复发。她的复发的肿瘤接受重复SRS治疗，随后完全的肿瘤应答反应，保持到最后一次手术后的第88个月随访。
讨论
关于专门使用SRS治疗松果体区肿瘤的文献区域肿瘤仍然是有限的，从已发表的研究中得出有意义的结论是困难的。主要原因之一是为了弥补有限的患者数量，作者必须把不同的肿瘤的组织学亚群合计统计，导致局部控制的和生存的数据可能不适用于所有特异性肿瘤。IGKRF（国际伽玛刀研究基金会）最近发表的研究尝试通过组织学分层分析来解决这一问题，从而提供更好的数据质量来指导患者的处理。
然而，现有的文献已经证明SRS治疗对选择的松果体区域的肿瘤患者可能是一个有用的处理方法。对于生殖细胞瘤，主要感兴趣的在于SRS治疗肿瘤瘤床具有提供适形放射推量治疗，从而允许使用低剂量的分割放射治疗，或者针对复发。对于NGGCT（非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤）的情况下，SRS治疗可以联合分割放射治疗和化疗作为局部推量治疗切除后的肿瘤残留，或在有复发的情况下。这似乎也是松果体母细胞瘤患者主要的适应指证。对于松果体细胞瘤,在大多数已发表的研究中SRS可带来长期的对肿瘤生长的控制。因此，有理由建议先期SRS治疗替代肿瘤切除术的方法作为主要的处理模式。这也可能适用于中度分化的松果体区肿瘤（PPTID），尽管由于在很多研究中1级肿瘤的分型，很难对关于这些病变的文献进行分析。特别是对3级肿瘤，可以考虑添加分割放射治疗的方法。最后,对于PTPR（松果体区乳头状瘤）患者，鉴于甚至在全切除的情况下，有局部复发的趋势，SRS治疗似乎是一种合理的主要处理选择。重复SRS治疗复发的PTPR（松果体区乳头状瘤）也提供了合理的控制。图4给出将SRS整合到松果体区肿瘤处理中的一个建议的算法。
在大多数研究中，与治疗相关的并发症的发生率是合理的，与手术切除相比较位有利。在IGKRF研究中，28%的患者影像上见放射性改变。15%的患者发生临床恶化，包括9%出现新的病灶障碍，7%出现新的 Parinaud综合征， 3%有脑积水。Park等报告9例接受治疗的松果体区实质性肿瘤（PPT）患者中有1例出现暂时的记忆障碍。Yianni等在44例不同组织学类型的肿瘤患者中只有一例SRS治疗后有短暂复视。使用SRS治疗 13例PPT（松果体区实质性肿瘤），Reyns等报道3例患者发生新的暂时性复视，只有1例患者出现新的永久性复视。Amendola等报道在一个有20例各种松果体区肿瘤的患者队列中没有与SRS治疗相关的并发症发生。在另一个有17例不同组织学诊断类型的患者的研究系列中，注意到没有与SRS治疗相关的并发症。因为事件数量和接受治疗的患者总数均少，无变量与并发症发生率的增加的风险有关。在大多数研究中，肿瘤的边缘剂量在10 - 20 Gy之间变化。根据有限的可得到的文献，没有可以依据的正式的推荐剂量。因为SRS治疗经常用作附加治疗或在先前的分割放疗后进行，似乎应合理的建议剂量作相应的调整，以及保持脑干的受照剂量在可容许的范围内。
如前所述，松果体区肿瘤的治疗，包括使用SRS治疗，应该根据具体的组织学诊断来调整。因此，在可行的情况下应该尽一切努力获取肿瘤组织。然而，这并非在所有情况下都可行，由于患者合并症，拒绝手术，或手术后可用组织有限。IGKRF研究包括10例接受SRS患者单凭影像学诊断，无组织学确认。精算的局部控制率和5年生存率分别为61%和67%，与整个研究系列的整合结果相似。Li等报告大型研究系列包括147例单纯基于影像学和临床诊断 接受SRS治疗松果体病变的患者。他们报告69%的病例有最初的肿瘤缩小，SRS治疗后仍存活的患者中1年的局部控制率为97%，3年的局部控制率为94%，5年的局部控制率为91%。1年、3年、和5年的生存率分别为80%、72%和67%。这些结果似乎支持在选定的患者中使用SRS治疗，即使没有得到病理证实。在这种情况下，处理应该基于根据所有其他具体的病人信息的最可能的诊断，如认为有必要，应该提供适当的辅助治疗(这种情况下的处理方法建议见图5)。
结论
考虑到松果体区肿瘤的罕见程度，可用于指导管理的证据很少。在现有研究的范围内，SRS治疗是一种安全的治疗方式，其有效性和其作用取决于组织学。SRS可以是松果体细胞瘤和PTPR（松果体乳头状瘤）的一个替代手术的合理的主要治疗。PTPR（松果体乳头状瘤）更容易复发。对于生殖细胞瘤和松果体母细胞瘤，SRS治疗可以用于治疗复发或作为一种推量治疗，允许减少分割放射治疗的剂量，作为多模态主要治疗的一部分。作为一种无创的替代显微外科手术切除，当讨论这些具有挑战性的病例时应总是考虑到SRS治疗。
图4.提出一种组织学证实的松果体区肿瘤患者的治疗方法。
图5.提出一种未知组织学的松果体区肿瘤患者的治疗方法。
【翻译自
《Stereotactic Radiosurgery for Pineal Region Tumors》
作者David Mathieu Christian Iorio-Morin
单位：Division of Neurosurgery, Department of Surgery, Université de Sherbrooke, Centre Hospitalier Universitaire de Sherbrooke,Sherbrooke, QC, Canada
刊登在Prog Neurol Surg. Basel, Karger, 2019, vol 34, pp 173–183 (DOI: 10.1159/000493062)】
