《Practical Radiation Oncology》杂志 2024 年7月5日在线发表美国、德国、加拿大的April K Vassantachart , Felix Ehret , Eric Chen , 等撰写的《放射外科学会关于放射外科和放射治疗WHO 2级脑膜瘤的病例指南。A Case-based Guide for World Health Organization (WHO) Grade 2 Meningioma Radiosurgery and Radiation Therapy from The Radiosurgery Society》（doi: 10.1016/j.prro.2024.02.009. ）。
目的:
脑膜瘤是最常见的中枢神经系统原发肿瘤。目前的治疗方案包括手术切除加或不加辅助放射治疗(RT)、最终放疗和观察。然而，用于尚未明确界定治疗WHO 2级脑膜瘤(约占所有脑膜瘤的20%)患者的辐射剂量、分割和边缘外扩（ the radiation dose, fractionation, and margins ），并且由于缺乏随机数据，决定最佳治疗方式可能具有挑战性。
方法和材料:
在这篇文章中，我们介绍了3例WHO 2级脑膜瘤患者的治疗方案，包括大体全切除、次全切除和肿瘤复发后的治疗方案。治疗建议由放射外科学会的9位中枢神经系统放射肿瘤学和神经外科专家汇编，并报告了大多数共识的治疗指南。
结果:
常规和立体定向放射治疗是WHO 2级脑膜瘤的治疗选择。WHO 2级脑膜瘤的大多数前瞻性数据涉及较大的边缘外扩。立体定向放射外科/大分割立体定向放射治疗在这种情况下不太合适。至少59.4 Gy的常规分割放疗被认为是术前和术后影像学评估的疾病程度和可能的骨受累的标准治疗方法。经过仔细讨论，立体定向放射外科/大分割立体定向放射治疗可能对不能忍受标准的、冗长的常规分割治疗过程的患者、既往接受过放射治疗的患者或小的残留肿瘤患者发挥作用。然而，需要更多的研究来确定最佳方法。
结论:
本文以病例为基础对现有文献进行评估，旨在为2级脑膜瘤的治疗提供范例，并给出常规和立体定向放射治疗的例证。
引言
脑膜瘤是中枢神经系统(CNS)最常见的原发性肿瘤。最初的诊断通常是基于放射影像学的发现。然而，组织病理学和最近的分子评估提供了必要的数据来确认诊断，并根据2021年世界卫生组织(WHO)分类系统提供分级。大约20%的脑膜瘤被分类为2级肿瘤，发病率不断增加，其特征包括每10个高倍视野(HPF)中有丝分裂率4 - 19，侵袭脑，特定的组织病理学亚型，如不典型，透明细胞和脊索样，以及5种特定的不典型组织学特征中的至少3种。新的分子分类提示了进一步的区别，如存在TERT启动子突变或细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A/B (CDKN2A/B)的纯合缺失，这使患者被WHO评为3级。脑膜瘤分级的确定是很重要的，因为较高级别的肿瘤患者可能从更积极的治疗中获益，并且治疗后肿瘤复发的风险更高。
脑膜瘤患者的标准医疗管理包括连续观察，手术切除，辅助或不辅助常规分割放射治疗，以及明确的放射治疗，包括常规分割放射治疗，单次立体定向放射外科治疗(SRS)和大分割立体定向放射治疗(HSRT)。虽然WHO 2级脑膜瘤患者的标准的放射治疗是传统的分割治疗，但SRS资料已被证明对WHO 1级脑膜瘤患者是安全有效的，并可考虑用于选定的2级脑膜瘤患者亚群。
由于缺乏随机数据，决定最佳治疗方法可能具有挑战性，并且各种可能导致复发和治疗毒性的特征包括特定的病理发现，如脑侵袭、肿瘤分子谱、脑膜瘤的解剖位置和叠加的合并症内科情况。这篇文章的目的是为WHO 2级脑膜瘤在常规分割放射治疗、SRS和HSRT资料的背景下的治疗提供基于病例的例子。
基于病例的讨论
病例A
患者A是一名60岁的女性，患有5.5厘米额顶矢状窦旁脑膜瘤，她接受了Simpson 3级大体全切除术(GTR)，病理显示为WHO2级不典型脑膜瘤，无脑侵袭，有丝分裂计数为8 / 10 HPF。
辅助放射治疗与观察对比
尚未明确辅助放射治疗对GTR后2级脑膜瘤(Simpson 1-3级)的作用，回顾性系列研究显示10年局部复发率高达50%。一些回顾性研究已经调查了辅助放射治疗与GTR后观察的效果，并显示了不同的结果，可能是由于多种因素，包括组织病理学分级的不一致，未常规评估的分子特征的不平衡，最近，Chun等对GTR后非典型脑膜瘤患者(Simpson 1-3级)进行了系统综述和荟萃分析，包括30项研究，2167例患者的观察组，737例患者的辅助放射治疗组。辅助放疗组5年局部复发率约为18.2%，而观察组的为24.7% (P = 0.009)。随后对这些研究的汇总分析显示，辅助放疗降低了局部复发的风险(OR, 0.50;95%CI, 0.36-0.68;P < 0.0001)。Song等和He等最近进行的另外两项荟萃分析显示，就局部复发和无进展生存(PFS)而言，不典型脑膜瘤接受GTR后辅助放射治疗的统计学意义显著;然而，没有报道总生存期(OS)的获益。如果没有随机数据，因为与最佳手术切除的患者相比，表现不佳、合共病和/或年龄较大的患者更有可能接受观察或不太积极的治疗，仍然可能存在基线偏差。此外，在没有生存获益的情况下，放射治疗的时机可能会受到质疑，可能更好地保留针对一些患者作为补救性治疗而不是辅助治疗。也就是说，至少对1例接受GTR (Simpson 1-3级)的2级脑膜瘤患者的回顾性研究发现，辅助放射治疗总体局部控制优于常规放射治疗的，但这一优势必须与前期不良反应的增加相平衡。
两项多队列、非随机、前瞻性2期观察性研究报告了2级脑膜瘤患者GTR后辅助放射治疗的有利结果。RTOG 0539是一项前瞻性多组队列研究，报告了一组GTR后复发的WHO 1级或新诊断的2级脑膜瘤患者(Simpson 1-3级;54 Gy，分30次，治疗中危脑膜瘤。48例患者可以评估，其中33例组织学为2级。3年PFS为93.8%，估计3年局部失效率为4.1%，估计3年OS为96%。WHO1级脑膜瘤复发患者和2级脑膜瘤GTR患者的预后无显著差异，不良事件仅限于1至2级毒性(中位随访3.7年)。另一项类似的前瞻性2期研究EORTC 22042-26042纳入了56例GTR (Simpson 1-3级)后新诊断的不典型脑膜瘤患者，他们在30次分割中接受了60 Gy的术后辅助放疗。估计的3年PFS、OS和局部失效率分别为88.7%、98%和14.3%，14%的患者观察到3级或以上的晚期毒性(中位随访5.1年)。因此，通过早期辅助放射治疗，可以改善局部控制，减少进一步补救手术的需要。然而，正在进行的随机试验正在解决这个问题，治疗必须与长期毒性的潜在风险相平衡，包括但不限于神经认知障碍、颅神经损伤、症状性放射性坏死和神经内分泌功能障碍，这取决于肿瘤的位置和大小。虽然数据有限，但利用质子治疗可以减少对颅内危险器官的剂量，并可能降低长期毒性的风险。
正在进行的随机研究
上述两项前瞻性研究表明，分割放疗对毒性可接受的2级脑膜瘤术后患者的潜在益处。然而，这两项研究都没有直接比较辅助放射治疗、观察放射治疗和补救性放射治疗。为了解决辅助放射治疗与观察的问题，3期组间试验(ROAM/ EORTC 1308)已经完成。该试验将2级脑膜瘤行GTR的患者随机分为观察组和辅助放疗组。主要结局是PFS，次要结局包括治疗毒性、生活质量、神经认知功能、到二线治疗的时间、OS和每个质量调整生命年(QALY)获得的增量成本。NRG-BN003目前正在招募GTR后的2级脑膜瘤患者，目的是确定辅助放射治疗相对于观察的益处。主要结局是PFS，次要结局包括OS、疾病特异性生存、毒性、神经认知功能和患者报告的结局。虽然试验相似，但靶切除技术、边缘外扩和剂量不同，如表1和表2所述。
表1不典型脑膜瘤大体全切除后既往和当前试验的靶体积、边缘外扩和剂量。
表2患者A的推荐治疗*
放射治疗
由于表现不佳、合共病、既往放射治疗或个人偏好，小体积疾病不适合6周治疗方案(54-60 Gy, 30-33次分割)的患者可能是SRS或HSRT治疗的合理候选人。最近Kowalchuk等的递归划分分析报告了2级脑膜瘤患者的多中心数据库，中位随访时间为37.6个月，采用专用钴-60装置(中位边缘剂量为15 Gy至50%等剂量线)接受SRS治疗，并根据0至1分与2至3分(每因素1分)将患者分为预后良好组和预后不良组。年龄>50岁，治疗体积>11.5 cm3，既往放疗或多次手术)。预后良好组中11例患者的PFS改善，局部失效时间缩短，3年PFS分别为63.1%和58.8%。虽然本研究纳入的患者有大体肿瘤，但98.7%的患者在SRS治疗前至少接受过一次手术，因此，SRS对局部控制的有效性可能在GTR情况下也会持续存在。SRS的治疗结果主要基于回顾性分析，包括辅助治疗和救助治疗。需要进行比较研究，以确定在选定的患者中使用常规分割放疗的非劣效性，且只有有限的文献支持这样的研究。
放射治疗计划
此类病例的治疗计划扫描包括高分辨率薄层(0.75-1.25 mm)规划计算机断层扫描(CT)，融合薄层(1mm)，对比增强和平扫T1磁共振成像(MRI)。此外，T2 MRI和镓68-1,4,7,10-四氮杂-环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)-八氧乙酸(Ga-68 DOTATATE)正电子发射断层扫描(PET)的功能成像可以改善治疗计划，但仍被认为是实验性的。靶区勾画根据手术报告和组织病理学检查的可用信息以及术前和术后的影像，包括CT骨窗评估以评估骨侵袭。
与分割放射治疗相比，GTR和SRS/HSRT资料的靶区勾画的数据有限。我们建议除术后总肿瘤体积(GTV)外，根据手术和组织病理学结果来划定先前肿瘤的硬脑膜附着。临床靶体积(CTV)边缘外扩不是标准化的，但可能是1至5毫米，根据术后解剖调整，手术边缘的清晰度可能会有所不同。病理特征如脑侵袭、高有丝分裂计数、组织学亚型和遗传特征可预测较高的复发风险。SRS和HSRT的固定可以通过基于框架或无框架(带有图像引导的热塑性掩膜)技术来完成。剂量处方根据治疗工具和靶体积而变化。然而，根据脑膜瘤的体积和直径，通常适用于单次分割的16至24Gy的边缘剂量。较大肿瘤的HSRT方案包括3次分割，每次8 - 9 Gy, 5次分割，每次6 - 7 Gy。在选择治疗方案时，应注意考虑邻近的危及器官，并采用更长时间的分割方案，以平衡足够的治疗剂量和毒性最小化。
病例/计划
表2描述了患者A的推荐治疗方案，方案如图1所示。
病例B
患者B是一名83岁女性，2厘米矢状窦旁肿瘤，Karnofsky一般表现状态(KPS)为50%。继发于运动无力。由于累及上矢状窦和附着于胼胝体周围动脉，她接受了肿瘤次全切除术(Simpson 4级)，病理显示为2级不典型脑膜瘤，脑侵袭，有丝分裂计数为16 / 10 HPF。
次全切除后复发率
没有接受辅助治疗的2级脑膜瘤在次全切除(STR)后的复发率数据有限。Simpson等在1957年发表的一篇关于颅内脑膜瘤手术治疗后复发的开创性论文报道了51例接受不完全手术切除的(定义为4级切除)有20例复发。梅奥诊所的一项回顾性研究同样显示，500多名STR患者的10年PFS为38.6%(只有9名患者接受了术后放射治疗)。此外，在多变量分析中，较高的有丝分裂指数，或≥4个有丝分裂/10 HPF，与PFS降低相关(HR, 3.51, 95% CI, 1.96-6.31)。来自单一医疗机构经验的接受STR的2级脑膜瘤患者的更现代数据表明，在没有辅助放射治疗的情况下，5年内局部复发率为30%至50%。与接受STR +放疗、GTR或GTR +放疗的患者相比，这些患者的PFS较差。在一项研究中，经多变量分析，STR和主动监测与进展和复发的风险显著增加独立相关。因此，虽然STR后可能需要辅助治疗，但最佳方案仍有待确定。控制残留的最佳剂量也是未知的。在实践中存在差异，认识到辅助剂量可能产生较差的结果。最近一项评估剂量递增≥66 Gy(常规剂量为2 Gy/d, 66-70 Gy)与<66 Gy(常规剂量为1.8-2.0 Gy/d)的研究显示，在剂量递增队列中，PFS的发生率(5年为64.6% vs 40.8%， P = 0.03)和局部控制率(5年为68.2% vs 46.1%， P = 0.02)显著改善。值得注意的是，剂量递增队列中所有患者都存在残留疾病，而标准剂量队列中只有65.6%的患者存在残留疾病。一项评估双峰放射治疗的研究显示，光子(50 Gy, 25次)和碳离子增强(18 Gy [RBE]， 6次)的效果良好，3年局部PFS为89.3%。然而，晚期毒性发生率很高，12%出现3+级癫痫发作，12%出现3+级放射性坏死，1例有与治疗相关死亡，导致研究早期终止。同样值得注意的是，并非所有患者在5 - 10年内都会复发，并且没有迹象表明早期治疗可以改善生存或生活质量。因此，需要进一步的研究分层患者的进展风险，以及辅助治疗和早期补救治疗的影响。新出现的数据支持32个基因表达谱可能有助于高危脑膜瘤的风险分层，并确定谁从辅助放射治疗中获益最多前瞻性试验。
前瞻性试验
最近已经完成两项评估STR后放射治疗的前瞻性试验。在RTOG 0539中，53名患者接受了方案高风险组的治疗，其中11名WHO 2级病变患者接受STR。9名患者接受了30次54 Gy的调强放射治疗，同时推量至60 Gy。所有患者的3年PFS为58.8%，但接受STR的2级脑膜瘤患者的3年PFS为72.7%。在整个队列中，1例患者经历了5级晚期坏死相关事件。此外，最常见的3级不良事件是神经系统(n = 4)。EORTC 22042-26042是一项多中心非随机2期观察性研究，研究在WHO 2级脑膜瘤患者中放射治疗的作用。在有限的Simpson 4 - 5级切除术患者队列中，9例患者计划接受30次60 Gy的治疗，5次10 Gy的推量治疗。9例患者中有8例接受了35次70 Gy的计划辐射剂量，1例仅接受了56 Gy(28次)。结果仅在补充资料中报道，3年PFS为88.9% (95% CI, 43.3- 98.4)。这两个试验在放射技术上有几个显著的不同。EORTC允许在GTV中包括术前肿瘤瘤床、肿瘤周围水肿、骨肥大变化（hyperostotic change）和硬脑膜尾征，而RTOG没有。另一方面，RTOG允许更大的从GTV到CTV的外扩。EORTC在总剂量为70 Gy时采用了10 Gy的续贯推量，而RTOG在总剂量为60 Gy时采用了同步整合推量（EORTC incorporated a sequential boost of 10 Gy to its cone-down volume for a total dose of 70 Gy, while RTOG used a simultaneous integrated boost for a total dose of 60 Gy）。比较情况见表3和表4。
表3 RTOG 0539与EORTC 22042-26042放射治疗剂量、体积、次全切除术后边缘外扩的比较。
表4患者B的推荐治疗方案。
放射外科治疗
放射外科治疗脑膜瘤的系列综述中包括接受STR的2级脑膜瘤患者,发现这种肿瘤的5年PFS为25%到83%(中位59%)吗，平均利边缘剂量从16岁到20Gy不等.37单中心的68例复发性经验或剩余2级脑膜瘤治疗SRS从1995年到2019年民主党——呈5年PFS的35%,与前期辅助而不是救助SRS关联一个更好的PFS。22另一个用SRS治疗残留或复发肿瘤的例子包括Kowalchuk等人先前描述的通过钴-60装置评估SRS治疗的2级脑膜瘤的复发性分配分析。值得注意的是，所有患者都有放射成像残留肿瘤，但233例患者中有230例(98.7%)在SRS前至少做过一次手术，120例(51.7%)做过次全切除术。SRS时的中位KPS为90%(50-100%)。5年PFS为33.1%，其中49%的患者在SRS后出现肿瘤进展，中位时间为18.5个月。与RTOG 0539中的前瞻性高风险组相比，本研究中233例患者中有218例符合高风险组的条件，3年PFS结果相似(53.9% [SRS] vs 58.8% [RTOG 0539])。此外，当选择预后良好组(评分0-1分，下列每个因素1分:年龄>50岁，治疗体积>11.5 cm3，既往放疗或多次手术)接受SRS治疗的患者时，3年PFS提高到63.1%。因此，有限的但越来越多的证据表明，SRS治疗总体疾病可能对2级脑膜瘤患者有效。然而，由于缺乏支持数据，必须谨慎考虑SRS治疗，并且SRS治疗可能在表现较差或预期寿命有限的患者中最实用。
一些研究表明，单次SRS治疗对局部控制有剂量反应，较低的剂量与局部失效增加和较差的PFS相关。然而，SRS治疗可能与范围广泛的症状性病灶周围脑水肿相关，从2.5%到50%不等;HSRT可以在保持立体定向精度和高度局部控制的同时降低这种风险。多个单中心的研究已经证明了HSRT治疗不同类型脑膜瘤的有效性和相对安全性，包括辅助治疗、复发治疗和高级别脑膜瘤。一项研究专门比较了大体积(>10 cm3)颅内脑膜瘤患者接受单次治疗与分次钴-60放射治疗的结果，发现后一组的并发症发生率较低(中位随访时间为4.8年)。最近的一项前瞻性2期研究评估了STR后HSRT的安全性和有效性，中位随访28个月，报告了1例患者的2级毒性(4.1%)和3年PFS率为47%(如果仅考虑野内复发，3年PFS率为86%)。一项比较SRS治疗和分次放疗(包括常规和大分割放疗方案)治疗原发性或复发性颅内脑膜瘤患者的安全性和长期疗效的系统综述显示，接受分割放疗的患者有较好的影像学肿瘤控制，随访期间临床神经系统恶化的风险更低，即时症状性脑水肿的风险较低(中位随访3年)。尽管这还有待进一步验证。有趣的是，常规分割组的肿瘤控制比大分割组的好。因此，多次立体定向方法的安全性和有效性证据有限，需要进一步的研究来确定合适的患者和治疗参数，包括剂量、靶体积和边缘外扩。
病例 /计划
患者A的推荐治疗方法见表4，方案如图2所示。
图2患者B接受基于直线加速器的常规分割放疗，计划59.4 Gy，分33次。肿瘤总体积定义为术后瘤床和残留肿瘤，采用术后瘤床边缘外扩3mm的脑实质临床靶体积，沿脑膜采用5mm的临床靶体积边缘外扩。计划靶体积边缘外扩为3mm。
病例C
患者C是一名52岁男性，患有3.2厘米的矢状窦旁肿瘤，接受了Simpson 3级GTR，病理显示为2级脑膜瘤，细胞组织学清晰，无脑侵袭，有丝分裂计数为6 / 10 HPF。他接受了30次54 Gy的辅助放疗，此后一直观察，直到5年后在放疗区发现2厘米的复发肿瘤。
再程照射
脑膜瘤患者再程照射的证据仅限于小的病例系列，这些患者中只有一部分具有2级组织学。然而，这些研究表明，常规和立体定向放射治疗是可行的，在所有患者中，2年控制率为39%至66%，尽管组织学为2级或3级的患者控制率较低。在Meniai-Merzouki等人的研究中，HSRT被用于初始主要的放疗，并作为先前放疗后局部复发的补救选择。在再程照射队列中(n = 30)，先前照射和再程照射之间的中位间隔为58.6个月(范围8.8-204.6个月)，再程照射方案包括9次36 Gy, 3次23.1 Gy, 5次25 Gy, 3次21 Gy, 5次30 Gy。再程照射治疗组2年的局部控制率为39%，而初始主要HSRT组的为81%。在最初的HSRT组中，改善的PFS与较高的总剂量和分割显著相关。然而，这在再程照射的HSRT组中未见，但可能由于样本量小而受到限制。在整个队列中，治疗耐受性良好，无3至5级毒性(中位随访时间为1.7年)。然而，再程照射组2年的放射性坏死发生率较高，为20%，而不是2%。所有患者使用类固醇后症状都得到缓解，其中一人需要抗血管内皮生长因子治疗。使用钴-60进行常规分割治疗1.8- 3Gy /天，也用最小边缘外扩和急剧剂量衰减进行再程照射。在一使用粒子治疗进行再程照射的系列研究中也看到了令人鼓舞的结果，没有4至5级毒性，高危组织学(WHO 2级和3级脑膜瘤)的中位PFS为25.7个月。虽然关于脑膜瘤再程照射的文献很少，特别是2级组织学的脑膜瘤，但在再程照射环境中，使用与初次治疗相似的剂量有时是可行的，在短期随访中有合理的控制和毒性。立体定向放射技术可能是首选，因为它们允许更大的适形治疗以减少毒性，这在再程照射环境中特别重要，有时可以向复发脑膜瘤提供消融剂量-尽管需要进一步的研究。
病例/计划
患者C的推荐治疗方法见表5，方案如图3所示。
表5患者C的推荐治疗*
图3.患者C的机器人系统大分割立体定向放射治疗，计划分5次30 Gy，按65%
处方。
未来的方向
关于使用SRS治疗脑膜瘤的报道越来越多。在WHO2级脑膜瘤接受GTR的情况下，目前正在研究辅助常规分割照射的作用，并将有助于确定辅助方法的功效和毒性，以帮助指导进一步研究最佳分割、边缘外扩和治疗技术。此外，剂量递增对总体疾病的作用范围可能在66 - 70 Gy之间。对于接受STR或复发性的2级脑膜瘤，剂量递增是一个值得关注的领域，因为RTOG 0539中的高风险患者(复发性或STR术后的 2级脑膜瘤或任何3级脑膜瘤)几乎完全在治疗体积内显示失效模式(92.9%)。NCT02693990是一项评估剂量递增疗效的试验，是1/2期试验，用调强质子治疗剂量整合方案治疗高危脑膜瘤，主要结局评估PFS，次要结局包括毒性和复发模式。此外，虽然对肿瘤瘤床和周围有显微疾病高风险的区域的覆盖可能是最保守的放射治疗，但对肉眼疾病的推量SRS治疗的可能性可能弥补了对原发肿瘤局部控制的改善。此外，甲基化、表观遗传和基因表达分析可能发挥重要作用，并指导未来的试验。
结论
常规和立体定向放射治疗是WHO2级脑膜瘤的治疗选择。WHO 2级脑膜瘤的大多数前瞻性数据涉及较大的边缘外扩（larger margins），不太适合用SRS/HSRT治疗。传统上，至少59.4 Gy的分割放射治疗被认为是标准治疗，并利用术前和术后影像学来评估疾病的程度和可能的骨骼受累。经过仔细讨论，SRS/HSRT可能对那些不能忍受标准的、冗长的、传统的分割治疗过程的患者、既往接受过RT的患者或小的残留肿瘤的患者起作用。然而，需要更多的研究来确定最佳方法。本文以病例为基础，对当前文献进行评估，旨在为2级脑膜瘤的治疗提供范例。
