【综述】关注大分割立体定向放射外科精确放射治疗脑转移瘤

《Seminars in Radiation Oncologyl》杂志 2023 年4月刊载[33(2):114-128.]美国 Indiana University School of Medicine的Kevin Shiue，加拿大Sunnybrook Health Sciences Centre / University of Toronto,的 Arjun Sahgal，和美国University of Washington School of Medicine的Simon S Lo撰写的《关注大分割立体定向放射外科精确放射治疗脑转移瘤。Precision Radiation for Brain Metastases With a Focus on Hypofractionated Stereotactic Radiosurgery》（doi: 10.1016/j.semradonc.2023.01.004.）。

有多个已发表的随机对照试验支持单次分割立体定向放射外科(SF-SRS)治疗1 - 4个脑转移瘤的患者，与全脑放疗相比，其好处是最大限度地减少辐射诱发的神经认知后遗症。最近，SF-SRS作为提供SRS治疗的唯一手段的法则（the dogma of ）受到了大分割SRS (HF-SRS)的挑战。能够在3-5次分割的 HF-SRS中照射25- 35Gy的能力是放射技术发展的直接结果，以实现图像引导、专门的治疗计划、机器人传输和/或患者在所有6个自由度中的定位纠正，以及无框加头部固定。目的是减轻放射性坏死的潜在灾难性并发症，并提高对较大转移瘤的局部控制率。本文概述了HF-SRS特异性的结果，以及分期SRS、术前SRS和海马回避-全脑放疗同时综合增强的最新进展。

对目前脑转移瘤的治疗方法介绍和概述

大约10%-30%的成人转移性癌症会发生脑转移，随着靶向和免疫疗法提高生存率远远超过预期，以及临床医生获得更多的磁共振成像(MRI)和增强检测的专门序列，发病率可能会继续增加。

现在有几个随机对照试验(RCT)支持使用立体定向放射外科(SRS)，与全脑放疗(WBRT)相比，有或没有促进，对于出现有限数目的脑转移瘤的患者。放射治疗肿瘤学组95-08是第一个具有里程碑意义的RCT，比较了1-3个脑转移瘤患者中单独WBRT与WBRT +单次分割(SF) SRS的差异，报告了单发转移瘤患者高的总生存率(OS)和合并SRS的高的局部控制率(LC)。通过5项主要的随机对照试验(日本放射肿瘤学研究组99-1、MD安德森癌症中心、欧洲癌症研究和治疗组织22952- 26001、联盟N0574和跨塔斯曼[ Trans-Tasman]放射肿瘤学组01.07)[ (Japanese Radiation Oncology Study Group 99-1, MD Anderson Cancer Center, European

Organisation for Research and Treatment of Cancer 22952-26001, Alliance N0574, and Trans-Tasman Radiation Oncology Group 01.07)]，努力避免WBRT的毒性，比较了在出现4个以上脑转移瘤的患者中单独使用SF-SRS与WBRT + SF-SRS。试验的主要结果总结在表1。重要的是，澳大利亚的RCT是黑色素瘤特异性的，该试验被证明WBRT降低了远端脑失效的风险。该试验未能达到主要终点，提出了WBRT在这一患者群体中的作用问题。此外，那些评估手术瘤床SF-SRS与WBRT或观察作用的RCT证实，就LC（局部控制）而言(与观察相比)，手术瘤床SF-SRS的不良神经认知影响(与WBRT相比)较少。目前，全球在脑转移瘤的治疗中单独采用SRS治疗是那些RCT的直接结果，这些RCT证明WBRT对神经认知功能有负面影响，而不影响OS，尽管随着时间的推移，远端脑失效的发生率更高。

在>4个脑转移瘤患者中，没有已发表的随机对照试验（RCT）来指导我们的决策过程，采用纯循证方法。然而，许多中心为患有>4个脑转移瘤病例进行个案分析，要么用专门的技术治疗所有转移，要么选择性地治疗少数多发性转移瘤，因为更加实际和技术上的原因。这些决定主要是为了避免前期WBRT对神经认知的不良影响，从转移瘤数目有限的患者的证据中推断Yamamoto等报道的具有里程碑意义的非随机但前瞻性的多机构观察性研究为接受SF-SRS治疗的1-10个脑转移瘤患者提供了急需的安全性和结局数据。在该研究中，纳入标准包括最大累积颅内肿瘤体积(CITV)≤15 cc，允许的最大单个肿瘤体积为<10cc和最大肿瘤直径<3厘米。所有患者均接受伽玛刀(瑞典斯德哥尔摩，GK, Elekta Instrument AB，)进行SF-SRS治疗，队列被分为1个转移瘤组(455例患者)、2-4个转移瘤组(531例患者)和5-10个转移瘤组(208例患者)。虽然与多发性转移瘤患者相比，单次脑转移瘤患者的OS率较长，但在2-4个和5-10个转移瘤患者的OS或神经系统死亡率方面没有差异。最新数据显示，在单个转移瘤、2-4个转移瘤和5-10个转移瘤组中，每名患者的局部失效(LF)率在1年内分别为10.6%、5.7%和5.8%，在3年内分别为14.8%、10.9%和8.2%。同样值得注意的是，总结Li等的摘要，该摘要代表了一项3期RCT，评估了4-15个转移瘤患者的SF-SRS vs WBRT。总共有72例患者被随机分配，每组中位数为8个转移瘤，各组间4个月时的OS、LC和远处脑控制率无显著差异。对于31例具有可评估神经认知结果的患者，尽管WBRT组62%的患者接受美金刚（memantine）治疗，但仅SRS组的4个月霍普金斯语言学习测试修订(HVLT-R)总回忆(TR)评分增加了+0.21，而接受WBRT组的患者减少了-0.74 (P = 0.041)。另一个值得注意的正在进行的研究是来自荷兰的CAR-study B试验(NCT02953717)。本研究是一项前瞻性随机试验，评估GK SF-SRS与WBRT对11至20个新诊断瘤的脑转移瘤患者的认知影响。主要终点是基于HVLT-R TR测试测定3个月时认知能力下降的差异最后要强调的一项研究是Sunnybrook健康科学中心的一项前瞻性观察研究(NCT03775330)。该研究从RCT修改为非随机但平行队列研究，评估了单独SRS与SRS + WBRT，并纳入了5-30个脑转移瘤的患者(计划MRI上最多允许50个转移瘤)。本试验中SRS的治疗方法基于他们发表的SPARE技术，SF-和大分割SRS (HF-SRS)都是允许的，主要结局是治疗后2个月的HVLT-R TR评分所测量的神经认知功能。我们急切地等待这些和其他前瞻性试验的结果，评估SRS在多发性脑转移瘤患者中的作用。

大分割SRS的发展

从表1中总结的随机对照试验来看，SRS剂量在一个单次分割（SF）中均匀照射。当时的技术仅限于基于框架的固定和/或专门的输送装置。因此，只有专门的三级或四级中心（tertiary or quaternary centers）有能力提供SRS，最初的给药证据是基于SF-SRS实践。然而，SF的治疗本质上受肿瘤直径和体积的限制。随着肿瘤尺寸的增加，降低SF剂量以考虑放射性坏死(RN)的风险。因此，最大直径2 - 3cm的转移瘤灶以约18Gy治疗, 3 - 4cm的转移瘤灶以约15Gy治疗,而当最大直径超过4cm时，尽管使用单次分割（SF）低的剂量，仍有严重不良事件发生的显著风险。此外，在关键危及器官(OAR)附近的转移瘤，先前SRS失效的转移瘤，以及在重要功能区位置的转移瘤，通常剂量不足，以限制严重不良反应的可能性。其目的通常是尊重不应超过5%-10%的RN率；然而，SF剂量的相关减少是以LC率的降低为代价的。

随着主流辐射技术适应以允许以毫米精度交付立体定向剂量分布，且稳健的无框头部固定装置被接受，在几次分割中交付SRS的能力出现了。这种范式转换通常被称为HF-SRS。基本的放射生物学原理告诉我们，分割应该能让我们最大限度地提高肿瘤控制概率(TCP)，同时最小化正常组织并发症的概率，从而克服SF-SRS的局限性。表2总结了HFSRS的潜在优点和缺点。

在现代实践中，HF-SRS以3-5次分割照射剂量≥5Gy /次分割，总剂量为25 - 35Gy。普遍接受的适应证和OAR约束为最多常见的时间表已经发表，超出了本次审查的范围。

表1评价SF-SRS治疗1-4个脑转移瘤的主要随机对照试验。

表2 HF-SRS的潜在优点和缺点。

选择支持HF-SRS的证据

支持HF-SRS的数据在证据质量方面是有限的，目前还没有报道过直接的比较RCT。然而，有几项回顾性研究表明，HF-SRS的放射生物学原理可以用于较大的转移瘤。Minniti等是回顾性比较SF-SRS和HF-SRS对完整脑转移瘤的结果的最早的人之一。最大直径2厘米，以直线加速器(LINAC)为基础的SRS治疗。SF-SRS剂量范围为15-18 Gy, HF-SRS剂量在27 Gy时呈3次分割均匀分布。共评估了289例343个转移灶。尽管接受SF-SRS治疗的转移灶中位计划肿瘤体积(PTV)较小(12.2 vs 17.9 cc, P = 0.001)， SF-SRS治疗的1年LC率为77% vs HF-SRS治疗的90% (P = 0.01)。重要的是，SF-SRS组和HF-SRS组中任何RN事件的累积风险分别为20%和8% (P = 0.004)，精算1年风险发生率分别为18%和9% (P = 0.01)。更具体地说，SF-SRS组和HF-SRS组需要治疗的症状性RN的累积风险率分别为8.6%和2.9% (P = 0.04)。在那些转移瘤≥3 cm的患者中，HF-SRS的影响更为明显，SF-SRS治疗后1年任何RN的风险发生率为33%，HF-SRS治疗后的为14% (P = 0.01)。Kim等报道了他们对SF-SRS与HF-SRS与基于LINAC的SRS的单中心随机比较。他们评估了98例患者109个可评估转移瘤。SF-SRS组患者接受中位20 Gy(范围15-22 Gy)治疗，HF-SRS组患者接受中位36 Gy(范围30-42 Gy)治疗，HF-SRS组患者PTV显著高于SF-SRS组的2.21 cc (P = 0.02)。中位随访7个月，SF-SRS组和HF-SRS组1年局部无进展生存率(PFS)无显著差异，(分别为71%和69%，P = 0.31)。然而，与HFSRS组相比，SF-SRS组的毒性更为常见(分别为17% vs 5%， P = 0.05)， SF-SRS组观察到所有RN患者。Samanci 等描述了208例493个未切除的转移瘤。4 cc采用SF-SRS(134例患者，322个转移)或HF-SRS(74例患者，171个转移瘤)治疗，均在GK平台(瑞典斯德哥尔摩，Elekta Instrument AB，)上，采用基于头架和无框架技术。SF-SRS组的中位靶量为0.1 cc, HF-SRS组为的0.5 cc (P <0.0001)。SF-SRS队列的中位剂量为18 Gy (12-20 Gy)， HF-SRS计划包括21-27 Gy(3次分割)或25-30 Gy(5次分割)。中位随访时间为12个月，SF-SRS组18个月的LC（局部控制率）为98.8%，HF-SRS组的为94.3% (P = 0.089)。总体毒性率无差异(P = 0.389)；然而，所有4例3级毒性(均为RN)都发生在SF-SRS队列中(P = 0.042)。

在对大分割立体定向治疗进行治疗效果的TCP和NTCP临床评估(HyTEC)中，Redmond等报道了使用SF-SRS与HF-SRS治疗的脑转移瘤之间TCP的综合建模。对于SF-SRS，接受24 Gy和18 Gy的≤2 cm的转移瘤的1年LC率分别为95%和85%；接受18 Gy治疗的2.1 - 3 cm转移瘤的1年LC率为75%；接受15 Gy治疗的3.1 - 4 cm转移瘤的1年LC率为69%。相反，对于直径2.1-4 cm的转移瘤，3-5次HF-SRS(总剂量27 - 35 Gy)治疗后1年LC率为80%，。一种适合评估的特殊情况包括最大直径<2厘米的黑色素瘤转移瘤。观察到极其陡峭的剂量反应曲线，18 Gy后的1年LC率为19.5%，24.6 Gy后的1年LC率为95%。这一发现强调了在治疗决策过程中考虑组织学的重要性，并建议应努力确保用适当的高剂量治疗黑色素瘤转移。有趣的是，尽管我们的研究领域传统地假设转移性肿瘤的ɑ/β为10，但这项研究也发现脑转移瘤的ɑ/β比可能至少为20。这一发现是相关的，因为当ɑ/β比为10时，在1次分割中的20 Gy相当于在3次分割中30 Gy或在5次分割中35 Gy。然而，当ɑ/β比值为20时，同样的3和5次分割方案将有效增加约8%和约11.5%的SF当量剂量。这一发现进一步支持在尊重RN风险的情况下使用大分割作为剂量增加的手段。

荟萃分析

随着越来越多的文献评估各种HF-SRS计划，Lehrer等报道了一项荟萃分析，评估了24项临床研究，共1672例患者，1887例脑转移瘤(68.8%完整，31.2%术后转移)。该队列被分为A组，如果他们的体积为4-14毫升和/或最大直径为2-3厘米，和B组，如果他们体积>14毫升和/或最大直径>3厘米。总的来说，对于完整转移组(1157例转移)，SF-SRS组和HF-SRS组的1年LC率分别为76.7%和83.1%，没有显著差异(P = 0.38)。然而，SF-SRS组和HF-SRS组的1年RN率分别为18.2%和7.1% (p = 0.02)，存在显著差异。在A组队列SF-SRS vs HF-SRS后，1年LC率分别为77.1% vs 92.9% (P = 0.18)和1年RN率分别为23.1% vs 7.3% (P = 0.003)。然而，在B组队列中，SF-SRS vs HF-SRS的1年LC率分别为77.6% vs 79.2% (P = 0.76)和1年RN分别为11.7% vs 6.5% (P = 0.29)均无显著差异。July等评估了7项临床研究，包括1100例患者和1393例转移瘤。尽管没有基于肿瘤体积或直径的分离，但总的来说，HF-SRS治疗组和SF-SRS治疗组的LC率分别为88%和81% (P = 0.018)。然而，SF-SRS组(7%)与HF-SRS组(15%)的RN发生率无显著差异(P = 0.7)。最后，Lee等人的第三项荟萃分析包括15项临床研究，共1049个转移瘤接受SRS治疗。平均生物效应剂量(BED)，使用ɑ/β为10 (BED10)， HF-SRS队列的为51.2 Gy10, SF-SRS队列的为44.1 Gy10 (P <0.0001)。当研究根据样本量进行加权时，HF-SRS组和SF-SRS组的1年LC率分别为81.6%和69% (P<0.0001)， RN的风险为8% vs 15.6% (分别P <0.0001)。

这3项荟萃分析为HF-SRS相关的LC和RN结果提供了基准。此外，关于剂量反应阈值和与正常组织迟发效应的与分割相关的放射生物学效益，数据是假设生成的，两者都有利于HF-SRS。然而，这些元分析不应被视为决定性的证据。这些分析的主要局限性之一是缺乏个体患者/肿瘤数据。需要随机试验来阐明大脑转移的最佳治疗方法以及HF-SRS的剂量最有效。

HF-SRS的剂量分割

3次分割HF-SRS治疗

表3总结了采用3次分割HF-SRS治疗主要是完整脑转移瘤的部分选定研究。我们观察到处方剂量在21至36 Gy之间，分3次分割，应用PTV边缘外放扩展范围在0至3 mm之间。精算的1年LC率从61%到100%不等，这一范围应考虑到许多患者有较大的或复发的转移瘤。Dupic等提出了剂量学指导治疗计划评估的潜力。他们报告了69例患者的81个转移瘤，PTV为23.1 Gy，肿瘤总体积(GTV)为33 Gy。他们的结果表明，98%的GTV剂量≥29 Gy (D98)(3次分割)与LC改善相关(1年91.9% vs 69.6%， P = 0.030)。然而，GTV和PTV的剂量差异并不代表标准做法，因为小的PTV边缘扩展通常会导致最小的剂量效应和不必要的复杂性（differential dosing to the GTV and PTV does not represent standard  practice, as small PTV margins typically result in a minimal  dosimetric effect and unnecessary complexity）。正如前面提到的，Minniti等人报道了一项使用LINAC HF-SRS将27 Gy以3次分割的研究，这是联盟研究(A071801, NCT04114981)中目前正在评估的剂量计划之一，比较HF-SRS与SF-SRS治疗手术瘤床。针对用Icon型GK  (瑞典斯德哥尔摩，Elekta Instrument AB，)和3次分割HF-SRS治疗完整的转移瘤，Kim等人报道了一项随机剂量递增研究，比较了24 Gy、27 Gy和30 Gy的3次分割的总剂量。共有46例大的(>3厘米)的非黑色素瘤脑转移瘤进行评估，并排除既往WBRT, SRS或手术的患者。24 Gy、27 Gy和30 Gy组的1年局部PFS率分别为65%、80%和75%，差异无统计学意义(P = 0.18)。然而，在24 Gy、27 Gy和30 Gy组中，6个月的RN率分别为0%、13%和37%，在多变量分析中，30 Gy的治疗是任何RN的显著预测因子(MVA, P = 0.047)。根据迄今为止总结的现有证据，27Gy的3次分割似乎是基于LINAC和GK治疗的3次分割方案中最合适的选择。从表3中可以看出，1年的RN发生率在0%到34%之间，其中34%是在HF-SRS再照射的情况下报告的。Minniti等发表了几篇评估RN剂量预测因子的报告。他们一直报告大脑减去GTV容积受照≧21 Gy的(V21)≥20.9 cc或V18≥26.2或>30.2 cc是任何RN较高比率的独立预测因子(违反约束的1年RN比率为14%至19%，不违反约束的RN比率为4%至5%，P = 0.01-0.04)。Milano等，作为HyTEC研究的一部分，进行了正常组织并发症概率建模，以预测RN的风险。对于3次分割计划，他们建议V20(大脑加靶体积)阈值为<20cc，这与发生任何RN或脑水肿的风险<10%;RN需要切除术的风险<4%有关。

表3评价入选的3次分割HF-SRS研究。

5次分割HF-SRS

表4列出了描述5次分割HF-SRS的精选研究。处方剂量在20至40 Gy之间，分为5次分割，PTV边缘外放范围在0至3 mm之间。在这些报告精算率的研究中，1年期LC的范围为78.2至90%。Myrehaug等人最近报道了一个专门的基于5次分割LINAC 的系列。基于220例患者的334个转移灶，5次分割照射22.5至35Gy的剂量反应关系。在接受治疗的转移瘤中，1年LF率较高;<30 Gy vs≥30 Gy(分别为33% vs 19%， P = 0.03;BED48 Gy10)。重要的是，这一结果与既往WBRT治疗无关，在转移瘤<2厘米子集(n = 200)中成立;(26.6% vs 19.1%，P = 0.02)。

针对Icon型GK 的HF-SRS, Yan等人最近报道了他们在5个每日分割中使用20至27.5 Gy治疗299个转移瘤的经验。27.5 Gy组的1年LF率为8.3%，20-25 Gy组的1年LF率为23%，总剂量被确定为LC对MVA的显著预测因子(P = 0.042)。目前还没有针对5次分割HF-SRS的1期临床试验的实践，这对该领域具有相当大的价值。汇总研究中RN的累积发病率(表4)在4.8%至20%之间。Faruqi等报道了一项关于5次分割HF-SRS治疗后RN剂量学预测因素的可靠分析，其中完整的转移灶和手术瘤床都进行了评估。基于187例患者、118张手术瘤床和132例完整的转移瘤，采用HF-SRS治疗，剂量为20 - 35Gy，分5次分割，评估了几个剂量学标准。切除瘤床和完整转移瘤的中位PTV分别为24.9 cc和7.7 cc (P <0.0001)。对于有症状的RN, MVA识别出先前的SRS优于HF-SRS治疗的转移灶(OR = 7, P = 0.041)，并且，尽管照射体积较小，HF-SRS优于手术瘤床(OR = 3.7, P = 0.011)。针对完整的转移瘤，正常脑组织减去GTV 的V30可预测症状性RN (OR 1.21, P = 0.028)，阈值≥10.5 cc vs <10.5 cc与1年症状性RN风险分别为61%和13%。Andruska 等报道了类似的发现，确定了大脑的GTV V25>16cc和V30 >10cc可显著预测症状性RN。2年时，违反两项限制条件的症状性RN率为21% vs 2% (P = 0.007)。关于 Icon型GK的症状性RN, Yan等人报道了令人印象深刻的1年和2年率分别为1.8%和4.5%。值得注意的是，GK治疗的剂量分布与LINAC实践完全不同，因为处方等剂量线的中位数为53%，剂量分布的异质性要大得多。最后，GTV是症状性放射副反应的唯一显著预测因子，GTV的2年发生率分别为1.6%和11.9%；4.5 cc vs≥4.5 cc (P <0.001)。鉴于这些有希望的发现，作者计划进一步研究，以确定是否可以在 Icon型GK分割中观察到5次分割30 Gy的额外收益。最后，根据HyTEC分析，Milano等推荐V24 (brain + GTV) <20cc与任何RN或水肿的风险<10%，任何需要切除术的RN的风险<4%有关联。

表4评价入选的5次分割HF-SRS研究。

选择SRS方案

目前，有有限的证据表明3次分割HF-SRS优于5次分割HF-SRS。然而，Di Perri 等评估了273例用3次或5次分割HFSRS治疗的完整转移瘤。他们观察到，30 Gy(5次分割)比27 Gy(3次分割)治疗的转移灶的LC更明显(1年LF分别为42.7%对20.4%，P = 0.02)；而35 Gy，5次分割与27 Gy，3次分割相比，LC无显著差异(P = 0.49, 1年LF 37.5%)。该研究还报告了1年任何的RN发生率为8.8%，并注意到27 Gy，3次分割(HR 3.07, P = 0.03)和35 Gy，5次分割(HR 4.22, P <0.01)比30 Gy组，5次分割有更高的RN风险。由于目前还不能得出可靠的结论，因此需要一项针对HF-SRS的随机对照试验来直接比较3和5次分割HF-SRS方案。表5描述了选择的研究，其中3和5分割计划作为单个队列报告。

表5评价HF-SRS的其他入选研究。

放射性坏死（RN）简介

RN（放射性坏死）是众所周知的SF-SRS和HF-SRS的潜在晚期不良反应，从临床试验和较大的系列中，发生率从3%到34%不等。《不良事件通用术语标准》v5.0将“中枢神经系统坏死”从1级到5级进行分级，特别是对有症状的患者使用皮质类固醇被归为2级事件的RN的诊断具有挑战性，尤其是因为RN和活动性肿瘤通常在病理上共存，在放射影像学上也是如此。常被提及的“特征性”影像图常被注意到，但预测值很低。先进的成像方式已经被探索，一些常见的技术包括灌注MRI, MR波谱，以及各种PET示踪剂的使用18F -氟氯葡萄和18F -氟乙基酪氨酸PET/CT或PET/MRI均显示出有希望的结果，目前正在进行积极的临床试验，以更好地定义它们的用途(NCT04410367, NCT04410133)。此外，定量MRI方法的早期研究，包括化学交换饱和转移和体素内非相干运动，这些方法描述了成像生物标志物的特征，其益处不一定需要钆对比剂。

RN的管理很大程度上取决于临床经验，没有明确定义的循证算法作为指导实践的金标准。无症状的RN通常可以被密切观察到，一些人在重新成像之前开一个短疗程的低剂量类固醇。如果症状轻微，那么皮质类固醇(即主要是地塞米松)的试验被认为是一线。在任何一种情况下，如果需要组织诊断来指导治疗，那么一线手术可以考虑，尽管这是一种侵袭性手术，对患者的致死致残率有风险。对于激素难治性患者，贝伐单抗已被越来越多地使用，尽管缺乏良好的对照数据。激光间质热疗法也显示出作为一种微创手术的希望，可以提供组织诊断和坏死性病变的治疗。高压氧治疗在支持其使用的受控数据方面研究较少，但历史上它一直被认为是RN的一种治疗选择。最好的方法是在治疗计划时主动降低RN的风险。对于SF-SRS和HF-SRS以及更大剂量的患者，我们建议遵守之前讨论过的已发表的剂量约束。

新的新兴的HF-SRS方法

分阶段/自适应SRS

除了与HF-SRS递送相关的更传统的每日或隔日计划外，分阶段/自适应HF-SRS越来越多地用于更大和复杂的脑转移瘤。基本原则是提供至少具有治疗性以诱导反应的剂量(≥8 Gy)，并在第二剂量甚至第三剂量HF-SRS治疗前提供2-4周的休息时间。最终，总剂量被认为是立体定向有效的，通过在每个阶段的HF-SRS治疗前重新计划，随着转移灶的反应，有可能进行治疗适应。理论上，由于周围脑组织的受照射体积减小，且在不同分期之间有时间进行正常组织修复，有应答的转移瘤的RN风险应该较小（the risk of RN should be  less for responding metastases, as the volume irradiated of  surrounding brain tissue declines and time is afforded for  normal tissue repair between staged fractions）。此外，整体较小的治疗体积应导致局部肿瘤控制至少相当于或更好于传统的HF-SRS方案。Higuchi等报道了最早发表的针对分期/自适应性HF-SRS的经验之一。在他们的回顾性系列中，43例患者有46个大脑转移瘤，所有患者都是>10毫升，患者接受3个阶段的分期治疗，每个阶段10 Gy，总剂量为30 Gy，分阶段之间间隔2周。参照基线治疗计划MRI，第2段和第3段后肿瘤体积平均分别缩小18.8%和39.8%。考虑到治疗前的平均肿瘤体积为17.6 cc，报道的1年LC率为75.9%，是令人印象深刻的。同一组对335例患者485个转移瘤的2期和3期进行了评估，221例患者336个转移瘤组成2期队列，114例患者149个转移瘤组成3期队列。在两阶段队列中，每阶段剂量为11.8至14.2Gy，在三阶段队列中为9至11Gy。对于在第一阶段时出现神经系统症状的患者，每个队列中约有三分之二的患者症状得到改善。在一项病例匹配队列分析(n = 212例患者，每个队列106例)中，2期和3期HF-SRS队列中肿瘤进展的累积发生率分别为16.7%和21.6% (P = 0.31)。克利夫兰诊所也是这种模式的早期采用者。Angelov等报道了54例患者有63个≥2 cm的转移灶，接受2期HF-SRS治疗，总剂量为24 - 33 Gy(中位数为30 Gy)，各阶段之间的中位间隔为34天。每个阶段的中位剂量和处方等剂量线分别为15Gy和53%。如果有更小的(即，<2 cm)的脑转移瘤出现在任何阶段，对它们的治疗与放射治疗肿瘤学组90-05标准相似，不包括在分析中。第一阶段的中位肿瘤体积为10.5 cc，第二阶段减少到7.0 cc (P<0.001)。6个月的LC率为88%，共有7个转移瘤(11%)至少证明了RN的影像学证据。病程进展时间缩短与基线时肿瘤体积增大(P = 0.01)和从基线到第二阶段肿瘤体积的绝对(P = 0.006)或相对(P = 0.05)减小相关。在Sunnybrook健康科学中心，我们的方法是对SF-SRS或HF-SRS LF使用分期HF-SRS，以减轻RNs的高风险。通过利用正常组织修复之间的分数，我们的方法是提供8 Gy，然后是第二个8 Gy和最后一个4 Gy，在使用Icon型伽玛刀重新计划的分割之间间隔2至3周。该经验尚未发表，但图中提供了一个临床例子。有趣的是，尽管许多肿瘤位于大脑的关键区域，但我们一直很受鼓舞，尽管临床情况高风险，但我们还没有观察到严重的RN。我们也开始对较大的转移瘤进行常规分期SRS (<4.5 cc)，以降低RN的风险，尽管5-次分割 Icon 型HF-SRS治疗，但在这些较大的转移中，ARE的发生率仍为12%。我们需要高质量的前瞻性证据来定义分阶段SRS的作用，然后才能推荐全球采用。

图。描绘非小细胞肺癌的转移瘤患的MRI。使用基于LINAC的HF-SRS治疗 27.5 Gy ，5次分割(A排),有完整的反应(B排)。两年后患者局部复发,这是用伽玛刀治疗基于Icon的SRS 8 Gy(D排),紧随其后的是第二阶段8 Gy(E排),最后第三阶段4 Gy(E排)。每阶段分割都有一个为期十天的间隔，在照射之前作再复位。取得了完全缓解，分割SRS治疗后3年未观察到放射副反应(F排)。

术前与术后SRS

虽然术前与术后SRS的深入讨论超出了本综述的范围，但考虑到手术切除的作用，我们想简要地强调这些治疗方法。特别是，对于那些大的、出血性的、有症状的和放射抵抗性转移瘤患者或需要进行组织诊断的患者，可以考虑手术治疗。多项随机对照试验表明，仅通过手术，可在高达59%的患者中观察到LF。Patchell等的数据显示，术后辅助WBRT可提高这些LF率(辅助WBRT可提高10% 的LF，未辅助WBRT可提高46%，P <0.001)，来自欧洲癌症研究与治疗组织22952-26001和跨塔斯曼放射肿瘤学组01.07的更多现代数据证实了辅助WBRT的LC益处。鉴于干预时间框架内的新兴数据显示WBRT的神经认知结果更差，许多作者将SRS应用于手术瘤床作为WBRT的替代方案，并报道了术后SF-SRS或HF -SRS的高LC率。已有报道评价术后SFSRS的随机试验，Mahajan等证实，SF-SRS的1年LF率为28%，而单纯手术的为57% (P = 0.015)。从联盟N107C RCT中，我们了解到，与术后WBRT相比，术后SF-SRS产生较高的神经认知功能率。一项正在进行的随机试验(A071801, NCT04114981)正在评估比较SF-SRS与HF-SRS治疗术后瘤腔，以确定最佳剂量。值得注意的是，术后瘤腔的勾画(与完整的转移瘤相比)是一个挑战，最近由Soliman等发表的指南有助于指导术后瘤腔的靶区勾画。

然而，术后SRS的一些缺点导致对术前SRS的发展。理论上，术前SRS的优势包括清晰的靶区勾画;减少对进一步肿瘤全身治疗的延迟;与术后手术瘤床相比，通常需要较小的治疗空间；降低RN风险；并降低患柔脑膜疾病的风险。对于后者，Nguyen等报道，手术瘤床HF-SRS治疗的柔脑膜疾病的风险明显高于使用HF-SRS治疗的完整转移瘤患者(OR 2.30, P = 0.008)。柔脑膜疾病的风险并非无关紧要，因为这是一种医源性并发症，极大地损害了患者的生存。因为靶区的转移瘤倾向于为较大的，且剂量根据标准指南，术前SRS的主要挑战包括SF-SRS剂量的折衷（ The main challenges with preoperative SRS include a compromise in the SF-SRS dose as the target metastasis tends to be large and dosed according to standard guidelines1）；不确定是否应该进行次全切除术以适当处理剂量不足的残余疾病；出乎意料的良性病理；以及从术前SRS到手术通常间隔48小时的对后勤的挑战。目前，关于术前HF-SRS的数据报道有限，我们鼓励继续评估这种方法，作为优化治疗比例的一种手段，同时阐明与较长时间治疗计划相关的神经功能失代偿的风险。最终，正在进行的随机对照试验，包括最近激活的NRG BN012研究直接比较术前和术后SRS，将阐明术前SRS的潜在益处。

WBRT与同步整合推量（Simultaneous Integrated Boost）

当SRS作为唯一的治疗方式作为先期治疗不可行时，由于缺乏其他选择，许多人求助于WBRT。这种情况通常发生在多发性脑转移瘤的患者。为了弥补标准WBRT剂量下LC的缺陷，使用调强放疗(IMRT)的同步整合推量(SIB)正在被越来越多地评估。这种模式是WBRT之后SRS推量的替代方案，因为后者的治疗时间较长，可能会延迟进一步的肿瘤医疗并增加RN的风险。随着海马回避WBRT (HA-WBRT)作为一种减少与常规WBRT相关的神经认知不良反应的手段的出现，HA-WBRT领域的一项创新是整合SIB，正如最近报道的那样，结果令人鼓舞。

Westover等报道了一项单中心的HA-WBRT 2期临床试验。他们评估了49例患者，每个患者在HA区域外有≤8个脑转移瘤。患者接受降级WBRT剂量为20 Gy(分为10次分割)，SIB由40 Gy(分10次分割)的GTV加上2 mm PTV组成。18名可评估患者在3个月时进行神经认知测试，观察到HVLT-R延迟回忆的平均下降10.6%，好于预先指定的预期下降»60% (P<0.0001)。整个队列平均随访10.5个月后，1年LF的累积发生率为8.8%，1年颅内失效的累积发生率为21.3%。Zhong等也报道了一项单中心前瞻性的无HA的SIB WBRT试点研究。13例患者(每个患者转移瘤≤10个)分别接受37.5 Gy ，WBRT + 52.5 Gy SIB或25 Gy WBRT + 45 Gy SIB治疗。中位随访11个月后，患者水平的1年LC为92%，转移瘤水平的LC为98.6%。然而，与上述研究相比，1年颅内控制率为46%。小型精神状态检查(P = 0.47)、HVLT-R (TR P = 0.99，延迟回忆P = 0.39，记忆保留P = 0.79，识别歧视P = 0.59)或医疗结果研究认知功能状态(P = 0.95)在治疗前后均无显著下降。Nichol 等的第三项研究评估了60名患者的219个转移(瘤每个患者不超过10个转移瘤)。患者接受5次无HA的WBRT 20 Gy，但SIB到GTV为47.5 Gy, PTV为40 Gy(边缘外放2 mm)。中位随访30.5个月，1年LC率为88%。然而，25%的深部转移(丘脑或基底神经节)和1.9%的非深部转移瘤报告了3 - 5级RN事件。因此，这种方法被认为对某些转移灶有毒性，因此不建议使用。需要进一步的研究来证实WBRT加SIB的安全性和有效性，与单独SRS或WBRT加连续重新计划的HF-或SF-SRS增强相比。

脑转移瘤治疗的替代和创新方法

治疗多发性脑转移瘤的最长期经验是基于GK技术，最近的发展被称为Icon型，允许无框架GK治疗。现在有许多无框架技术已经设计用于治疗多发性转移瘤，使用更标准的图像引导直线加速器平台;然而，缺乏比较结果数据。鉴于MRI指导脑肿瘤的固有适用性，MR-LINACs等新技术正在成为HF-SRS潜在有用的平台，并且这种方法可能与手术瘤腔特别相关，以解释可能的交叉瘤腔动力学，Tan等人最近报道。也报道了用于脑转移瘤的质子局灶辐射的经验;然而，这种昂贵的治疗方式对这类患者的疗效尚不清楚。颅内近距离放射治疗在手术时使用Cs-131植入片重新兴起，可能对计划手术切除的复发性转移特别有益。除了放射治疗之外，现在有一些技术可以用超声波局部打开血脑屏障，这种方法作为唯一的治疗策略，可能会使靶向治疗有更大的渗透。尽管这种方法尚处于起步阶段，但已大有希望。随着现代靶向和免疫疗法控制颅外疾病并显示出对脑转移瘤的疗效，有许多受欢迎的技术发展将允许真正的个性化方法。

结论

新的放射技术在脑转移瘤的管理方面取得了令人兴奋的发展，使放射肿瘤学家能够根据肿瘤环境进行个性化护理。SF-SRS肯定将继续在小(即≤1-2 cm)脑转移瘤的治疗中发挥作用值得注意的是，HF-SRS已成为许多常见情况下，SF-SRS可能不合适的有价值的工具，包括转移瘤最大直径≥1.5-2.0 cm。邻近或在OAR或其他位置(如运动皮层，内囊，丘脑等)，或在先前的SF-SRS治疗后复发的情况。作者通常采用3和5次分割HF-SRS方案，同时尊重正常脑组织剂量限制，以指导治疗剂量决策。分期SRS越来越多地被认为是一种治疗肿瘤的策略，因为肿瘤很大，否则SF-SRS剂量不足。随机比较评估HF-SRS和分阶段SRS用于大转移瘤将对我们的实践有重要意义。

对于这种困难的临床情况，分阶段SRS作为不可切除的SF-SRS/ HF-SRS失败的补救性治疗是一种有趣的方法。在可切除转移瘤的情况下，术前SRS治疗也正在成为维持高LC率的一种治疗方法，在某些情况下，WBRT联合SIB可能是合适的，可以将WBRT和SRS样治疗的优势结合起来，用于无法单独使用SRS治疗的患者。

脑转移瘤患者的未来是光明的，因为放射技术已经发展到可以避免WBRT和高精度治疗。与确定可操作突变的快速步伐以及相关的穿透血脑屏障的新型靶向和免疫疗法的有前景的疗效相结合，与WBRT相比，SRS的作用只会继续占主导地位。此外，将脑转移瘤的数目作为最合适治疗选择的决定因素，在现代肿瘤患者医疗中只会变得不那么重要。