《Advances in Radiation Oncology》杂志 2024年9月14日在线发表加拿大University of Western Ontario的Mashal Ahmed , Timothy K Nguyen, Stephanie Gulstene等撰写的《立体定向放射外科治疗脑转移瘤后放射性坏死的长期影像学随访：1例报告及经验教训。Long-Term Imaging Follow-up of Radiation Necrosis After Stereotactic Radiosurgery: A Case Report and Lessons Learned》（doi: 10.1016/j.adro.2024.101633. ）。
脑转移瘤（BMs）的管理是一个日益增长的医学问题，这是由于多种因素的综合作用，包括全身治疗的进步，使得转移性疾病患者的生存时间更长，以及监测磁共振（MR）成像的使用越来越多。在死于恶性肿瘤的患者中，BM的发生率在10%到26%之间。
虽然BM的诊断传统上与相对较差的预后相关，但生存结果高度依赖于多种因素，包括组织学、受体状态和/或分子标志物、年龄、功能状态、BM数目和颅外疾病负荷。例如，对于诊断为乳腺癌转移的患者，根据这些其他因素，中位生存期可以从3到36个月不等。
除了一些例外，全身治疗通常不能有效地控制中枢神经系统的转移性疾病。因此，BM的治疗主要是通过手术和/或放疗相结合。从放射影像的角度来看，我们历来采用全脑放射治疗（WBRT），它针对整个大脑治疗可见和微观疾病然而，这是以显著的神经认知疾病为代价的。因此，在过去的20年里，治疗标准已经转向支持立体定向放射外科（SRS）和分割放射手术（fSRS）治疗有限数目的脑病变患者。SRS和fSRS涉及以单次或有限次数的分割精确地传递高剂量的辐射。这些方式已被证明是有效且通常耐受良好的治疗方法，与WBRT相比，具有更好的长期神经认知结果。
遗憾的是，SRS和/或fSRS仍然存在副反应的风险，包括放射性坏死（RN）。RN是一种引起组织死亡的炎症反应，影响5% - 10%的SRS /fSRS治疗后患者，在标准影像学上难以与肿瘤进展区分。在此，我们强调了这种成像困境如何导致诊断的不确定性，并在提供适当的管理方面造成挑战和延迟。
病例展示
一名64岁女性，患有局部晚期，右侧（pT2N2a）雌激素受体和/或孕激素受体阳性，人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌，于2012年接受了治愈目的手术，辅助全身治疗和局部放射治疗。2018年底，她被诊断出患有脑转移瘤复发（图1a），为此，她于2019年3月分5次接受了35 Gy剂量的fSRS治疗6个脑部病变。
图1。头颅磁共振成像（MRI）显示在分割立体定向放射外科（fSRS）治理前后几个月病变体积和灌注的变化。(a) fSRS治理前2个月MRI头部显示病灶增强(2个月前；2019年2月)。(b) fSRS治理后1个月MRI头部显示病灶消退和改善(1个月；2019年4月)。(c) MRI头部显示右侧中额叶新增强病变，直径5.5 mm(15个月；2020年7月)。(d) MRI头部显示右侧额叶上缘增强病变8.7 mm(17个月；2020年9月)。(e) MRI头部显示右上额叶病灶增强，约9 mm(18个月；2020年10月)。(f) MRI头部显示右侧额叶13mm强化病灶。灌注图显示灌注无变化(23个月；2021年2月)。(g) MRI头部显示右侧额叶19 mm强化病变(26个月；2021年6月)。(h) MRI头部显示右额叶21 mm强化病变。灌注图显示右额叶病变灌注增加(28个月；2021年9月)。(i) MRI头部显示稳定的术后变化，与先前右侧额叶肿块切除术的右侧额叶开颅相关(43个月；2022年11月)。(j)最近一次MRI头部显示术后腔内持续稳定(60个月；2024年3月)。
2019年4月，fSRS治疗1个月后，监测成像显示无明显残留疾病（图1b）。这些发现在接下来的15个月里保持稳定。然而，2020年7月的随访成像显示，在先前治疗的一个区域，特别是右侧额叶中回，出现了新的增强病变（图1c）。在随后的2020年9月MR成像扫描中，该边缘增强病变的大小增加，并与血管源性水肿和局部肿块占位效应相关（图1d）。患者报告疲劳、虚弱、头痛和不稳定加重，因此开始使用地塞米松4mg，每日2次，随后5周逐渐减少。在这一点上，不确定这些变化是反映疾病进展还是RN，尽管怀疑是后者。
为了帮助明确诊断，在先前影像学检查后约6周，于2020年10月完成了短期间隔随访，并使用波谱对头部进行重复磁共振成像（图1e）。与2020年9月扫描相比，病灶周围白质T2和液体衰减反转恢复高强度降低，相关波谱未提示肿瘤复发。总的来说，这项研究的结果更提示RN而不是肿瘤生长。此时，患者仍有持续头痛和步态不稳的症状；然而，这两种情况都没有恶化。患者的影像学报告和症状也在当地肿瘤委员会会议上进行了审查，临床医生同意最可能的RN诊断，并建议继续密切监测。
2021年2月下旬完成MR灌注成像。结果显示右额叶病变大小轻度增加（图1f），周围水肿增加。值得注意的是，灌注图显示血容量减少，血流量未增加，符合RN的诊断。此外，患者没有报告任何新的或恶化的中枢神经系统症状。因此，该患者继续受到密切监视。
尽管没有新的或恶化的神经系统症状，但2021年6月的后续MR成像显示病变进一步扩大，周围脑水肿增加（图1g）。因此，在2021年9月进行MR灌注和波谱的成像。这表明右额叶病变灌注增加（图1）。通过该病变的磁共振成像波谱显示肌酸水平升高，胆碱和N-乙酰天冬氨酸（NAA）水平降低，脂质乳酸峰值。总的来说，MR成像研究的结果，包括灌注成像和波谱，现在比RN更关注肿瘤的生长。
由于怀疑为恶性肿瘤，患者最终选择手术切除右额叶病变。然而，2021年11月手术切除后的病理结果显示坏死伴血管纤维蛋白样改变，证实了RN的诊断。
连续磁共振成像显示右额叶肿块切除术后稳定的术后变化，无明显复发证据（图1i）。患者2024年3月的最近一次扫描继续显示术后瘤腔内稳定（图1j）。未发现新的转移灶，患者保持临床稳定，无新的或恶化症状。
讨论
在过去的20年里，使用SRS和/或fSRS治疗脑转移瘤的情况有所增加，研究表明，在脑转移瘤有限且局部控制良好的患者中，与WBRT相比，神经认知结果更好。美国放射肿瘤学学会指南推荐对表现良好（EOG 0-2）和BM 1 - 4个的患者，有条件地推荐 5 - 10个BM的患者进行SRS和/或fSRS治疗。目前正在研究其在10+个病变患者中的作用。
虽然有效，但SRS和/或fSRS导致5% - 10%的治疗患者发生RN。RN是由内皮细胞损失和血管形成引起的，从而引发星形胶质细胞增生、血管周围脑水肿、再灌注损伤和炎症反应，最终导致组织死亡。
RN的风险可以通过处方剂量和病变体积来估计。具体来说，HyTEC研究表明，当受照至少12Gy （V12Gy）的正常脑容积小于5 mL时，SRS治疗脑转移瘤后辐射诱发毒性的风险较低，但随着治疗容积的增加而增加当治疗这些较大的体积时，分割治疗可以降低RN的风险。V24Gy分别为5ml， 10ml和20ml的RN风险为3.6%，4.8%和8.6%,V28Gy分别为5ml， 10ml和20ml的RN风险为4.1%，6.0%和12.1%。在V24Gy为17 mL的情况下，对应预期毒性率接近8.6%。V28Gy为9.8 mL的情况下，毒性率约为6.0%。此外，正常大脑的V30Gy为7.4 mL，低于最近另一篇出版物用于预测RN的10.5 mL限制，虽然V30Gy的数据在治疗时没有公布，但该患者的SRS计划仍将满足当前的限制，从而与降低RN风险的最佳实践保持一致。
RN治疗后的诊断是具有挑战性的。影像学上，在SRS和/或fSRS治疗部位，RN常表现为增强对比的病变，伴病灶周围水肿。这些影像学表现与肿瘤进展相似，使两种诊断难以区分。RN也可能出现类似于进行性疾病的症状，如头痛、疲劳、虚弱和麻木，以及语言和记忆障碍，这进一步混淆了随访和管理过程。
SRS和/或fSRS后的随访通常依赖于MR成像，该成像对肿瘤诱导的大脑结构改变具有高空间分辨率和敏感性然而，这种模式也产生了疾病进展与RN之间的重叠特征，包括：(1)对比增强病变；(2)血管源性水肿；(3)肿块占位效应；(4)随时间增长。总的来说，没有单一特征或特征组合被确定为这两种诊断之间的可靠鉴别，这表明结构磁共振成像在区分这些临床现象方面的能力有限。
据报道，一些先进的磁共振成像技术可以成功区分上述两种结果。当使用灌注加权磁共振成像（PWI）时，组织灌注减少有利于RN，而血管生成引起的灌注增加有利于肿瘤复发报道的PWI敏感性和特异性范围分别为70% - 100%和95%- 100%。
磁共振波谱（MRS）是另一种先进的成像技术，在区分肿瘤复发和RN方面也越来越成功。MRS测量NAA、胆碱、肌酸、脂质和乳酸的相对组成。先前的文献报道，肿瘤复发与较高的胆碱：NAA和胆碱：肌酸比值以及较高的局部脑血容积有关。相反，随着时间的推移，RN与NAA水平下降以及胆碱和肌酸水平强度的可变变化有关。具体来说，胆碱水平可能在放射后最初的几个月内升高，但一旦坏死发展，随后就会下降。据报道，MRS的敏感性和特异性接近100%
在本病例中，基于PWI上灌注增加和MRS上相关的乳酸脂质峰值来怀疑恶性肿瘤.然而，MRS也显示胆碱水平下降。从长期来看，低胆碱水平与RN有关，而高胆碱水平与疾病复发有关.
国际立体定向放射外科学会（ISRS）最近发布的指南概述了RN的管理方法。简单地说，对于无症状且先前未使用皮质类固醇（1级）的患者，建议在6至12周内进行密切监测并重复成像，同时可以考虑使用类固醇。对于以前没有使用过皮质类固醇但有症状的患者（2级），他们建议地塞米松剂量为4 - 8mg /d，逐渐减少剂量，并进行密切的影像学随访。对于类固醇难治性RN（3级），强烈推荐使用贝伐单抗。最后，对于神经功能受损且经保守治疗仍有进展的RNs（4级），建议手术切除。
这些指南是在这个病例几年后发布的。回想起来，当她在2020年7月就诊时，患者的RN应该是ISRS 2级。然而，当她的症状对一个疗程的地塞米松有反应时，她的影像学表现继续发展。正如这些ISRS指南所强调的，即使是ISRS 1 - 2级疾病，如果迫切需要病理诊断来指导治疗，也应考虑手术切除。考虑到她没有神经损伤，也许这个病人可以继续密切监测更长时间；然而，之前的密切监测和保守治疗没有提供明确的诊断，她的影像学表现明显有进展。
结论
该病例强调了区分复发与RN的诊断不确定性，即使使用PWI和MRS等高级MR成像，这些成像方式可以帮助决策，但不能诊断。过度依赖这些可能导致过早诊断和侵袭性治疗。
相反，此类病例的管理需要持续评估患者症状，连续的高级MR成像，以及多学科肿瘤委员会的参与。当然，手术干预可以在这些情况下发挥作用，因为切除可以诊断和治疗。放射影像学不确定性导致的延迟干预可能产生次优结果和更大的症状负荷；然而，手术切除有其自身的风险，包括神经功能缺损的风险。
这就引出了我们最后的学习要点：依靠患者症状来指导决策的重要性。当影像学显示无症状患者的病变扩大时，应考虑短间隔影像学监测，而不是再程照射或手术。只有当症状出现或当显著生长引起迫在眉睫的症状发展的关注时，才应该讨论手术干预。面对影像学上的肿瘤生长，让症状指导治疗可能会让医生感到不舒服；然而，在这些临床情况下有节制是重要的，以确保手术或再照射不过早进行。对于无症状的患者，观察和等待方法可能是最合适的。
