《Journal of Clinical Oncology》杂志 2024 年11月 15日在线发表日本名古屋Aichi Cancer Center Hospital,的Masamune Noguchi , Yurika Shindo , Kohei Wakabayashi , Yutaro Koide 《新一代酪氨酸激酶抑制剂时代非小细胞肺癌脑转移瘤患者的先期立体定向放射外科治疗的意义Significance of Up-Front Stereotactic Radiosurgery for Non-Small Cell Lung Cancer Patients With Brain Metastases in the Era of New Generation Tyrosine Kinase Inhibitors》（doi: 10.1200/JCO-24-01876. ）。
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我们非常感兴趣地阅读了Pike等的文章[Tyrosine Kinase Inhibitors With and Without Up-Front Stereotactic Radiosurgery for Brain Metastases From EGFR and ALK Oncogene-Driven Non-Small Cell Lung Cancer (TURBO-NSCLC)》（doi: 10.1200/JCO.23.02668.）]，该文章表明，在EGFR和ALK 驱动的非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移瘤（BM）患者中，在CNS渗透型酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的基础上，添加先期立体定向放射外科（SRS）可改善到CNS进展的时间和局部CNS控制。
在Magnuson等先前使用第一代TKIs的研究中，TKIs加先期SRS治疗的中位总生存期（OS）优于单独使用TKIs的（46个月vs 25个月，P < 0.001）。然而，与未接受SRS组（40个月vs 41个月，P =-0.5）相比，研究中使用较高的渗透CNS的TKIs（即奥希替尼）和先期SRS治疗组没有观察到额外的OS获益。在新一代TKI时代，可能需要更严格地选择应该考虑先期SRS治疗的人群，以便在基线BM患者中获得比TKI单药治疗的生存获益。通过对相关文献的回顾，我们想在解释这些发现时提出几个考虑因素。
TKI+ SRS组没有明确的治疗顺序，导致异质人群中存在SRS治疗后TKI和TKI后再SRS治疗的患者。此外，由于定义，TKI+SRS组具有影响结果解释的为幸存者治疗选择偏倚的潜在风险（the potential risk of immortal time bias）：对于归类为联合TKI + SRS组，SRS必须在TKI开始后8周内进行，并且没有临床或放射影像学证据表明中枢神经系统进展。时间-事件测量开始于脑转移瘤治疗日期（TKI或SRS开始，以先到者为准）。如果TKI+SRS组患者接受TKI后再进行SRS，则在开始SRS的最长8周时间内不会发生进展。如果中枢神经系统进展发生在先期SRS治疗之前，患者可能被归类为TKI组，并被解释为接受了早期中枢神经系统进展的补救性SRS治疗。在图1B-1D中，TKI + SRS组在治疗开始后似乎有较低的事件发生率，这表明这种潜在的偏倚可能表现为中枢神经系统进展的过度差异。
此外，作为基线特征的显著差异，TKI+SRS组患者在基线时接受神经外科切除术的人数明显增加(26% vs 9.5%；P < 0.001)。虽然手术切除通常可以更好地控制局部，但需要神经外科手术的患者可能患有潜在的严重疾病，这使得研究的解释变得复杂。鉴于NSCLC脑转移瘤患者的随访开始日期被定义为TKI或SRS的开始日期，以先到者为准，神经外科日期被忽略了。该分析可能不会排除首先接受神经外科手术并随后进行术后SRS治疗和TKI的患者。由于这些不利解释的风险，有理由认为手术切除组与单独接受TKI或联合SRS的人群具有明显的特征。与之前的研究一样，作者可以排除这些基线切除的患者，或者提供仅限于没有这些患者的额外分析。
最近的III期FLAURA2试验表明，在EGFR突变的晚期NSCLC患者中，与单独使用奥希替尼作为一线治疗相比，奥希替尼加化疗可显著降低无症状脑转移瘤患者的中枢神经系统进展。两组间的中枢神经系统完全缓解在基线时可测量（直径>1厘米）CNS病变的患者中更为明显（48% vs 16%），表明脑转移瘤较大的患者获益较大。如下所述。考虑到基线时症状性脑转移瘤患者人数较多，但与中枢神经系统进展时间相近，症状性脑转移瘤患者可能受益于先期SRS。相比之下，对于无症状性脑转移留患者，目前尚不清楚，究竟应该采用增强的全身治疗方案，还是采用奥希替尼伴先期SRS，未来的前瞻性试验迫切需要这一方案。
最后，我们感谢作者为未接受过TKI治疗的（TKI-naive）患者的新一代TKI和先期SRS的管理策略提供了有价值的数据。
《Journal of Clinical Oncology》杂志 2024 年11月 15日在线发表美国Chad G Rusthoven, Emily Miao, Lillian A Boe, Luke R G Pike撰写的回复《Reply to: Significance of Up-Front Stereotactic Radiosurgery for Non-Small Cell Lung Cancer Patients With Brain Metastases in the Era of New Generation Tyrosine Kinase Inhibitors》(doi: 10.1200/JCO-24-02129.)。
我们感谢Noguchi等对我们的多中心TURBO非小细胞肺癌（NSCLC）研究的评论，该研究检查了使用CNS活性酪氨酸激酶抑制剂（TKI）+立体定向放射外科（SRS）治疗EGFR和ALK驱动的NSCLC脑转移瘤（BM）患者的结果。Noguchi等提出了关于联合治疗（TKI + SRS）的研究定义、潜在的幸存者治疗选择偏倚（potential immortal-time bias,）、先期手术切除的不平衡以及根据FLAURA2研究数据得出的研究结果的含义等问题。
在TURBO-NSCLC研究中，联合治疗被定义为在TKI启动后8周内接受SRS治疗，并且在SRS照射前没有中枢神经系统进展的证据。目的是将接受SRS治疗的患者作为计划的先期治疗的一部分，而不是用于补救或对TKI反应不足。该研究包括在7个中心接受治疗的患者，时间跨度为9年；治疗顺序和时间的异质性是意料之中的。虽然前瞻性试验要求治疗顺序是合适的，但将回顾性分析限制在仅接受SRS或TKI的患者中，而排除所有其他患者，在方法学上是有问题的，也不能反映现实世界的经验。由于考虑到TKIs和SRS之间潜在的协同毒性，以及等待分子检测结果等实际考虑，序管实施SRS和TKIs是一种相对常见的做法，但绝非普遍。我们的数据反映了这些趋势，因为TKI+SRS组中68%的患者首先接受了SRS。然而，两种治疗的实施时间相对较近，从SRS治疗到后续TKI起始的中位时间为13天（IQR, 6-23），从TKI起始到后续SRS起始的中位时间为9天（IQR, 4-17）。事件时间分析是从第一次治疗（TKI或SRS）开始测量的，因为研究的中心前提是两者都是BM的积极治疗，并且考虑到出于上述原因故意提供顺序治疗是一种常见做法，从第二次治疗开始计时会引入偏倚。
为了评估与联合治疗的研究定义相关的潜在幸存者治疗选择偏差，我们进行了里程碑式的分析，该分析仅限于从BM治疗开始≥8周的存活患者，未审查且没有中枢神经系统进展，采用多变量模型控制与主要分析相同的因素。SRS治疗的加入仍然与CNS进展时间的显著改善相关(风险比[HR]， 0.65 [95% CI， 0.43至0.99]；p=0.04)和局部中枢神经系统控制(HR, 0.31 [95% CI, 0.17 ~-0.58]；P < 0.001)。这些结果与最初的结果相似，表明幸存者选择偏差对观察结果没有显著影响。
Noguchi等注意到，如手稿结果所述，在联合治疗队列中，先期手术切除的比率更高。在当代实践中，脑转移瘤的神经外科切除术通常用于具有肿块占位效应的高风险病变或需要组织的情况，单独切除与局部控制不佳和脑膜失效增加有关。治疗组之间的先期切除率差异与其他人口统计学差异一致，包括TKI + SRS队列中较大的脑转移瘤和更多的基线神经系统症状，这表明接受联合治疗的患者比单独接受TKI的患者更有可能发生高风险脑转移。这些变量也包括在多变量模型中，以限制其潜在的混淆效应。正如在讨论中所指出的，在回顾性分析中，我们应该期望BM患者接受强化（TKI+ SRS）治疗与逐步降级（TKI单独）治疗[ intensive (TKI 1 SRS) versus de-escalated (TKI alone)]之间的基线差异。同样值得注意的是，尽管有较高的BM风险，与单独接受TKI治疗的患者相比，TKI+ SRS队列中的患者获得了较好的中枢神经系统控制。
我们同意FLAURA2的二次分析显示，在奥希替尼基础上加入铂-培美曲塞化疗后，中枢神经系统无进展生存期得到了令人鼓舞的改善然而，联合治疗也与3+级不良事件的大幅增加相关（64% vs 27%）， SRS治疗潜在的附加中枢神经系统控制益处未被评估。对许多患者来说，SRS治疗的副作用与化疗相比是相当有利的。此外，由于SRS治疗通常与全身治疗方案配对，它们不应被视为相互排斥的选择。
随着BM患者治疗选择的不断改善，最佳管理将越来越个性化，同时考虑临床因素和患者偏好。在这种情况下，TURBO-NSCLC通过在CNS活性TKIs上添加SRS治疗显示出优越的CNS控制，亚组分析表明，BM较大（≥1 cm）的患者可能从SRS治疗中获益最多。尽管这些结果并没有建议采用一体适用的方法（ a one-size-fits-all approach,），但早期整合SRS治疗，无论是否在TKI有初步反应后进行整合，都是一个重要的考虑因素，可能对高危BM患者特别有益。
