《Frontiers in Oncology》 2022年5月 5日在线发表美国Xiang-Lin Tan , Amy Le , Fred C Lam ,等撰写的综述《黑色素瘤脑转移的当前治疗方法和全球共识指南。Current Treatment Approaches and Global Consensus Guidelines for Brain Metastases in Melanoma》（doi: 10.3389/fonc.2022.885472. ）。
背景:
高达60%的黑色素瘤患者会发生黑色素瘤脑转移(MBM)，传统上对这种疾病的诊断很差。目前的治疗策略包括免疫治疗(IO)、靶向治疗(TT)和立体定向放射治疗(SRS)，但在世界范围内的共识指南中存在相当大的异质性。
目的:
总结目前治疗MBM的方法，并比较世界各国治疗MBM的指南。
方法:
回顾全球治疗MBM患者的共识指南。
结果:
大量证据支持免疫治疗(IO)或靶向治疗（TT）同步加上SRS治疗[concurrent IO or TT plus SRS]可改善无进展生存期(PFS)和总体生存期(OS)。指南对手术切除MBM的建议不一致，因为手术切除有症状的病变可以缓解神经系统症状，但不能提高总体生存期（OS）。由于对神经认知的负面影响，并非所有指南都推荐行全脑放疗，但可以在不常用的姑息性治疗方案中提供。
结论:
世界范围的共识指南一致推荐在治疗MBM时先期（up-front）联合免疫治疗（IO）或靶向治疗（TT）伴或不伴SRS治疗[up-front combination IO or TT with or without SRS ]。
1引言
全球黑色素瘤发病率正在上升，占皮肤癌相关死亡的73%(accounting for 73% of skin cancer-related deaths )。尽管黑色素瘤是最不常见的皮肤癌类型，但60%的患者会发生黑色素瘤脑转移(MBM)，平均生存期为3至6个月。包括抗程序性细胞死亡蛋白1 (anti-PD1)和抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (anti-CTLA-4)治疗，以及针对BRAF V600 E/K突变(BRAFi)和MEK/MAPK信号通路(MEKi)的靶向治疗(TT) ，改善无进展生存期(PFS)和总体生存期(OS)的转移性黑色素瘤患者,中位总体生存期为24.3个月。使用立体定向放射外科(SRS)对分离得MBM进行精确剂量的放射治疗以及切除术后瘤腔内的辅助放射治疗也显著改善了局部颅内疾病的控制( Delivery of precise doses of radiation using stereotactic radiosurgery (SRS) to discrete MBM and adjuvant doses of radiation to the post-surgical resection cavity have also significantly improved local intracranial disease control)。
在本综述中,我们进行了一次有针对性的文献综述，重点关注来自欧洲内科肿瘤学会(ESMO)、欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)、国家综合癌症网络(NCCN)、澳大利亚癌症委员会(CCA)、日本皮肤病协会(JDA)的共识指南中所概述的当前治疗MBM的模式。我们进一步对每种方式的共识指南进行了全面的比较。
2方法
本文进行就MBM治疗的针对性文献综述，并就治疗皮肤黑色素瘤的黑色素瘤脑转移瘤（MBM）的最新国际指南进行综述。指南综述包括:1)国家综合癌症网络(NCCN)肿瘤临床实践指南，皮肤黑色素瘤，版本2.2021 ;2) 2019年欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)关于皮肤黑色素瘤诊断和治疗的建议;3)欧洲内科肿瘤学会(ESMO)黑色素瘤共识会议指南;4) 2020年澳大利亚癌症委员会(CCA)提出的管理MBM的循证临床实践指南;5)日本皮肤病协会2019年黑色素瘤指南。美国临床肿瘤学会(ASCO)目前正在准备MBM治疗指南，但尚未发布。本文中提到的有关MBM治疗的参考文献直接来自于在共识指南中综述和引用的研究。
3结果
3.1全球共识指南中概述的当前黑色素瘤脑转移的治疗模式
3.1.1手术的作用
对有症状的较大(直径>3cm)病变，出现肿块占位效应、出血或梗阻性脑积水，建议手术治疗。对于单个黑色素瘤脑转移（MBM）、有功能独立性（functional independence,）、有数目有限的或无颅外疾病( limited or absent extracranial disease, )的患者，应提供具有姑息性益处的手术。采用免疫疗法和手术治疗的MBM患者取得了极好的局部控制率。同样，相比接受单纯WBRT患者，接受手术加全脑放疗(WBRT)治疗的单个MBM患者的生存期较长。在接受MBM切除术的患者中，对免疫治疗（IO）的应答与生存期延长相关，而辅助WBRT则与之无关。
3.1.2 SRS和WBRT
SRS将高剂量的辐射传递到具有高三维适形性的聚焦目标，并已被证明在控制数目少(<4) 的MBM病变(脑瘤总体积<5立方厘米)方面有效 。有研究认为，多发性病变、IO或TT治疗失效、系统性疾病控制不良以及肿瘤内出血是SRS治疗反应不良的预测因素(multiple lesions, failure to treat with IO or TT, poorly controlled systemic disease, and intratumoral hemorrhage are predictors of poor response to SRS)。一项III期随机临床试验(RCT)显示，对手术瘤腔推量辅助SRS治疗可显著降低局部复发，但不能改善OS。
传统上，WBRT用于治疗多发MBMs患者，但在最近的全身治疗取得进展之前，WBRT仅能小幅提高3.5个月的中位生存期。一项比较WBRT和WBRT +手术的试验汇总分析显示，WBRT治疗的患者的总体生存期（OS没有显著差异，且接受WBRT治疗的患者神经认知功能下降。此外，在215例MBM患者中，一项比接受较WBRT加手术与接受单纯手术的多中心随机对照试验，并未显示辅助WBRT有任何临床益处，因此，不再向患者提供辅助WBRT。
3.1.3包括IO和TT的系统治疗
联合(抗CTLA4和抗PD-1)免疫治疗（IO）以及抑制BRAF V600 E/K和MEK(已知在大约40-50%的黑色素瘤患者中发生的突变)的靶向治疗（TT）对治疗MBM和延长PFS(无进展生存期)有效。一项非盲、多中心、单臂II期研究（CheckMate 204）表明，联合使用纳武单抗[ nivolumab (nivo)]和伊匹单抗[ipilimumab (ipi)]的免疫治疗（IO）具有临床意义的颅内疗效，与至少一种无症状、可测量的、抗PD 1脑协作组(The anti-PD1 brain collaboration ，ABC)试验也证明了联合nivo加ipi的IO 的颅内疗效有临床意义。类似地，联合达拉菲尼（dabrafenib） + 曲美替尼（trametinib）靶向（TT ）治疗BRAF V600 E/K突变无症状MBM的II期多中心COMBI-MB试验也证明了临床安全性，且症状可控。单药IO联合放疗治疗MBM患者的颅内反应率相似，而与IO单药治疗和联合TT相比，联合IO的PFS和OS升高。
3.1.4 SRS加 IO或TT的联合治疗
多篇系统综述和荟萃分析表明，与单纯SRS治疗相比，SRS联合同步IO或TT可展示出有生存获益。因此，联合IO或TT现在被推荐作为先期治疗，接着进行SRS治疗和/或手术切除MBM。当SRS与TT联合使用时，在开始SRS前应有3至5天的冲脱期（washout period）。
3.2对全球共识的综述与比较
在本综述的第二部分，我们总结并比较了最近由ESMO、EORTC、NCCN、CCA和JDA发布的全球共识指南(表1)。值得注意的是，加拿大指南被忽略，因为它们没有讨论MBM的治疗。对指南建议的比较是根据治疗方式细分的，因为目前所有的共识指南都表明，大多数MBM患者在整个治疗过程中可能需要多模态联合治疗。
表1已发表的黑色素瘤脑转移治疗世界指南摘要。
3.2.1 对MBM的先期和/或后续手术切除
指南在手术切除MBM的建议方面不一致。EORTC指南认为，当SRS不可能实现时，可选择手术切除，SRS治疗在实现局部脑部控制方面同样有效，同时是非侵袭性的，可治疗多个病灶，可重复治疗，与手术切除相比，可提供早期局部控制。NCCN和CCA指南表明，对非功能区皮层的可切除部位的有症状的直径>1厘米的病变的患者，应手术切除。
3.2.2 使用SRS
NCCN目前推荐15- 24Gy的单次分割SRS治疗<3厘米的小肿瘤。一般不推荐SRS治疗>4厘米的病灶，可以用3次分割24- 27Gy或5次分割25- 35Gy的分割立体定向放疗(SRT)治疗。12-20 Gy的辅助SRS治疗可用于<5厘米的切除瘤腔，对于较大的瘤腔，可以使用分割SRT。应在分割SRT治疗前后≥3天，在SRS治疗前后≥1天，进行靶向治疗（TT），以避免同步TT和SRS/SRT治疗相关的毒副作用。EORTC认为与手术切除相比，SRS治疗与<3厘米(单独或多达5个病灶)的无症状的MBM病变有关，以获得较好的早期局部控制。ESMO推荐SRS治疗有限数目的无症状MBMs(最多4个病灶)，最大直径为4cm或5-10个病灶最大的肿瘤体积<10ml，直径<3 cm，总体累积积≤15 mL。澳大利亚指南推荐SRS治疗有单个或数目少的病变的患者。除JDA外的所有指南都基于两项评估SRS治疗多种类型BM切除瘤腔效果的随机试验，推荐对切除后瘤腔进行辅助SRS治疗。由于缺乏将SRS与局部脑部针对性治疗进行比较的III期随机试验，JDA没有再次对辅助SRS治疗切除术瘤腔提供强有力的建议。
3.2.3 使用WBRT
NCCN建议，当系统治疗失败的患者或有软脑膜癌的体征和症状的患者无法接受SRS/SRT治疗时，考虑姑息性WBRT。对于接受WBRT的患者，应考虑使用海马回避和美金刚胺治疗以降低神经认知毒性。因为WBRT后认知功能下降恶化，且对OS没有益处不推荐切除术后辅助WBRT或SRS/SRT治疗。EORTC和EMSO指南建议将WBRT限制在那些已经用尽所有全身、SRS和其他局部脑治疗方案的少数患者身上。所有指南都不推荐在手术切除MBM或SRS治疗MEM后对患者进行WBRT治疗（ All guidelines do not recommend treating patients with WBRT after surgical resection or SRS treatment for MBM）。
3.2.4 IO和TT的使用
NCCN、ESMO、EORTC和CCA推荐先期联合IO (nivo + ipi)作为<3cm的无症状MBM 患者，不需要使用皮质醇激素，既往未接受过全身治疗的患者的首选初始治疗（the preferred initial treatment）。这个建议是基于一项研究报告，对以前未经治疗的无症状MBM患者使用nivo + ipi，颅内应答率高。不推荐抗-PD-1单药治疗,系统性皮质类固醇对nivo + ipi的疗效可能产生负面影响，MBM患者应予避免。对于BRAF V600E突变的患者，应考虑BRAF + MEKi联合用药。对有症状的MBM患者，脑部针对性治疗是首选的，因为目前支持对有症状的MBM进行先期系统治疗的有效性的证据有限。相比之下,由于缺乏比较IO、TT、SRS治疗或手术治疗MBM疗效的III期临床试验，且现有的II期研究受选择偏倚和样本量小的限制，JDA目前提出有条件建议使用IO或TT治疗MBM。
讨论
目前的共识指南的迭代主要局限于从相对较小的I期和II期临床试验、回顾性病例系列和观察性研究中所收集的证据。CheckMate204 是对无症状MBM患者的样本规模相对较小(n = 101例患者)且中位随访14.0个月评估nivo + ipi的有效性和安全性的II期研究。同样,II期 ABC研究只招募了79例患者的3个患者队列接受nivo或nivo +ipi治疗,各队列间存在相当大的异质性。
重要的是要记住，当综述共识实践指南时，医生在真实世界的实践中可能并不总是遵循共识指南。这可能是由于多种原因，例如某些治疗的可得性或保险提供商对其使用的批准。正在进行使用真实世界证据和观察数据的研究，以试图进一步了解实际的治疗模式。最近的一项研究使用美国国家癌症数据库(NCDB) 2011年到2015年之间对3008例MBM患者的报道的IO与放疗治疗MBM的时机以及真实世界的结果组合，显示相比单纯接受SRS/WBRT治疗的患者，接受IO联合SRS/WBRT治疗的患者，生存时间较长；同步接受SRS和IO治疗的患者比非同步接受SRS/WBRT治疗的患者生存时间更长（longer survival in patients treated with combination IO with SRS/WBRT compared to SRS/WBRT alone and in patients receiving concurrent SRS and IO compared to non-concurrent therapy）。
本研究的局限性包括:使用回顾性数据库，由于只记录了作为一线全身治疗的IO，因此无法评估作为二线治疗的IO的益处;排除了可能限制患者获得特定治疗方式的社会人口因素、疾病因素和治疗部位，这些因素可能会影响患者的结果。因此，使用真实世界数据参考研究的能力可以作为补充信息，作为经治医师的共识指南。
研究人员现在也在探索MBM患者的多模式治疗的新组合。这些正在进行的试验大多是将IO和TT与其他新型小分子抑制剂组成的三联疗法相结合。目前正在进行的试验包括:在SRS治疗前EMBRAIN-MEL (NCT03898908)联合Encorafenib和Binimetinib;Radiocobrim (NCT03430947)联合vemurafenib 加上 cobimetinib治疗SRS后;III期NIBIT-M2研究(NCT02460068)比较单独使用福莫司汀(fotemustine)化疗药物与单独使用福莫司汀加ipi或联合使用福莫司汀加ipi和nivo;以及vemurafenib和combimetinib联合azetolizumab 的II期研究(NCT03625141)。正在进行的试验也在评估SRS与IO或TT联合使用的毒性，因为此前的研究显示，在接受联合使用的患者中，放射性坏死和脑水肿的差异具有统计学意义，虽然数据不一致。
总之，汇编当前版本的全球共识指南的证据显示，接受先期同步IO或TT联合SRS的MBM患者有希望提高生存率。使用真实世界证据的研究的出现可能有助于对治疗MBM的共识指南作进一步补充。
