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广州中医药大学第一附属医院
罗颂平、郜洁团队
于2024年9月5日
在Phytomedicine(IF 6.7)
发表中医妇科学研究成果
《Jianwei Shoutai Pills alleviates miscarriage by modulating gut microbial production of BAs and NLRP3-inflammasome at the maternal-fetal interface of rats》
减味寿胎丸通过调节大鼠母胎界面肠道菌群产生 BAs 和 NLRP3-炎性小体来缓解流产
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0944711324006585
PDF获取：公众号后台回复“减味寿胎丸”。
研究亮点与发现：
1、减味寿胎丸通过调节肠道菌群来治疗流产。
2、肠道菌群失调诱导的胆汁酸异常升高和母胎界面NLRP3-炎性小体异常激活可通过减味寿胎丸恢复。
重点摘要
背景：
流产是一种常见的妊娠并发症，其特点是复发性和病因复杂。近年来，研究开始关注肠道菌群（gut microbiome, GM）与妊娠障碍之间的潜在联系。
减味寿胎丸（JWP）是一种传统中药方剂，出自清代张锡纯《医学衷中参西录》之寿胎丸（菟丝子、桑寄生、川续断、阿胶），经过减味形成减味寿胎丸，仅由菟丝子、续断和桑寄生组成。其已在临床和实验研究中证明对流产具有保护作用。
然而，JWP通过调节GM来治疗流产的具体机制尚不清楚。
目的：
探究减味寿胎丸通过肠-子宫轴对抗流产的潜在机制。
研究方法：
使用RU486诱导的大鼠流产模型评估JWP的效果。
通过16S rRNA测序评估JWP对流产大鼠GM的影响。
利用高效液相色谱-串联质谱（HPLC-MS）评估JWP处理后大鼠粪便中胆汁酸（BA）含量。
通过免疫荧光评估胆汁酸相关受体法尼醇X受体（FXR）的激活。
通过Western blot或ELISA检测NLRP3炎症小体相关蛋白的表达水平。
使用粪便菌群移植（FMT）证实GM对JWP治疗流产的疗效至关重要。
研究结果:
1、减味寿胎丸对流产症状的改善：
JWP显著降低了RU486诱导的大鼠流产模型中的胚胎吸收率和阴道出血率，并且改善了子宫和胚胎的外观。
图1：JWP改善了流产症状并改变了大鼠的肠道菌群结构。
(A) 每组的胚胎吸收率 (s = 8 per group)。与SA组相比，*** p < 0.001。(B) 每组的阴道出血比例。(C) 子宫（上图）和胚胎（下图）的代表性图像。(D) 每组的Alpha多样性（Shannon和Simpson指数）。(E) 基于Binary jaccard和Unweighted unifrac指标的PCoA分析得分。(F) 每组中最丰富的OTUs的相对丰度（门水平）。
2、肠道菌群（GM）的影响：
JWP处理显著改变了流产大鼠的GM结构，包括增加了Bacteroidota和Proteobacteria的相对丰度，并减少了Firmicutes。
图2：JWP治疗逆转了流产大鼠中肠道菌群的异常变化。
(A) 细菌与组之间的关系热图。红色代表与组正相关，蓝色代表与组负相关。(B) 使用LEfSe分析细菌群落，并识别每组之间的差异。(C-F) 四个组中门水平（Bacteroidota, Firmicutes, Proteobacteria）或属水平（Bacteroides）中最丰富的OTUs的相对丰度比较。与SA组相比，* p < 0.05，** p < 0.01。
3、胆汁酸（BA）代谢的调节：
JWP显著调节了与BA代谢相关的GM失衡，并通过KEGG通路预测分析发现与BA代谢相关的两条途径在JWP处理组与流产组之间存在显著差异。
图3：通过代谢组学评估JWP对流产的保护作用。
(A-B) OPLS-DA分析显示每份样本的不同的代谢物轮廓。
(C) 火山图显示上调和下调的代谢物。
(D) 使用PICRUSt2工具进行代谢变化的途径富集分析。粉色点表示在SA+JWP组中富集的途径。黄色点表示在SA组中富集的途径。
(E-H) 每组粪便中BA代谢物含量（LCA, UDCA, DCA和TCA）。与SA组相比，* p < 0.05，** p < 0.01。
4、NLRP3炎症小体的调节：
JWP通过调节GM和BA代谢，抑制了母胎界面异常激活的NLRP3炎症小体，减少了caspase-1、ASC和NLRP3蛋白的表达，以及proIL-1β和IL-1β的浓度。
图4：JWP抑制了母胎界面的NLRP3炎症小体激活。
(A) 通过免疫荧光法检测着床部位FXR的代表性图像。比例尺：100 μm (n = 3 per group)。(B-E) 通过Western blot测定蜕膜组织中NLRP3、ASC和caspase-1的相对蛋白表达 (n = 3 per group)。
(F-G) 通过ELISA测定proIL-1β和IL-1β的浓度。与SA组相比，* p < 0.05，** p < 0.01，*** p < 0.001。
5、粪便菌群移植（FMT）的效果：
通过将JWP处理组大鼠的粪便微生物群移植到流产模型大鼠中，证实了GM对JWP治疗流产症状的重要性。移植后，JWP-FMT组大鼠的流产症状得到了改善，GM结构发生了显著变化。
6、JWP的作用机制：
研究结果表明，JWP可能通过调节GM组成和相关的BA代谢，以及通过GM产生的BA来抑制母胎界面的NLRP3炎症小体的激活，从而发挥治疗流产的效果。
图8：JWP影响BA代谢并部分通过肠道菌群缓解流产的潜在机制。
结论:
研究的综合分析揭示了具有出色临床疗效的减味寿胎丸丸（JWP）通过重塑肠道菌群有效地缓解了流产。
研究证明了减味寿胎丸丸可以改变肠道菌群的组成，改变胆汁酸水平，并调节母胎界面的NLRP3炎症小体的激活。这些发现强调了减味寿胎丸从菌群角度在临床治疗流产中发挥治疗作用的潜力。
资金来源：
国家自然科学基金（No.81873336 和 81774358）。
广东省科学技术厅（2020B1111100003）。
国家中医药管理局青年岐黄学者培养项目（国家中医药管理局人事教育司[2022]第256号文）。
广州中医药大学（No. [2022]90 和 No.[2023]231）。
广州市中西医结合重大临床创新技术项目（No.(2023)2318）。
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