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重庆大学唐成林教授、
中国人民解放军总医院肖小河、柏兆方
为共同通讯作者
于2024年10月5日
在Int lmmunopharmacol (IF=4.8）
发表针灸学研究
《Inhibition of hepatitis B virus through PPAR-JAK/STAT pathway modulation by electroacupuncture and tenofovir disoproxil fumarate combination therapy》
电针和富马酸替诺福韦二吡呋酯联合治疗通过调节 PPAR-JAK/STAT 通路抑制乙型肝炎病毒
原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1567576924018265
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引用格式：
Yang Y, Ge F, Luo C, Chen Y, Deng J, Yang Y, Guo X, Zhang S, Bai Z, Xiao X, Tang C. Inhibition of hepatitis B virus through PPAR-JAK/STAT pathway modulation by electroacupuncture and tenofovir disoproxil fumarate combination therapy. Int Immunopharmacol. 2024 Oct 5;143(Pt 1):113304. doi: 10.1016/j.intimp.2024.113304. Epub ahead of print. PMID: 39369463.
【研究结果及亮点】
该研究首次证明：电针和富马酸替诺福韦二吡呋酯（E_T）联合疗法有效抑制小鼠体内乙型肝炎病毒（HBV）的复制，在抑制抗原方面优于单独使用替诺福韦。
这种抗HBV效果可能涉及调节PPAR-JAK/STAT途径，增强抗病毒分子的表达。
本研究突出了E_T联合疗法作为实现乙型肝炎功能性治愈的辅助疗法的潜力。
相关术语解释：
Tenofovir Disoproxil fumarate：又称富马酸替诺福韦酯，是一种核酸逆转录酶抑制剂，是一种核苷酸类抗病毒药，用于治疗HIV-1和慢性乙型肝炎。Tenofovir Disoproxil fumarate是一种无环的5'-单磷酸腺苷类似物，通过整合到DNA，抑制HIV-1逆转录酶活性，终止DNA链延伸。
重点摘要
背景：
针刺联合核苷（酸）类似物（NAs）在治疗慢性乙型肝炎（CHB）方面显示出了前景，但机制尚不清楚。本研究评估了针刺联合 NAs 对乙型肝炎病毒 （HBV） 的抗病毒作用，并探讨了潜在的机制。
研究方法：
1、建立HBV小鼠模型：通过高压水动力学方法感染HBV。
2、分组治疗：
对照组（NS）
单一药物治疗组（TF）
电针加药物治疗组（E_T）
3、电针治疗：选定穴位，进行为期3周的电针刺激。
4、ELISA检测：监测小鼠血清中的HBV DNA、HBsAg和HBeAg水平。
5、转录组测序：分析肝脏组织中基因表达的变化。
6、代谢组学分析：研究小鼠粪便样本中的代谢物变化。
7、肠道微生物分析：检测肠道细菌的DNA，分析微生物组成。
8、qRT-PCR和Western blot：验证特定基因和蛋白的表达变化。
9、统计分析：使用适当的统计方法分析实验数据。
电针干预
选择双侧足三里（ST36）和肝俞（BL18）穴位进行电针干预。
使用电刺激器对插入ST36和BL18穴位的针进行电刺激，刺激参数为2/15 Hz的频率、0.5 mA的强度，每天10分钟，每周6天，持续3周。
研究结果：
1、E_T降低血清中的HBV DNA、HBsAg和HBeAg水平：：与NS组相比，TF和E_T组血清HBV DNA水平显著下降。E_T组在减少HBsAg和HBeAg方面比TF组更有效。
2、E_T减少肝脏中的HBsAg和HBcAg水平、抑制PPAR信号通路、增强牛磺酸代谢：
通过免疫组化染色显示，E_T组小鼠肝脏中的HBsAg和HBcAg水平显著降低。
转录组分析显示E_T组显著抑制了PPAR信号通路。
代谢组学分析表明E_T组牛磺酸和全反式视黄酸水平上升。
3、E_T改善肠道菌群失衡、增强肠道屏障完整性：
肠道微生物分析显示E_T组显著增加了肠道微生物多样性，特别是Bacteroides和Blautia属的丰度。
E_T组通过提高紧密连接蛋白（ZO-1、Occludin和Claudin-4）的表达，改善了肠道屏障的完整性。
4、E_T抑制PGC-1α/PPAR-α/SIRT1通路，激活JAK/STAT信号：E_T降低了PGC-1α、PPAR-α和SIRT1的表达，同时激活了JAK/STAT通路。
5、E_T可能通过调节PPAR-JAK/STAT轴发挥抗HBV效果：研究结果表明E_T通过调节PPAR-JAK/STAT轴，提高抗病毒分子IFN-γ的表达，从而发挥抗HBV效果。
图 8.模拟的 E_T 对抗 HBV 的机制图。
讨论：
总之，电针加药物治疗组（E_T）似乎通过调节PPAR-JAK/STAT轴发挥抗HBV效果。一方面，E_T抑制PGC-1α/PPAR-α/SIRT1轴，降低HBV核转录因子HNF4α的表达水平，从而有助于其抗病毒效果。
与此相对的是，E_T可能直接激活JAK/STAT途径，或者通过抑制PGC-1α/PPAR-α/SIRT1轴间接激活它，导致IFN-γ表达增强并发挥进一步的抗病毒效果。此外，代谢物牛磺酸和肠道微生物Blautia也可能对PPAR-JAK/STAT轴的调节产生积极作用。
总结：
本研究首次表明，电针和富马酸替诺福韦二吡呋酯（E_T）联合治疗在小鼠模型中有效抑制HBV，与单独使用TF相比，尤其在抑制抗原，特别是HBsAg方面展现出更显著的效果。
E_T的抗HBV效果可能涉及PPAR-JAK/STAT途径的调节，增强了抗病毒效应分子的表达。这些发现强调了E_T作为抗HBV治疗的潜力，为优化当前的治疗策略和开发新的辅助方法以实现临床治疗中的功能性治愈提供了见解。
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