IF 27.7,冯奕斌、王宁团队:中医药治疗肝胆系统癌症的临床研究与药物

文摘   2024-10-07 11:28   美国  


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香港大学中医药学院

冯奕斌、王宁团队

2024年10月1日

Mol Cancer(IF=27.7)

发表中医学综述

Traditional Chinese medicine for the treatment of cancers of hepatobiliary system: from clinical evidence to drug discovery

中医药治疗肝胆系统癌症:从临床证据到药物发现


原文链接

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02136-2



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引用格式:

Wu J, Tang G, Cheng CS, Yeerken R, Chan YT, Fu Z, Zheng YC, Feng Y, Wang N. Traditional Chinese medicine for the treatment of cancers of hepatobiliary system: from clinical evidence to drug discovery. Mol Cancer. 2024 Oct 1;23(1):218. doi: 10.1186/s12943-024-02136-2. PMID: 39354529; PMCID: PMC11443773.


【研究结果及亮点

  • 该综述分别列举了近年具有参考性意义的肝癌、胆癌和胰腺癌临床试验,并总结其常用/联用的中药/中成药/中药制剂等。


重点摘要


背景:

肝癌、胆癌和胰腺癌由于其高度恶性的性质,在消化系统疾病领域构成了重大挑战。

传统中医(TCM)作为一种潜在的治疗方法而受到关注,在中国得到长期使用,临床益处得到公认。

在这篇综述中,我们系统总结了中医的临床应用,这些应用在治疗肝癌、胆癌和胰腺癌临床试验中显示出有希望的结果。


中医治疗对肝胆系统癌症的临床试验:

  肝癌

       肝细胞癌 (HCC) 是最常见的原发性肝癌类型 。对于早期 HCC 患者,手术切除是最常用的治疗方法,5 年生存率为 38% – 61%。然而,术后复发仍然是一个艰巨的挑战。

       中药拥有多种生物活性化合物,具有多方面的药理活性,包括抗炎、抗血管生成和免疫调节作用。多组分性质能够靶向HCC发展中涉及的多种途径,并允许基于个体不和谐模式的个性化治疗方法。


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       该综述总结的部分研究表明,中医药对于肝癌有以下疗效优势:

1、可有效缓解化疗诱导的周围神经病变、白细胞减少和骨髓抑制;

2、有效增强了TACE的疗效 ,并能减轻其不良反应(如人参苷);


与HCC治疗时联用的中药/中成药/中药方剂:

       同时,我们总结了具有可靠临床证据的中医作为独立治疗药物或与标准 HCC 治疗联合使用的补充方法,包括槐耳颗粒、金龙胶囊、复方苦参注射液、人参皂甙、华蟾素片、抗癌注射液、康莱特注射液、剑皮花玉疗法、解毒颗粒、别家软安复方和 PHY906。

      中医与 HCC 患者的常规治疗联合治疗时,疗效提高,无进展生存期延长,生活质量增强,并产生协同效应。


对于中医药与TACE的联用,该综述总结了以下药物:金龙胶囊、复方苦参注射液、华蟾素片、康莱特注射液、解毒颗粒和扶正解毒方。


肝炎病毒的中医干预:

        对于早期可能由于病毒感染引起的HCC,苦参碱(Martin)是一种源自中草药苦参的天然化合物,在 216 名慢性乙型肝炎患者中显示出抗病毒活性;对于慢性乙型肝炎患者,中药方别家若安复方与恩替卡韦联用,可有效降低肝细胞癌的发病率和肝脏相关死亡率。



  胆道

       胆道癌 (BTC) 是第二常见的肝胆恶性肿瘤类型,包括胆囊癌 (GBC)、肝内胆管癌 (ICC) 和肝外胆管癌 (ECC)。BTC 在早期阶段难以检测,只有约 20% 的患者在可切除期间被诊断出来 。

       此外,BTC 表现出高度的侵入性和对常规治疗的不敏感性,导致预后不良。

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      包括中药在内的中药制剂、中药方剂或中成药等已显示出作为 BTC 治疗辅助治疗的前景,临床证据支持其疗效和安全性:

1、华蟾素(源自中华蟾蜍或其指名亚种的干燥毒液):联合吉西他滨-奥沙利铂将无进展生存期 (PFS) 提高至 5.8 个月和 OS 10.5 个月;联合 S-1 和奥沙利铂 (SOX) 方案治疗晚期 GBC 的总缓解率高于对照组。

2、疏肝利胆汤:联合立体定向放疗 (SCRT) 治疗晚期胆管癌可显著改善 6 个月和 1 年 OS 率和中位生存时间;

3、康莱特注射液(Kanglaite,从薏苡仁中提取):在比较胆管癌患者康格莱特注射剂与顺铂、多沙霉素和5-氟尿嘧啶治疗的RCT中,发现联合治疗提高了有效率;

  4、慈丹胶囊:作为化疗辅助剂,具有祛瘀、解毒、养血的作用,在老年晚期胆囊癌的RCT中,患者联合使用慈丹胶囊、奥沙利铂和特加氟显著提高了有效驴和KPS得分。

5、扶正抗癌方:是由12种中药组成的复方制剂,已被广泛用于肺癌患者的辅助治疗。最近的临床研究也显示了对胆囊癌的有效性。当与吉西他滨和顺铂联合使用时,扶正抗癌方被发现可以提高有效率和PFS。


  胰腺癌

       胰腺癌(PCC),其中胰腺腺癌是最常见的类型,已被公认为发病率和死亡率较高的恶性肿瘤(世界前10名,美国前3名);

      中医药作为补充或替代药物在中国和亚洲其他国家广泛应用于PCC治疗,RCTs以及系统评价和Meta分析显示出良好的临床疗效和安全性。

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      涉及的中药制剂主要包括:艾地注射液、黄芪多糖注射液、复方苦参注射液、川芎酸二钠维生素B6注射液、华蟾素注射液、鸦胆子油乳注射液、抗癌注射液、康莱特注射液,参麦注射液、参芪扶正注射液等。其中,艾地注射剂、复方苦参注射液,康莱特、参麦注射剂均有确凿的文献记载。


1、中药方剂联合常规治疗干预PCC:值得注意的是,在一项涉及1808例无法切除晚期PCC患者的29项RCT的Meta分析中,中药方剂联合常规治疗与常规治疗相比提高了6个月生存率,1年生存率,客观响应率,疾病控制率,临床获益率,以及生活质量,并降低胃肠道反应的发生率和III-IV级白细胞减少症。

  2、另一项Meta分析:涉及31个RCT,涉及1989例晚期PCC患者,与单纯化疗相比,中药方剂联合化疗提高了客观反应率,疾病控制率,以及生活质量,糖抗原水平下降19~9和癌胚抗原,并降低白细胞减少的风险,血小板减少,血红蛋白减少,以及胃肠道反应。

代表性配方、生物活性和治疗靶点:

       在本节中,我们旨在系统地回顾从中医中鉴定出的单一生物活性化合物,这些化合物已为其治疗肝癌、胆癌和胰腺癌的疗效获得了大量证据。还全面总结了药理机制和靶点:

图1.从几种具有代表性的中医方剂中鉴定出的生物活性化合物及其潜在的靶点和药理作用。EMT,上皮到间充质转化;MMPs,基质金属蛋白酶;VEGF,血管内皮生长因子


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文章中引用的具有参考性意义的药物:

  1、槐耳颗粒(刺槐茯苓水提取物制成):凭借其强大的广谱抗肿瘤作用,槐耳颗粒已被 NMPA 批准单独使用或与其他药物联合用于治疗多种类型的癌症。

淮尔颗粒鉴定生物活性多糖的药理机制

2、PHY906:PHY906 是一种标准化的医药级药物,是一种喷雾干燥的水提取物,来源于中药黄芩汤,用于治疗胃肠道疾病,如腹泻、腹部绞痛和呕吐 。PHY906 由 4 种草药组成,即黄芩、甘草、芍药和大枣。临床前证据支持PHY906具有减轻化疗诱导的胃肠道毒性的能力,同时增强几种常用抗癌药物的治疗效果。到目前为止,从 PHY906 中共鉴定出 64 种生物活性化合物,包括类黄酮、三萜皂苷和单萜糖苷。值得注意的是,其中一些化合物已显示出对肿瘤的显著药理作用,凸显了它们作为进一步开发的有希望的候选者的潜力

3、人参根部(即人参):人参的药理作用归因于其主要的生物活性成分,即人参皂苷,其中已从人参中鉴定和分离出 100 多种不同类型 。Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re 和 Rg1 是人参中最丰富的人参皂苷,合计占人参皂甙总量的 90% 以上 。然而,在癌症治疗方面,人参皂甙 Rg3、Rh2 和化合物 K 被研究得最频繁,在临床前研究甚至临床研究中表现出有希望的抗癌作用。

4、华蟾素:华蟾素来源于中国巨型蟾蜍,由干蟾蜍皮的脂溶性成分精制而成。它主要用于治疗慢性乙型肝炎和晚期肿瘤。目前,它正在临床研究中用于治疗晚期恶性肿瘤,如肝癌、胰腺癌和肺癌。 Cinobufotalin、bufalin 和 bufotalin 被认为是华蟾素中的主要活性成分,越来越多的研究证实了它们的抗肿瘤作用。

5、淫羊藿:是一种源自淫羊藿的生物活性化合物。根据一项 III 期临床试验,淫羊藿素软胶囊对晚期 HCC 患者的治疗效果优于华嘌素片。因此,淫羊藿素软胶囊已被 NMPA 批准用于治疗被认为不适合标准治疗方案的不可切除 HCC 患者 。临床前研究表明,淫羊藿素在 HCC 和胆管癌中均显示出有希望的治疗效果。

6、复方苦参注射液(CKI) :一种中草药制剂,来源于两种药用植物的根部,即苦参和土茯苓的根部。CKI 在临床前研究中显示出良好的抗肿瘤效果,并已被 NMPA 批准为多种类型癌症的单药或联合治疗。CKI 与 TACE、化疗和放疗在 HCC 和 PCC 中的临床联合已在 Sect 中进行了综述。“中医治疗肝癌、胆癌和胰腺癌的临床证据和应用”。CKI 含有丰富的生物碱,这是 CKI 发挥的药理作用的原因。源自 CKI 的主要生物活性生物碱包括氧化苦参碱、苦参碱、氧苦参碱和苦参碱,其中氧化苦参碱和苦参碱因其强大的抗肿瘤特性而被广泛研究。

7、抗癌注射液:是一种著名的中药制剂,在临床实践中用作各种类型癌症的辅助治疗。通过提炼黄芪、人参和苦参的提取物配制而成。

8、康莱特注射液由薏苡仁活性成分制成,是一种双相广谱抗癌药,不仅可以有效抑制和杀死癌细胞,还可以显着提高免疫功能。康莱特注射液还被认为具有增强放化疗的效果和降低毒性,对晚期癌症患者具有一定的抗恶病质和镇痛作用。

9、小柴胡汤:一个经典的中医方剂,广泛用于治疗慢性肝炎、急性/慢性胆囊炎和胆石症等。一般来说,柴胡汤包括柴胡、人参、黄芩、半夏、甘草等草药,其中柴胡是主要成分。参考中华人民共和国 2020 年药典,柴胡皂苷 A 和柴胡皂苷 D(属于三萜皂苷)是柴胡中的关键生物活性化合物,含量分别约为 0.1% 和 1.0%,因此被列为质量控制目标。在现代药理学研究中,据报道,柴胡皂苷 A 柴胡皂苷 D 对 HCC、BTC 和 PCC 具有抗癌作用




正在进行的临床研究:

        正在进行的临床试验部分列出了针对肝细胞癌和胰腺癌治疗的多个TCM临床研究。其中,华蟾素颗粒和淫羊藿素软胶囊是研究重点,涉及与TACE或化疗的联合应用。还有一项关于清胰化积方(优化配方)的临床试验,旨在评估其对晚期胰腺癌患者的潜在益处。这些试验旨在提供关于TCM治疗肝胆系统癌症的安全性和有效性的更多信息。


讨论:

       讨论部分强调了将传统中医整合到主流癌症治疗中,特别是针对肝胆系统癌症的挑战和未来方向。尽管TCM在临床研究中显示出了希望,但为了推动TCM的全球化,需要克服标准化和验证方面的障碍。

       需要进行更多的设计严谨、大规模的多中心临床试验,以验证TCM单独或联合使用的效果。

      此外,需要关注TCM长期使用的安全性和与标准治疗的潜在相互作用。未来的研究还应考虑TCM的标准化和质量控制,以及文化差异所带来的挑战。通过跨学科合作,结合现代医学和传统医学的知识和实践,可以充分利用TCM在癌症治疗中的潜力。


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