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厦门大学医学院
孟宪军、厦门市第五医院朱茂述团队
于2024年10月18日
在Mol Neurobiol(IF=4.6）
发表针灸学研究结果
《Understanding the Antidepressant Mechanisms of Acupuncture: Targeting Hippocampal Neuroinflammation, Oxidative Stress, Neuroplasticity, and Apoptosis in CUMS Rats》
了解针刺的抗抑郁机制：针对CUMS大鼠的海马神经炎症、氧化应激、神经可塑性和细胞凋亡
原文链接：
https://link.springer.com/article/10.1007/s12035-024-04550-5
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引用格式：
Li J, Wu X, Yan S, Shen J, Tong T, Aslam MS, Zeng J, Chen Y, Chen W, Li M, You Z, Gong K, Yang J, Zhu M, Meng X. Understanding the Antidepressant Mechanisms of Acupuncture: Targeting Hippocampal Neuroinflammation, Oxidative Stress, Neuroplasticity, and Apoptosis in CUMS Rats. Mol Neurobiol. 2024 Oct 18. doi: 10.1007/s12035-024-04550-5. Epub ahead of print. PMID: 39422855.
【研究结果及亮点】
研究表明针刺可能通过调节海马神经炎症反应、氧化应激水平、凋亡过程和增强突触可塑性，有效缓解 CUMS 诱导的大鼠抑郁样行为。
针刺可能通过调节与细胞凋亡相关的信号通路，特别是ERK和Caspase-3途径，来减轻CUMS诱导的抑郁症状。
重点摘要
CUMS 模型中针灸对抑郁样行为的改善效果示意图
背景：
抑郁症是全球公认的最棘手的疾病之一，其复杂性和多样性使治疗极具挑战性。针刺已被证明对各种精神疾病有益。然而，针刺抗抑郁作用的潜在机制，特别是在抑郁症中，仍然不了解。
因此，本研究旨在探讨针刺对大鼠慢性不可预知应激（CUMS）诱导的抑郁症状的影响，并进一步阐明其潜在的分子机制。
研究方法：
经7 天的适应期后，进行体重测量和蔗糖偏好测试，并选择 60 只相似基线的大鼠进行行为评价。
将动物随机分为 6 组 （n = 10/组）：对照组 （CON） 、慢性不可预测轻度应激组 （CUMS） 、针灸组 （AP）、氟西汀组 （FLX）、假针灸组 （SAP） 和电针组 （EA）。
除对照组外，所有大鼠每天暴露于两种应激源的 CUMS，持续28d。
干预
在CUMS前 1 小时，大鼠接受针刺（AP组）、电针（EA组）、假针刺（假AP组）或氟西汀（FLX组）（2.1 mg/kg） 治疗。依次进行行为测试和生物检测方法，以评估大鼠的抑郁样表型。
1、针刺组（AP组）：上星穴、风府穴，每隔一天给予针刺，共 4 周 （深度 5 mm，角度 15°）；
2、电针组（EA组）：在针刺组的基础上连接电针仪（SDZ-II，苏州医疗用品有限公司，中国江苏），0.5mA的电流和2 Hz的频率，20min。
3、假针刺（假AP组）：与针刺穴位不同，在上星穴和风府穴的左侧三毫米处（非穴位点）。
4、氟西汀组（FLX组）大鼠灌胃注射氟西汀溶液 （0.21 mg/ml，2.1 mg/kg，PHR1394-1G，Sigma-Aldrich， USA）。
实验方案和体重测量的示意图。实验流程图。B 大鼠 0 天的体重。C 大鼠 28 天的体重。D 6 组大鼠体重变化。E 大鼠约束装置和上星（GV23） 和风府（GV16）针刺。F 大鼠约束装置和带有上星（GV23） 和风府（GV16）的 EA。结果是平均值 （x ± s） 的平均值±标准误差，每组 n = 9。*与对照组相比，P < 0.05，****P < 0.0001;#P < 0.05，##P < 0.01，与 CUMS 组相比
研究结果：
1、针刺治疗有效地改善了CUMS诱导的大鼠抑郁样行为（图2）：
在这项研究中，我们观察到经历CUMS的大鼠在28天的实验期内体重增长减少，表现出多种抑郁样行为及快感缺失。
经过氟西汀（FLX）、针刺（AP）和电针刺（EA）治疗后，这些抑郁样行为得到了显著改善，而假针刺（SAP）治疗则没有这种效果。
2、针刺对氧化应激的恢复作用（图3）：
这项研究通过在CUMS诱导的抑郁模型大鼠上进行针刺治疗，发现针刺能有效减轻由慢性不可预测应激（CUMS）引起的氧化应激。
3、针刺抑制炎症细胞因子（图4）：
通过在CUMS诱导的抑郁模型大鼠上进行针刺治疗，发现针刺能有效减轻由慢性不可预知应激（CUMS）引起的炎症反应。
4、针刺增强突触可塑性（图5）：
CUMS会导致大鼠海马区域的突触可塑性相关蛋白BDNF、CREB和PSD95的表达下降，这与抑郁症的发展有关。氟西汀（FLX）、针刺（AP）和电针刺（EA）等干预，能够显著提升这些蛋白的表达水平，从而改善抑郁样行为。具体来说，氟西汀和电针刺能显著增加BDNF的表达，而氟西汀、AP和EA都能显著逆转CREB的下降。此外，氟西汀和AP还能增加PSD95的表达，尽管电针刺对PSD95的影响不显著。
5、针刺减轻组织病理学损伤（图6）：
研究观察到大鼠海马体出现了明显的损伤，包括神经元结构的破坏和细胞排列的散乱。这些损伤与抑郁症的症状密切相关。研究发现，使用氟西汀、针刺和电针刺治疗能够显著改善这些损伤，促进神经元恢复正常的形态和排列，这表明这些治疗手段可能有助于逆转抑郁症引起的海马体损伤。
6、针刺通过调节ERK和Caspase-3途径发挥作用（图7）：
CUMS模型大鼠海马区域的ERK1/2磷酸化水平和Bcl-2表达水平显著下降，而凋亡相关蛋白Bax和Caspase-3的表达水平上升，这与抑郁症的发展有关。
研究还发现，氟西汀（FLX）治疗能够增加ERK1/2的磷酸化水平和Bcl-2的表达，而针刺（AP）和电针刺（EA）治疗也能提高Bcl-2的表达，并降低Caspase-3的水平。这些结果表明，针刺可能通过调节与细胞凋亡相关的信号通路，特别是ERK和Caspase-3途径，来减轻CUMS诱导的抑郁症状。
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图2 针刺可改善暴露于 CUMS 的抑郁行为大鼠。A、B OFT 中的饲养数量和过境数量。C 在 EPM 的怀抱中。D FST 中的不动时间。E SPT 中的蔗糖偏好率。所有结果表示为平均值±标准误差的平均值 （x ± s），每组 n = 9，*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001，与对照组相比;#P < 0.05， ##P < 0.01， ###P < 0.001，与 CUMS 组相比。
图3 针刺可改善 CUMS 大鼠海马体和血清中的氧化应激。A、E 海马体和血清中 SOD 的含量。B， F 海马和血清中 CAT 的含量。C， G 海马和血清中 GSH-Px 的含量。D， 海马和血清中 MDA 的 H 含量。n = 每组 6，***P < 0.001，****P < 0.0001，与对照组相比;#P < 0.05，##P < 0.01，与 CUMS 组相比
图4 针刺抑制 CUMS 诱导的海马和血清炎性细胞因子升高。A、B 海马和血清中 IL-1β 的含量。C、D 海马和血清中 IL-6 的含量。E， F 海马和血清中 TNF-ɑ 的含量。与对照组相比，每组 n = 6，*P < 0.05，***P < 0.001，****P < 0.0001;#P < 0.05，##P < 0.01，###P < 0.001，与 CUMS 组相比
图5 针刺增强 CUMS 大鼠的海马突触可塑性。A Western blot 检测每组 BDNF 、 CREB 和 PSD95 蛋白的表达 （每组 n = 3）。B BDNF 蛋白分析。CREB 蛋白的 C 分析。D PSD95 蛋白分析。比色法检测海马中 GABA 的 E 含量。比色法检测海马体中 Ach 的 F 含量 （每组 n = 6）。与对照组相比，所有值均以平均值 （x ± s） 的平均值±标准误差表示，***P < 0.001，****P < 0.0001;#P < 0.05，##P < 0.01，###P < 0.001，与 CUMS 组相比
图6 针刺可修复 CUMS 大鼠海马组织组织病理学损伤。用 H&E 染色对海马切片进行代表性观察 （× 50 和 × 200）
图7 针刺对 CUMS 大鼠海马 ERK 和 Caspase-3 细胞凋亡通路的影响。A Western blot 检测各组 ERK1/2 、 p-ERK1/2 、 Caspase-3 、 Bax 和 Bcl-2 蛋白的表达。B ERK1/2 蛋白分析。p-ERK1/2 蛋白的 C 分析。D Caspase-3 蛋白分析。Bax 蛋白的 E 分析。Bcl-2 蛋白的 F 分析。与对照组相比，所有值均表示为平均值±标准误差 （x ± s），每组 n = 3，***P < 0.001;#P < 0.05，##P < 0.01，与 CUMS 组相比
结论：
总之，本研究表明针刺可能通过调节海马神经炎症反应、氧化应激水平、凋亡过程和增强突触可塑性，有效缓解 CUMS 诱导的大鼠抑郁样行为。这一发现为未来研究针刺抗抑郁作用的潜在机制提供了宝贵的基础，并为探索新的治疗方式提供了宝贵的见解。
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