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中山大学孙逸仙纪念医院杨冬梓团队
于2024年9月18日
在Phytomedicine(IF=6.7）
发表中医学研究结果
《Effects of the Zishen Yutai Pill on live births compared with placebo among infertile women with frozen-thawed embryo transfer cycle: A multicentre double-blind randomized controlled trial》
滋肾育胎丸与安慰剂比较对冻融胚胎移植周期不孕女性活产率的影响：一项多中心双盲随机对照试验
原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0944711324007293
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引用格式：
Chen X, Shi Y, Li H, Gong F, Yao C, Bai H, Fan Y, Shi D, Qu Q, Diao F, Zhu Y, Yang D. Effects of the Zishen Yutai Pill on live births compared with placebo among infertile women with frozen-thawed embryo transfer cycle: A multicentre double-blind randomized controlled trial. Phytomedicine. 2024 Sep 18;135:156072. doi: 10.1016/j.phymed.2024.156072. Epub ahead of print. PMID: 39348779.
【相关名词缩写】
ZYP（Zishen Yutai Pill）：滋肾育胎丸 ；
FET（Frozen embryo transfer）：冷冻胚胎移植；
FE（Frozen embryo）：冷冻胚胎；
ET（Embryo transfer）：胚胎移植；
ITT（Intention-to-treat）：意向性分析；
PP（Per-protocol）：符合方案分析；
ART（Assisted reproduction technology）：辅助生殖技术；
AMA（Advanced maternal age）：高龄孕产妇；
β-HCG：血清β人绒毛膜促性腺激素妊娠试验：
【研究结果及亮点】
该临床研究是第一个评估滋肾育胎丸对不孕女性冷冻胚胎移植周期活产率影响的双盲多中心随机试验。
其次，尽管与安慰剂相比，滋肾育胎丸在活产率方面没有达到统计学意义，但在辅助生殖技术领域，5.75% 的差异仍然具有临床意义，对有流产史及高龄妊娠的妇女有潜在的效果。（据估计，全球有 100 万个冷冻胚胎移植周期，其中 1/3 在中国进行。考虑到活产率 5.75% 的差异，预计ZYP的应用每年约有18,800例活产婴儿出生。）
重点摘要
图 2.滋肾育胎丸对内膜容受性的潜在分子机制。
背景：
滋肾育胎丸（ZYP）对接受新鲜胚胎移植周期的不孕妇女表现出临床益处，改善了她们的妊娠结局。
然而，由于冷冻胚胎移植（FET）中的子宫内膜环境与新鲜周期不同，因此ZYP对新鲜胚胎移植的影响不能推广到FET。
目的：
本研究旨在探讨ZYP对女性FET周期活产率的影响。
研究方法：
这项双盲、多中心、安慰剂对照、随机试验在中国的11个生殖医学中心进行。该研究方案获得了所有研究中心伦理委员会的批准。所有参与者及其配偶均给予书面知情同意书。
研究流程图
干预
所有参与者（880名）从月经期的第3天开始，以 1：1的分配到：
ZYP组（n=441）：口服滋肾育胎丸；
安慰剂组（n=439）：口服安慰剂。
从月经期的第3天开始服用（一次5g，每天 3 次，每天共服用15g），直至妊娠试验阴性或确认临床妊娠 （ET 后 5 周）（滋肾育胎丸及安慰剂均由广州白云山中一药业有限公司提供）。
FET的子宫内膜准备可以通过自然周期或激素替代疗法来实现：
1、对于处于自然周期的女性来说，排卵是自然发生的。从月经期的第10天开始，使用超声监测女性的卵泡大小。当卵泡大小达到18mm或更大时，使用半定量方法检测尿黄体生成素（LH）激增。通过超声检查、基础体温和血清孕酮水平确认排卵。从排卵日开始，黄体酮就用于黄体期支持。FET在排卵后第3天进行。
2、对于接受激素替代治疗周期的女性，通过在月经期的第3天给予外源性雌激素 （戊酸雌二醇片剂，Progynova® 1 mg 片剂，德国拜耳公司生产） 来完成子宫内膜准备。当女性的子宫内膜厚度达到 8 毫米或更大时，她们会达到黄体酮水平。他们在补充黄体酮的第 3 天完成了 FET。孕酮支持持续到 FET 后第 14 天。
研究干预的继续性将由胚胎移植（ET）后两周进行的血清β人绒毛膜促性腺激素 （β-HCG） 妊娠试验来确定。血清 β-HCG 检测确认生化妊娠 （β-HCG >10 mIU/mL 为阳性）。对于生化妊娠结果呈阳性的妇女，研究将继续进行，直到使用超声验证孕囊和胎心活动。相反，对生化妊娠结果阴性的妇女停止干预。
疗效评估
主要结局：活产率（活产是指受精产物从其母体完全取出或娩出(不论妊娠期的长短)，且在与母体分离后存在呼吸或任何生命征象(如心跳、脐带搏动、随意肌的运动，不管脐带已经离断或仍然与胎盘连接)）。
次要结局：着床率、生化妊娠率、临床妊娠率、生化妊娠丢失率和临床妊娠丢失率。
本研究对不同亚组患者的活产率进行了分析。包括年龄 （≥35 或 <35 ）、体重指数 （BMI） 、不孕症类型、既往活产史、流产史、FET 期间胚胎的质量和数量以及子宫内膜制备方法。
研究结果：
1、参与者特征：
在冷冻胚胎移植之前，ZYP组有93名患者和安慰剂组有98名患者退出或偏离方案。
冷冻胚胎后，ZYP组有4名女性坚持试验方案失败，而安慰剂组有6名女性退出。两组在基线特征和冷冻胚胎移植相关特征上具有可比性（P>0.05），人工流产率除外（表1、表2） 。
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表 1.意向治疗人群的特征。
表 2.接受胚胎移植的患者特征。
2、ITT分析的主要和次要结局：
在ITT分析中，ZYP组的活产率为38.32% （169/441），总活产率为 32.57%（143/439）（绝对差异 5.75%，95%CI [-0.57%，12.00%]，或1.29,95%CI [0.98,1.70，P=0.08]）。
与安慰剂组相比，ZYP组的植入率（45.33% vs. 41.63%，绝对差异3.70%，95%CI [-2.32%，9.68%]，OR 1.16,95%CI [0.91,1.49]，P=0.23）或生化妊娠率（50.34% vs. 46.92%，绝对差异3.42%，95%CI [-3.18%，9.97%]，OR 1.15,95%CI [0.88,1.49]，P=0.31）无显著差异。
两组临床妊娠率差异无统计学意义 （45.12% vs. 40.77%，绝对差异 4.35%，95%CI [-2.18%，10.83%]，OR 1.19， 95% CI [0.91， 1.56]，P=0.19）。
生化妊娠丢失率和临床妊娠丢失率差异均无统计学意义 （均P>0.05;表 3）。
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表 3.意向治疗人群的治疗结果。
3、PP分析的主要和次要结果（表4）：
ZYP组的活产率为49.13%（344例中的169例），安慰剂组为42.69%（335例中的143例）（绝对差异6.36%，95%CI [−0.93%，13.55%]，或1.30,95%CI [0.96,1.76]，P=0.09）。对于所有次要结局，变化不如ITT显著。
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表 4.每个方案人群的治疗结果。
4、子组的事后分析：
对于高龄孕产妇（AMA）亚组，ZYP干预组的活产率为 33.93%（38/112），比安慰剂干预 （21.85%，26/119） 高12.08%，OR为1.84（95%CI [1.02， 3.30]，P = 0.04）。
在有流产史的亚组中，ZYP干预组的活产率为39.23%（71/181），比安慰剂组（26.45%，41/155）高12.77%（95%CI [2.67%，22.40%]），OR为1.80（95%CI [1.13,2.86，P=0.01]）（表5）。
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表 5.不同亚组的活产率。
结论：
本研究表明，在冷冻胚胎移植期间，与安慰剂相比，使用滋肾育阴丸并没有增加显著差异的活产率，尽管有改善的趋势。
但是，对于有流产史及高龄妊娠女性而言，可能有潜在的好处。
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