【临床研究与实践】地夫可特相关Steven-Johnson综合征1例并文献复习

学术   健康   2024-12-02 18:05   北京  
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本文刊于:中华儿科杂志, 2024, 62(11): 1103-1107
DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20240813-00577
作者:李崇巍 孙楠 李少宁 张玉慈 马继军
单位:天津市儿童医院风湿免疫科
通信作者:李崇巍Email:leechongwei@126.com

封面图:《不要气候灾难》 作者:李梓凡  女,8岁,山东大学附属中学小学部趵突泉校区

摘要

目的总结糖皮质激素类药物地夫可特相关Steven-Johnson综合征(SJS)-中毒性表皮坏死松解症(TEN)的发病情况和转归。

方法回顾性分析2024年7月天津市儿童医院免疫科收治1例杜氏肌营养不良(DMD)患儿在地夫可特治疗过程中发生SJS的临床资料。以“地夫可特”“Steven-Johnson综合征”“中毒性表皮坏死松解症”“deflazacort”“Steven-Johnson syndrome”“toxic epidermal necrolysis”为关键词,分别在中国知网、万方数据库、中国生物医学文献数据库、PubMed数据库进行检索(建库至2024年7月)。结合本例资料,总结地夫可特相关SJS-TEN的临床特征、治疗及转归。

结果患儿 男,12岁,因“皮疹3 d”入院。3岁确诊DMD,8岁接受泼尼松龙治疗,入院前44 d以地夫可特替换泼尼松龙,入院前3 d出现进行性加重的红色斑丘疹、水疱和表皮剥脱(约占体表面积8%)、口腔黏膜糜烂和渗出性结膜炎。停用地夫可特,予静脉注射免疫球蛋白(总计1.4 g/kg)、2剂依那西普[0.9 mg/(kg·次)]和甲泼尼龙[0.7 mg/(kg·d)]治疗后,皮损全部愈合。文献复习符合检索条件中文文献0篇,英文文献5篇,结合本例患儿共7例,均为男性,年龄3~45岁,地夫可特暴露时间为2~8周。本例皮损为SJS,5例为TEN,1例为渗出性多形红斑(地夫可特口服激发试验阳性)。治疗使用甲泼尼龙或地塞米松有5例、静脉注射免疫球蛋白6例、依那西普3例和环孢素1例,所有患者的皮损均完全恢复。

结论地夫可特可以造成罕见且严重的药物不良反应SJS-TEN,须密切监测并及时识别和处理。


地夫可特属于第2代糖皮质激素,是治疗杜氏肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy,DMD)的一线用药 [ 1 ] 。2024年5月,地夫可特作为DMD临床急需药品引入我国。地夫可特相关Steven-Johnson综合征(Steven-Johnson syndrome,SJS)-中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis,TEN)国外已有报道 [ 2 , 3 , 4 , 5 , 6 ] ,在我国罕见。现报道天津市儿童医院免疫科收治的服用地夫可特6周后出现SJS的1例DMD患儿的病例资料并复习文献,总结地夫可特相关SJS-TEN的临床特征、治疗及转归,以提高神经科医生、DMD患者及其他地夫可特潜在使用者的认识。



病例资料


一、本组病例资料


患儿 男,12岁,因“皮疹3 d”于2024年7月收入天津市儿童医院风湿免疫科。患儿3岁出现蹲起费力被诊为DMD,为DMD基因50号外显子缺失,并经多重连接探针扩增技术验证。8岁时开始口服泼尼松龙25 mg/d,辅助用药包括二甲双胍(1年前更换为达格列净片)、碳酸钙D 3咀嚼片、法莫替丁、螺内酯、烟酰胺片和阿仑膦酸钠肠溶片等,10岁时丧失行走能力。入院前44 d以地夫可特(48 mg/d)替换泼尼松龙,其他辅助用药维持不变。入院前3 d(地夫可特使用41 d)双手出现红色斑丘疹,迅速逐渐波及全身,伴痒感;口唇和面颊出现水疱,双眼结膜发红伴分泌物,肛周破溃、疼痛。伴发热,体温38.1 ℃,间断腹痛,无吐泻,大小便正常。出现皮疹后,经治医生嘱停用地夫可特,换回泼尼松龙40 mg/d口服至入院。家族中无其他遗传性疾病患者,否认既往药物、食物或其他接触物过敏史。


入院体格检查:体温36.4 ℃,脉搏90次/min,呼吸23次/min,血压100/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),经皮血氧饱和度0.98(未吸氧)。神志清,急性病容,库欣貌,体重56.2 kg。全身皮肤无黄染,头颈、躯干、四肢和手足弥漫红色斑丘疹,口唇和面颊散在水疱( 图1 ),口腔黏膜轻度糜烂,双眼结膜充血,可见少许渗出,角膜透明。浅表淋巴结不大,心肺无异常,腹软,散在压痛,肝脾未触及。肛周轻度破溃,外生殖器皮肤未受累。上肢肌力4级,下肢肌力2级,腓肠肌无肌肥大。


图1 地夫可特诱发Steven-Johnson综合征患儿(男,12岁)入院时的皮肤表现 A:口唇和面颊可见水疱;B:颜面部皮疹;C:躯干的红色斑丘疹;D:手掌可见融合成片的非典型靶形红斑


辅助检查(括号内为正常值):入院后查胸部X线片、心电图、超声心动图和肝脾B超正常;腹CT可见散在气液平面,部分肠管扩张、积液和积气。外周血血红蛋白152 g/L(118~156 g/L),白细胞计数7.08×10 9/L[(4.30~11.30)×10 9/L],中性粒细胞比例0.69,血小板计数287×10 9/L[(150~407)×10 9/L]。红细胞沉降率、C反应蛋白、降钙素原、铁蛋白、凝血功能、肾功能、电解质、血糖、免疫球蛋白、补体和淋巴细胞亚群等均正常。丙氨酸转氨酶186 U/L(7~30 U/L),天冬氨酸转氨酶133 U/L(14~44 U/L),乳酸脱氢酶643 U/L(120~300 U/L),肌酸激酶7214 U/L(50~310 U/L),γ谷氨酰转移酶21 U/L(5~19 U/L),白蛋白44.8 g/L(39.0~54.0 g/L)。血培养阴性,肺炎支原体、单纯疱疹病毒、EB病毒、巨细胞病毒、麻疹病毒、风疹病毒以及肠道通用病毒的IgM抗体均阴性,单纯疱疹病毒、EB病毒、巨细胞病毒和人类6型疱疹病毒的DNA均阴性。


治疗过程及转归:入院后继续停用地夫可特,予静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)60 g(1 g/kg),分2 d静脉输注;阿昔洛韦0.25 g每8小时静脉输注,住院第4天排除疱疹病毒再激活后停用;患儿库欣征明显,为避免加剧激素不良反应,仅将口服泼尼松龙40 mg/d改为静脉甲泼尼龙40 mg/d;眼和皮肤黏膜外用药,以及各种对症支持治疗。住院第4天,患儿仍发热,躯干、四肢和手足有新发水疱和表皮剥脱,约占总体表面积(body surface area,BSA)的8%,肛周糜烂加重( 图2 );追加IVIG 20 g(累计1.42 g/kg),并予依那西普(Enbrel ®)50 mg(0.9 mg/kg)皮下注射。住院第5天体温正常,不再出现水疱,但仍散在有新发斑丘疹和间断腹痛。住院第7天再次给予依那西普50 mg,腹痛缓解,不再出现新发皮疹,表皮开始再生。共住院13 d,出院时激素恢复成泼尼松龙40 mg/d,皮肤黏膜创面逐渐愈合,返经治医院神经科继续随诊。


图2 地夫可特诱发Steven-Johnson综合征患儿(男,12岁)住院第4天皮肤表现 A:躯干新发水疱;B:肢体新发水疱;C:肛周皮肤破溃


二、文献复习


以“地夫可特”“Steven-Johnson综合征”“中毒性表皮坏死松解症”“deflazacort”“Steven-Johnson syndrome”“toxic epidermal necrolysis”为关键词,分别检索中国知网、万方数据库、中国生物医学文献数据库以及PubMed数据库自建库至2024年7月的相关文献,检索到地夫可特相关皮肤损伤中文文献0篇,英文文献5篇 [ 2 , 3 , 4 , 5 , 6 ] 。结合本例患儿共7例,均为男性。年龄3~45岁,成人1例,儿童6例为3~14岁(中位年龄11岁)。本例使用原研地夫可特(西班牙Defal ®,6 mg/片),1例为仿制药(德国Calcort ®),其余产品类型不详。地夫可特用药原因中5例为儿童肾病综合征(均来自韩国),本例为DMD,1例西班牙成人患者因鼻部手术使用地夫可特,并于4个月后行地夫可特口服激发试验。皮损出现前地夫可特暴露时间为2~8周(中位时间4周),行激发试验时口服地夫可特12 h后出现症状。本例皮损为SJS,5例肾病患儿为TEN,成人患者为渗出性多形红斑(有黏膜损伤,未发生水疱或表皮剥脱),激发试验中出现红斑样皮疹和上唇肿胀。治疗使用激素(甲泼尼龙或地塞米松)有5例;IVIG 6例,其中2例单用IVIG(剂量分别为4.51 g/kg和4 g/kg);1例加用了环孢素;3例使用依那西普,2例儿童患者各注射2剂,1例成人患者初次使用1剂缓解,行激发试验出现阳性反应时予单剂依那西普后皮疹消退。全部患者皮损均完全恢复。



讨论

地夫可特是一种第2代的糖皮质激素,为人工合成的皮质类固醇,其活性代谢产物21-去乙酰化地夫可特与糖皮质激素受体具有高亲和力,抗炎作用是泼尼松龙的10~20倍、氢化可的松的40倍,持续时间比同等剂量的其他种类激素更长,因此被广泛应用于成人与儿童的风湿、呼吸、肾脏以及血液系统疾病等 [ 7 ] 。因被证明能够延缓丧失行走能力、保留上肢和呼吸功能,且可避免脊柱侧凸手术,地夫可特被批准为治疗DMD的一线药物 [ 8 ] 

地夫可特与其他种类激素相比长期用药的不良反应较低 [ 9 ] ,但库欣面容、食欲亢进、向心性肥胖以及呼吸道感染等药物不良反应仍无可避免 [ 8 ] ,而药物超敏反应导致的严重皮肤不良反应如SJS-TEN还未得到充分认识。SJS-TEN为药物引发的一种罕见且可危及生命的皮肤黏膜反应,以水疱及泛发性皮肤松解为特征,可伴多系统受累 [ 10 ] 。SJS表皮松解面积<10% BSA,TEN为>30% BSA,介于二者之间称重叠型SJS-TEN;鉴于不同命名仅为病情轻重的区别,且相互之间还可能出现移行,因此统一命名为药物诱发的表皮坏死松解症可能更为合适 [ 11 ] 。诱发SJS-TEN的常见药物包括部分抗惊厥药、磺胺和β-内酰胺类的抗感染药以及化疗药等,而激素一般不被认为可引发SJS-TEN。本研究总结6例国外患者中,有2例单独使用了地夫可特,其余4例的合并用药也被排除致病可能,特别是1例患者地夫可特口服激发试验呈阳性,表明作为糖皮质激素的地夫可特确实可以诱发严重皮肤不良反应 [ 3 ] ,这可能缘于地夫可特化学结构与传统激素不同。SJS-TEN是CD8 +T淋巴细胞介导、HLA依赖的迟发性药物超敏反应,因此用药至出现症状的时间多为3~8周,再次暴露者可在24 h内迅速出现症状,本研究中的口服激发试验即于12 h出现皮肤反应。本例患儿发生SJS前地夫可特暴露时间约为6周,位于Ⅳ型超敏反应常见的时间窗内;其他同时服用的药物均已使用1年以上,临床排除了恶性肿瘤、感染及其他疾病等,加上国外研究证据,可以认定本例地夫可特与SJS之间的因果关系。文献复习发现,7例地夫可特相关皮肤损伤患者均为男性,1例为成人,6例为儿童,发病与性别、种族和遗传背景之间的关系有待进一步研究。5例儿童患者发生了更凶险的TEN,本例表皮松解未超过10%诊为SJS,伴消化道受累,经及时处理未进展为TEN。

SJS-TEN最紧迫的挑战来自高病死率,需要内科、皮肤科、眼科、营养科以及重症医学科的多科协作。SJS-TEN处理原则首要是认定和停用致敏药物,由于传统激素几乎不发生SJS-TEN,且为SJS-TEN治疗中常用药物,故地夫可特作为SJS-TEN的致敏药物更易被忽视或误判。激素是SJS-TEN治疗的首选药物,常用甲泼尼龙或地塞米松,可提高生存率,早期、大剂量和短程使用可获益 [ 12 ] 。本例患儿由于长期使用激素已出现明显的库欣征,顾忌股骨头坏死和感染风险等,摒弃了大剂量甲泼尼龙方案。IVIG能阻断Fas介导的角质形成细胞凋亡,阻止疾病进展并改善预后。本研究总结7例患者中6例儿童患者均使用了IVIG,其中2例为单独使用,但采用了超大剂量,IVIG自身的不良反应和治疗成本需要考虑,对存在激素禁忌或高风险的患者获益更大。依那西普是肿瘤坏死因子受体2与人IgG1的Fc段组成的融合蛋白,促进SJS-TEN皮肤愈合的作用优于激素 [ 13 ] 。本例患儿和另1例儿童患者各使用了2剂依那西普,成人患者使用1剂,后单用1剂依那西普即终止了地夫可特激发试验中出现的反应。环孢素对SJS-TEN也有一定的治疗作用,常规治疗无效或继发肝衰竭时可采用血浆置换疗法 [ 14 ] 

以上研究证实地夫可特的确可以诱发SJS-TEN,虽然已报告病例全部存活,但SJS-TEN毕竟是一个可危及生命的并发症;鉴于地夫可特在国内使用时间较短,神经科医生、DMD患者及其他地夫可特使用者应注意密切监测,在地夫可特用药过程中一旦出现皮肤黏膜损伤,应第一时间停用地夫可特并及时予以处理。糖皮质激素目前是DMD的一线药物治疗手段,但也只是延缓病情发展,更不可能恢复已经丧失的肌肉组织及其功能,新上市的组蛋白去乙酰化酶抑制剂和一些突破性的基因疗法为DMD患者带来了新的曙光 [ 15 , 16 ] 

参考文献(略)


中华儿科杂志
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