摘要
目的探讨儿童IgA血管炎肾炎（IgAVN）的预后情况及相关危险因素。
方法回顾性队列研究。收集2011年1月至2017年12月于华中科技大学同济医学院附属同济医院儿童肾脏专科病理诊断为IgAVN且随访时间>3年的264例患儿的临床资料，包括临床特点、病理、3年和5年的预后情况，根据性别、发病年龄（≤6岁、>6~9岁和>9岁）、国际儿童肾脏病研究组病理分级（≤Ⅲ级和>Ⅲ级）、3年和5年的预后是否完全缓解进行分组，组间比较采用独立样本 t检验、方差分析或 χ²检验等，等级资料的相关性采用Spearman相关性分析，采用多因素Logistic回归分析预后的影响因素，并采用受试者工作特征（ROC）曲线分析其预测价值。
结果264例IgAVN患儿中男153例、女111例，发病年龄为8.3（6.7，10.3）岁，>6~9岁组的患儿最多［118例（45%）］。所有患儿均有皮肤紫癜和肾脏受累，肾脏损伤以血尿和（或）蛋白尿为主要症状，其中253例（95.8%）患儿有镜下血尿表现，246例（93.2%）患儿尿检发现蛋白尿。256例（97.0%）患儿在出现皮肤紫癜6个月内发现血尿或蛋白尿，243例（92.0%）患儿在肾脏受累6个月内行肾脏穿刺活检。264例IgAVN患儿最多见的临床分型为血尿和蛋白尿型［204例（77.3%）］，病理分级以Ⅲ级为主［181例（68.6%）］。男性发病年龄≤6岁患儿3年预后完全缓解率高于女性［83.9%（26/31）比7/16， χ²=8.12， P=0.012］。血尿或蛋白尿至肾活检时间>6个月、血总胆固醇水平升高、患儿肾活检后3年未完全缓解均是影响患儿5年预后的独立危险因素（ OR=5.41、1.39、6.02，95% CI 1.40~20.86、1.04~1.84、2.61~13.88，均 P<0.05）。血总胆固醇水平对患儿5年预后有预测价值（ P=0.020，AUC=0.62，95% CI 0.52~0.71，约登指数=0.27，截断点=4.37）。
结论发病年龄≤6岁IgAVN患儿3年预后男性好于女性。血尿或蛋白尿至肾活检的时间>6个月、血总胆固醇水平升高、患儿肾活检后3年未完全缓解可能是IgAVN患儿5年预后的独立危险因素。
IgA血管炎（IgA vasculitis，IgAV）是儿童时期常见的系统性血管炎之一 ［ 1 ］ 。常累及皮肤、关节、胃肠道和肾脏，累及肾脏时称为IgA血管炎肾炎（IgA vasculitis nephritis，IgAVN）或紫癜性肾炎 ［ 2 , 3 ］ 。IgAV的预后取决于肾脏受累的严重程度，IgAV患儿肾脏病变正逐渐成为慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的重要原因 ［ 4 ］ ，Goldstein等 ［ 5 ］ 发现多达20%~30%的患儿在诊断IgAV后20年进展为CKD或终末期肾脏病（end stage of kidney disease，ESKD），对于儿童IgAVN预后影响因素的探究一直在进行，但临床指标与预后相关性的全面报道尚缺乏，不同年龄段IgAVN患儿的临床与预后情况未见报道，大样本量长期预后研究较少，本研究通过回顾性分析单中心IgAVN患儿的病历资料，进一步探讨儿童IgAVN的预后情况及相关危险因素。
对象和方法
一、对象
回顾性队列研究。选择2011年1月至2017年12月于华中科技大学同济医学院附属同济医院儿童肾脏专科行肾脏穿刺活检病理诊断为IgAVN的264例患儿为研究对象。纳入标准：（1）临床诊断符合“紫癜性肾炎诊治循证指南（2016）”中IgAVN的诊断标准 ［ 6 ］ ；（2）肾穿刺活检后随访时间>3年。排除标准：（1）肾活检所取标本中肾小球数<10个；（2）其他原发性或继发性肾小球疾病如IgAN、狼疮性肾炎、乙型肝炎性病毒相关肾炎等；（3）合并基因变异；（4）未经正规治疗及随访，临床资料不完整。本研究经华中科技大学同济医学院附属同济医院医学伦理委员会批准（TJ-IRB20230724），豁免知情同意。
二、方法
1. 资料收集：通过华中科技大学同济医学院附属同济医院电子病历系统等方式收集患儿的性别、年龄、就诊时间、主要症状、伴随症状、从出现皮疹到血尿或蛋白尿的时间及实验室检查等临床资料、病理及随访资料（每3个月1次网络或电话随访，截至2022年12月）。
2. 相关定义：接受肾活检的指征（以下8条中满足1条即可）：（1）肾病综合征表现（大量蛋白尿和低白蛋白血症）；（2）初诊时存在肾病范围的蛋白尿（尿蛋白定量>3.5 g/d）；（3）初诊时肾功能受损；（4）24 h尿蛋白>15~25 mg/kg；（5）经治疗3个月后仍持续蛋白尿；（6）经治疗12个月持续肾小球源性血尿；（7）肉眼血尿；（8）不能除外其他肾脏病变。蛋白尿诊断标准（以下3条中满足1条即可）：（1）24 h蛋白尿定量>150 mg；（2）1周内3次尿常规检查示尿蛋白阳性；（3）1周内3次尿微量白蛋白高于正常值。参照“紫癜性肾炎诊治循证指南（2016）”将IgAVN患儿的临床表现分为7型（参考的实验室指标为肾活检前最后1次检查结果） ［ 6 ］ 。
3. 分组：（1）根据性别分组。（2）根据发病年龄分为≤6岁、>6~9岁和>9岁组。（3）根据肾活检病理等级分为≤Ⅲ级和>Ⅲ级组，病理分级参照国际儿童肾脏病研究组（the international study of kidney disease in children，ISKDC）分级标准 ［ 7 ］ 。（4）根据随访3年和5年时预后结果分别分为完全缓解组（预后分级为A级）和未完全缓解组［预后分级为B级（轻度尿异常）、C级（活动性肾病）、D级（ESKD）］，预后评估参照Counahan等 ［ 7 ］ 提出的分级标准。
三、统计学方法
采用SPSS 26.0软件进行数据统计学处理，符合正态分布采用 ± s
结果
一、一般资料
2011年1月至2017年12月于华中科技大学同济医学院附属同济医院儿童肾脏专科诊断为IgAVN的患儿共1 211例，447例行肾穿刺活检，排除不符合纳入标准的患儿共183例，最终纳入264例。264例患儿发病的年龄为8.3（6.7，10.3）岁，其中男153例，女111例，男女比例为1.4∶1。所有入组患儿均有皮肤紫癜和肾损伤的临床表现，肾脏受累常以血尿和（或）蛋白尿为主要症状，253例（95.8%）患儿有镜下血尿表现，246例（93.2%）患儿发现蛋白尿。256例（97.0%）患儿在出现皮肤紫癜6个月内发现血尿或蛋白尿，243例（92.0%）患儿在肾脏受累6个月内行肾脏穿刺活检。264例患儿最常见的临床分型为血尿和蛋白尿型（204例，77.3%），其病理分级以ISKDC Ⅲ级为主181例（68.6%），见 表1 。Spearman相关性分析发现患儿的临床分型与病理分级存在相关性（ r=0.29， P<0.001）。
二、发病年龄与实验室指标
264例患儿肾活检时的尿白蛋白肌酐比、尿β 2微球蛋白及估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）水平在各年龄组间差异均无统计学意义（均 P>0.05），而发病年龄>9岁的患儿肾活检后3年的eGFR最低（ P<0.001），见 表2 。
三、病理特征
不同病理分级患儿行肾活检时的实验室检查见 表3 ，>Ⅲ级组患儿肾活检时的24 h尿蛋白水平、尿白蛋白肌酐比值、尿β2微球蛋白、血总胆固醇水平、血尿素氮水平、血肌酐水平均高于≤Ⅲ级组（ U=2 648.50、633.00、3 885.50、5 474.00、5 859.50、5 882.50，均 P<0.05），>Ⅲ级组肾活检时血清白蛋白水平和血IgG水平均低于≤Ⅲ级组（ U=4 115.00、5 233.00，均 P<0.05），其他临床指标在两组间差异均无统计学意义（均 P>0.05）。
讨论
IgAVN为儿童时期最常见的继发性肾炎，通常预后良好，但研究随访发现部分病程迁延者可进展至CKD或ESKD，临床工作中对患儿肾脏受累程度评价的金标准仍为肾组织病理活检，由于肾活检的有创性，不便于重复操作应用于预后评估，因此需要通过大样本量的研究阐明IgAVN患儿的疾病特点和预后。本研究通过回顾性分析264例经肾活检证实的IgAVN患儿的病历资料，探讨其临床特征、病理特点、治疗及预后情况，并通过不同的发病年龄分组进一步分析患儿人口学特征与临床、病理及预后之间的联系，为疾病的诊疗提供参考依据，同时纳入诸多因素探究患儿3年和5年预后情况，筛选并发现可能影响患儿预后的危险因素，丰富了IgAVN患儿的预后评估体系，在疾病的转归预测及预后改善方面都具有重要意义。
国内外文献报道IgAVN患儿发病高峰为学龄期，且男女比例为1.2~1.5∶1，与本结果基本一致 ［ 8 , 9 , 10 ］ 。IgAV患儿发生肾损伤的时间对于疾病的临床监测和诊治决策十分重要，国内外多中心的大样本量研究显示96.7%~97.0%的患儿起病6个月内出现肾损伤 ［ 8 ， 11 ］ ，与本研究结果基本相符，提示对于IgAV患儿的肾脏受累应持续密切监测至少6个月。
IgAVN患儿肾活检指征尚无统一标准，有学者建议对首发表现或主要表现为蛋白尿的患儿应尽早开展肾活检 ［ 12 ］ 。一项多中心回顾性研究发现，在IgAVN诊断早期行肾活检的患儿较未早期行肾活检的患儿预后良好 ［ 13 ］ 。说明早期血尿和（或）蛋白尿持续超过6个月的患儿可能预后较差，持续肾损伤状态。已有研究发现24 h尿蛋白水平及尿白蛋白肌酐比值可能对IgAVN患儿肾损伤的严重程度及肾活检病理分级有一定的预测价值 ［ 14 ］ ，IgAVN患儿的尿β2微球蛋白水平相较正常人高，但在以ISKDC分级标准的肾损伤评估体系中没有预测作用 ［ 15 , 16 , 17 , 18 ］ ，原因可能是ISKDC分级主要评估肾小球受累情况，而尿β2微球蛋白主要反映肾小管功能。既往研究报道IgAVN患儿起病时的血总胆固醇水平较IgAV患儿升高 ［ 19 ］ ，刘睿等 ［ 20 ］ 发现血脂异常会导致IgAVN加重，韩姗姗等 ［ 21 ］ 发现血总胆固醇水平可能是IgAV发展为IgAVN的预测因子。血肌酐水平一定程度上能够反映肾功能，吴秀丽和张秀辉 ［ 22 ］ 发现血肌酐水平与肾脏病理分型正相关，Foster等 ［ 23 ］ 发现人血白蛋白水平可能会影响肾脏病理变化，白蛋白降低，肾损伤加重，Eddy ［ 24 ］ 研究认为尿蛋白是肾间质的潜在毒素。Feng等 ［ 25 ］ 发现肾病水平蛋白尿的IgAVN患儿血IgG水平相较非肾病水平蛋白尿患儿降低，一方面可能由于肾小球滤过功能受损，大量IgG从尿液丢失，另一方面可能是淋巴细胞功能异常所致，且患儿病理主要为>Ⅲ级，与本组数据的研究结果较一致。
IgAVN患儿肾活检ISKDC的分级标准主要依据活检组织中肾小球受累情况，而国内外相关研究指出，仅根据肾小球新月体的形成无法准确判断肾脏预后 ［ 20 ， 26 ］ 。基于此，更完善的组织学分类需要被纳入评估，鉴于IgAVN和IgA肾病存在相似性，越来越多的研究将牛津分型用于IgAVN，并发现节段肾小球硬化和间质纤维化等反映肾脏慢性病变的指标可能是肾脏预后的危险因素，且牛津分型相较ISKDC更能够预测IgAVN患儿的长期预后情况 ［ 27 , 28 ］ 。儿童IgAVN尚缺少统一的标准治疗方案，2021年改善全球肾脏病预后组织肾小球指南对儿童IgAVN治疗提出建议，即根据患儿临床表现及肾损伤程度分级诊治 ［ 29 ］ 。
本研究仍存在许多不足之处，首先，未分析患儿在随访期间病情波动情况，需进一步分析以阐明对预后的影响。其次，IgAVN患儿的病理分级均采用ISKDC标准，而未使用其他病理评价体系，因此有待纳入更丰富的病理评估标准以阐明肾脏病理对预后的影响。再次，为单中心回顾性队列研究，需进一步展开多中心、前瞻性、长期随访研究来寻找IgAVN患儿更长期预后的影响因素。
综上所述，发病年龄≤6岁IgAVN患儿3年预后男性好于女性，血总胆固醇水平升高可能是IgAVN患儿5年预后的独立危险因素，但仍需扩大样本量进行更长期的前瞻性研究来阐明IgAVN患儿的预后情况。
参考文献（略）
