【临床研究与实践】免疫靶向联合减毒化疗治疗儿童经典霍奇金淋巴瘤的临床研究
学术
健康
2024-11-29 18:06
北京
本文刊于：中华儿科杂志, 2024, 62(11): 1097-1102DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20240528-00367作者：高慧霞 李英 李楠 黄爽 张梦 周春菊 张宁宁 张伊明 杨菁 金玲 王晓玲 王天有 段彦龙单位：国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院儿童肿瘤中心肿瘤内科 儿童血液病与肿瘤分子分型北京市重点实验室 儿童肿瘤国家临床重点专科 儿科重大疾病研究教育部重点实验室，首都医科大学附属北京儿童医院药学部，首都医科大学附属北京儿童医院病理科，首都医科大学附属北京儿童医院影像科，国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院血液病中心 儿童血液病国家临床重点专科 儿科学国家重点学科 儿科重大疾病研究教育部重点实验室通信作者：段彦龙，Email：duanyanlong@hotmail.com![]()
封面图：《不要气候灾难》 作者：李梓凡 女，8岁，山东大学附属中学小学部趵突泉校区
摘要
目的探讨维布妥昔单抗（BV）联合利妥昔单抗及减毒化疗治疗儿童经典霍奇金淋巴瘤（cHL）的安全性和临床效果。
方法前瞻性、非随机、风险分配的临床研究。收集2022年10月至2024年5月在首都医科大学附属北京儿童医院初诊并完成治疗的28例中、高危cHL患儿的临床资料［包括年龄、性别、B症状、有无巨大瘤灶、肿瘤CD30及Epstein-Barr病毒编码RNA（EBER）表达、临床分期、危险度分层等］，基于危险度分层及早期治疗反应，予免疫靶向联合减毒化疗。随访至2024年5月1日，记录用药期间有无输注反应及用药后的不良反应。
结果28例患儿中男22例，女6例；年龄为12（5，16）岁；16例（57%）患儿伴有巨大瘤灶，10例（36%）患儿有B症状；病理分型以结节硬化型（14例，50%）最常见；Ann Arbor分期：Ⅱ期7例，Ⅲ期14例，Ⅳ期7例；危险度分组：中危组5例，高危组23例；EBER阳性20例（71%），阴性6例（21%），所有入组患儿肿瘤细胞均表达 CD30抗原。化学免疫治疗疗程包括4个疗程5例（18%），6个疗程21例（75%），8个疗程2例（7%）；25例（89%）患儿2个疗程化疗后早期评估获得代谢学完全缓解（CMR）；治疗结束后，中危组全部获得CMR；高危组CMR率为87%（20/23）；最终4例（14%）接受残留野放疗。治疗不良反应包括Ⅰ~Ⅱ级骨髓抑制、早期输液反应和轻度周围神经病变，仅1例次患儿发生3级以上的不良事件，均未影响序贯治疗。化疗结束及随访3个月时患儿IgA、IgG、IgM均较化疗前基线水平下降，总B细胞计数治疗早期（2个疗程后）即开始低于化疗前水平，治疗期间监测总B细胞计数为50（0，101）×10 6/L，治疗结束时为12（0，25）×10 6/L；随访时间6（3，13）个月，28例患儿均无事件生存，截至末次随访所有患儿持续完全反应。随访至6和9个月时，患儿IgA、IgG、IgM及总B细胞计数分别恢复至化疗前基线水平。
结论BV联合利妥昔单抗减毒化疗治疗儿童cHL早期结果总体良好，安全性可靠，可显著降低放射治疗率。
霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）是一种淋巴系统恶性肿瘤。据统计我国每年新发儿童淋巴瘤6 000~8 000例，其中HL近600例 ［ 1 ］ 。全身化疗联合放疗是儿童HL治疗的主要方式，我国最新的多中心诊治报告显示儿童 HL 5 年总生存率为（95.3±1.9）% ［ 2 ］ ，但传统放化疗方案近期不良反应较多，并且远期随访时腺体损伤、心肺并发症、二次肿瘤发生率也显著增高 ［ 3 , 4 ］ 。维布妥昔单抗（brentuximab vedotin，BV）是靶向CD30的一种抗体-耦联药物（antibody-drug conjugates，ADC），通过靶向结合CD30 +肿瘤细胞，可选择性诱导HL细胞凋亡 ［ 5 ］ 。经典霍奇金淋巴瘤（classic Hodgkin lymphoma，cHL）中98%以上的肿瘤细胞表达CD30 +，因此CD30是cHL的理想治疗靶点。鉴于目前国外普遍采用减毒方案作为cHL总体治疗方向，本研究初步探讨以BV为基础的减毒化疗方案治疗儿童初治中、高危组cHL的安全性和有效性，旨在为优化规范儿童cHL的临床治疗提供参考。
前瞻性、非随机、风险分配的临床研究。选择2022年10月至2024年5月在首都医科大学附属北京儿童医院初诊并完成治疗的28例初诊为中、高危cHL的患儿为研究对象，纳入标准：（1）年龄<18 岁；（2）初诊病理诊断为cHL且经2家以上三甲医院病理科会诊取得一致结果；（3）免疫组织化学检测肿瘤细胞表达 CD30 抗原；（4）主要器官功能正常，体能状态良好；（5）明确诊断后未进行cHL指导治疗；（6）法定代表人签署化疗和特殊治疗知情同意书，同意参与此方案治疗及随访。诊断cHL后曾接受过其他化疗及放疗者除外。本研究经北京儿童医院伦理委员会讨论通过，批号［2022］-E-233-Y，监护人及8岁以上患儿均签署知情同意书。收集患儿年龄、性别、疾病原发部位、是否伴巨大瘤灶［巨大瘤灶定义为单个淋巴结直径≥6 cm或者成团淋巴结>10 cm；纵隔巨大瘤灶定义为胸部X线片提示纵隔肿瘤直径≥6 cm或占位>1/3最大胸廓直径］、临床症状［A为无症状，B为有发热和（或）盗汗和（或）体重减轻症状］、肿瘤CD30及Epstein-Barr病毒编码RNA（Epstein-Barr virus-encoded RNA，EBER）表达、病理分型、临床分期、危险度分组等临床资料。根据2017年修订版世界卫生组织淋巴瘤分类进行病理分型 ［ 6 ］ 。采用Ann Arbor分期系统进行临床分期 ［ 7 ］ 。1.初诊定义危险度分组 ［ 8 ］ ：中危组为ⅠB、ⅢA且无巨大瘤灶；高危组为ⅡB、ⅢB、Ⅳ期或（各期）伴有巨大瘤灶者。2.治疗方案：依据相应的危险度分组及早期治疗反应评估确定免疫靶向联合减毒方案强度，具体用药时间及剂量如下：BV 1.2 mg/kg、多柔比星25 mg/m 2、长春地辛3 mg/m 2和达卡巴嗪375 mg/m 2（第1、15天），在第2天和第16天给予利妥昔单抗375 mg/（m 2·次）。中危组2个疗程化学免疫治疗后经全身正电子发射断层显像（positron emission tomography，PET）-CT评估为早期快反应（rapid early response，RER）者再给予2个疗程治疗，共计4个疗程；评估为早期慢反应（slow early responders，SER）者再给予4个疗程治疗，共计6个疗程。中危组4或6个疗程结束时未达到代谢学完全缓解（complete metabolism response，CMR）者考虑低剂量残留野放疗。高危组经2个疗程治疗后评估为RER者再给予4个疗程治疗，共计6个疗程，6个疗程结束时没达CMR者予低剂量残留野放疗；评估为SER者先给予2个疗程的附加治疗，包括异环磷酰胺3 000 mg/m 2（第1~4天），长春瑞滨25 mg/m 2（第1~5天），再恢复剩下的2~4个疗程化疗，共6~8个疗程。治疗结束后未达CMR者或病初表现为巨大瘤灶且早期评估为SER的高危患儿，均予18~25 Gy残留野放疗。3.治疗反应定义：依据治疗2个周期时评估是否获得CMR分为RER和SER。SER定义为部分代谢缓解（partial metabolism response，PMR）或疾病代谢稳定（stable metabolism disease，SMD），PET-CT在病变原发部位呈阳性，即多维尔评分（Deauville score，DS）为4或5分。治疗不良反应参照美国国立癌症研究所药物不良反应标准评价。4.疗效评估：所有患儿在诊断时均通过全身脏器及淋巴结超声检查以及 18F-脱氧葡萄糖（FDG）-PET-CT进行病灶评估。疗效评估至少包含化疗2个疗程后（评估早期治疗反应）、化疗中期、所有治疗结束时这3个时间点。疗效评估基于功能成像标准 ［ 9 ］ ，CMR定义为 DS≤3分，原发病灶无FDG摄取，无新发病变；PMR定义为DS 4或5分，FDG摄取率较基线降低，无新病变。SMD定义为DS 4或5分，FDG摄取率较基线无明显变化，无新发病变；疾病进展定义为DS 4或5分，FDG摄取率较基线显著增加和（或）出现与淋巴瘤相关的新发病变。PET-CT评估截止点为DS<4分，即治疗中达CMR后不再进行PET-CT评估。5.不良事件记录：观察患儿用药后是否出现输注反应、消化道症状、感觉异常、腹泻、视物不清等表现，并重点关注患儿是否发生神经毒性、肺毒性、血液毒性和心脏毒性、肝肾功能异常等不良事件，监测血常规、尿常规、肝肾功能、心脏及腹部超声等。根据不良事件的通用术语标准（CTCAE 5.0 版）对发生的不良事件进行严重程度分级。6.随访：通过门诊随访，随访终点为2024年8月1日。随访包括原发病和治疗相关并发症的随访（包括生长发育、心肺功能、内分泌功能及第二肿瘤监测），全部治疗结束后2年内每3个月随访1次。描述性分析。非正态分布的计量资料用 M（ Q 1， Q 3）表示，计数资料用例（%）表示。28例患儿中男22例（79%）、女6例（21%），诊断年龄12（5，16）岁。危险度分组：中危组5例（18%）、高危组23例（82%）。Ann Arbor分期：Ⅱ期7例（25%）、Ⅲ期14例（50%）、Ⅳ期7例（25%）。16例（57%）患儿伴有巨大瘤灶，10例（36%）患儿有B症状。组织病理分型：结节硬化型14例（50%），混合细胞型10例（36%），淋巴细胞富裕型1例（3%）、未明确分类3例（11%）。EBER阳性20例（71%），阴性6例（21%），2例未检测（7%）。所有入组患儿肿瘤细胞均表达 CD30 抗原。化疗疗程：4个疗程5例（18%），6个疗程21例（75%），8个疗程2例（7%）。最终4例（14%）接受低剂量残留野放疗。28例患儿治疗情况见 图1 。![]()
1.安全性：所有患儿均按计划完成治疗，患儿用药后安全性总体较好。共记录到27例次药物治疗相关不良事件，仅1例次发生Ⅲ级以上的不良事件，最常见的不良事件为Ⅰ~Ⅱ级骨髓抑制（21例次），2例次出现早期输液反应（包括低热1例、恶心呕吐1例），2例次有轻度周围神经毒性反应（轻微手麻、手抖），降低输液速度后症状缓解，未观察到重症感染、黏膜炎及脱发表现（ 表1 ）。未发生严重不良事件导致治疗延迟、减量或停药。用药期间及停药后监测肝、肾、甲状腺及心脏等功能均未见异常。化疗结束及随访3个月时患儿IgA、IgG、IgM均较化疗前基线水平下降，总B细胞计数治疗2个疗程后即开始低于化疗前水平，体液和细胞免疫指标分别在随访至6和9个月时开始逐步恢复至治疗前水平（ 表2 ）。![]()
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2. 疾病缓解或进展情况：治疗2个疗程后25例（89%）患儿早期评估获CMR，其中中危组患儿均获得快速的早期治疗反应，高危组87%（20/23）评估达RER；治疗结束后中危组PET-CT全部转阴，均获得CMR，高危组CMR为87%（20/23），PET-CT阴转率为74%（17/23），基于危险分层的治疗反应见 表3 。最终4例（14%）患儿接受了放疗，其中3例为伴有巨大瘤灶的高危患儿，早期治疗评估为SER；1例高危患儿随访3个月时PET-CT提示新发区域淋巴结代谢活性增高（DS 4~5分），选择低剂量残留野放疗。所有患儿截至末次随访均持续缓解，随访时间为6（3，13）个月。![]()
HL是一种高度可治愈的肿瘤，目前国际上儿童HL的治疗侧重于保持较高治愈率的前提下降低远期肌肉、骨骼、心肺系统合并症及罹患第二肿瘤的风险 ［ 2 ］ 。cHL呈现出一种独特的肿瘤实体，其肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）由少数霍奇金肿瘤细胞（Hodgkin reed-sternberg cells，HRS）和异质性浸润的炎症细胞构成。研究表明CD30在HRS细胞上高度表达（接近100%） ［ 10 ］ ，在非造血组织或静止的淋巴细胞和单核细胞中不表达，使其成为cHL的理想治疗靶点。BV可以精准定位靶细胞表面的 CD30 抗原，诱导细胞凋亡。此外，研究表明调节性B细胞占TME浸润细胞的50% ［ 11 ］ ，靶向cHL TME中的CD20 +调节性B细胞可能受益。近年来，国际上多项研究证实了BV单药或联合化疗治疗cHL的有效性和安全性 ［ 12 , 13 , 14 , 15 ］ 。2021年Metzger等 ［ 12 ］ 首次报道同时使用两种针对肿瘤细胞和TME的免疫治疗药物用于高危HL患儿的一线治疗，显现出极好的疗效，并获美国食品药品监督管理局批准用于治疗儿童cHL。鉴于国外普遍采用减毒作为总体治疗方向，这为国内的临床治疗提供了一种新选择。北京儿童医院于2021年初步探索使用BV联合不同化疗方案治疗难治或复发cHL，10例患儿对BV联合不同化疗方案治疗均有响应，其中9例完全反应，在一定程度上证实了BV的有效性 ［ 16 ］ 。2022年10月北京儿童医院采取以BV为基础的减毒方案用于初诊中、高危儿童cHL的一线治疗，本组研究初步证实了以BV为基础的免疫靶向减毒方案治疗儿童cHL的安全性和耐受性，去除了目前标准化疗主干药物中的依托泊苷、博来霉素、环磷酰胺和甲基苄肼的应用，并减少了蒽环类药物的累积剂量，在维持早期良好临床疗效的同时，安全性大大提高，且显著降低了放疗率。传统标准化疗方案中、高危患儿均需接受放疗，且高危组患儿往往合并Ⅲ级以上骨髓抑制，部分因抗感染而中断化疗，延长总体治疗周期和住院时长。本研究显示以BV为基础的减毒方案无严重脏器损伤、重症感染等严重不良事件导致治疗延迟、减量或停药，也显示BV对其他非靶向细胞损伤较小，为儿童cHL提供了很好的治疗方向。对于放疗的选择，目前推荐根据化疗的早期反应来制定后续的分层治疗方案 ［ 17 ］ 。本组5例中危组患儿早期治疗反应好，均未予放疗，截至末次随访PET-CT评估均获持续CMR。23例高危组患儿早期评估20例（87%）达CMR，治疗结束后PET-CT评估17例（74%）完全阴性，除前述3例伴有巨大瘤灶且早期评估为SER的高危患儿，余3例患儿中1例新发区域淋巴结DS评分4~5分，并选择放疗，余2例PET-CT提示原发灶淋巴结DS评分4分，观察随访3个月后复查PET-CT转阴。此外，考虑到高危组早期评估为SER者附加2个疗程异环磷酰胺及长春瑞滨化疗并未改善治疗结局且潜在远期毒性风险，后续入组患儿中取消了该附加治疗。利妥昔单抗是靶向CD20抗原的人鼠嵌合型单克隆抗体，通过与CD20特异性结合导致B淋巴细胞溶解，从而抑制B淋巴细胞增殖并诱导成熟B淋巴细胞凋亡 ［ 18 ］ 。研究发现循环中可检出的克隆型B细胞的持久性与更高的复发频率相关 ［ 19 ］ 。标准化疗方案联合利妥昔单抗（375 mg/m 2）治疗成人晚期cHL患者的临床研究显示无事件生存率和总生存率较高 ［ 19 , 20 ］ 。本研究显示BV联合利妥昔单抗化疗后总B细胞绝对计数持续较低，显示了良好的早期临床疗效。本研究为单中心临床研究，样本量相对较少且随访时间尚短，应用免疫靶向药物治疗经验尚处于摸索阶段，存在一定的局限性，有待于扩大样本量并进一步观察远期疗效。综上所述，BV联合利妥昔单抗为基础的减毒方案在初治中、高危cHL患儿中有良好的治疗反应，患儿对药物耐受性好。未来需要进行更长时间的随访，以确定与使用毒性更强的标准放化疗方案相比，其远期持续缓解率如何、晚期效应是否降低，并为进一步的免疫治疗研究提供基础。![]()
