【指南解读】北美儿童再生障碍性贫血联盟“新诊断儿童重型再生障碍性贫血的循证治疗建议（2024版）”解读

NAPAAC强调，在SAA的治疗过程中，治疗策略主要包括同胞相合供者的HSCT及IST。应根据患儿的具体情况，如供者的可用性、患儿的病情严重程度以及治疗的预期效果选择治疗方案。为了确保临床效果和减少并发症，治疗策略的优化至关重要。不同的治疗策略及其方案见 表1 。

（一）一线治疗策略

NAPAAC指出一线治疗策略主要为同胞相合供者HSCT、IST及匹配的非亲缘供者HSCT。对于新诊断的SAA患儿，若存在人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）匹配的同胞相合供者，NAPAAC推荐首先进行同胞相合供者HSCT。因为当患儿具有HLA匹配的同胞相合供者时，HSCT可以显著提高生存率，减少长期依赖IST带来的并发症 ^［ 4 ］ 。这种移植方案能够通过提供健康的造血干细胞，替代患儿因SAA而衰竭的骨髓功能，从而恢复正常的血细胞生成。1992至2009年进行的儿童HSCT和IST的研究显示，匹配同胞相合供者HSCT组的总生存率与IST组相似，但无失败生存率显著更高 ^［ 4 ］ 。

对于没有可用同胞相合供者的患儿，传统上将IST作为一线治疗。IST通常包括马源抗胸腺细胞球蛋白（horse anti-thymocyte globulin，hATG）与钙调磷酸酶抑制剂（如环孢素）的联合使用，目的是抑制免疫系统对造血细胞的攻击，促进残余造血功能的恢复。NAPAAC提醒，某些研究使用了兔源抗胸腺细胞球蛋白（rabbit anti-thymocyte globulin，rATG），可能未能取得预期的治疗效果 ^［ 5 ］ 。然而，最近的Meta分析表明，与IST相比，直接进行非亲缘供者HSCT的5年总生存率更高 ^［ 5 ］ 。对于没有合适的同胞相合供者且能够承受移植风险的患儿，非亲缘供者HSCT可以作为IST的替代方案。部分中心现在倾向于直接进行非亲缘供者HSCT。但如果患儿无法承受HSCT的风险，IST则是更适合的选择。此外，某些研究也在探索使用非亲缘供者HSCT作为SAA的初始治疗 ^［ 6 ］ 。然而移植物抗宿主病、移植物排斥、治疗相关病死率和成年后的生育风险仍是需要关注的问题。

（二）同胞相合供者HSCT

治疗细节方面，NAPAAC强调同胞相合供者HSCT的预处理方案选择取决于供者的可用性和干细胞来源。移植过程包括预处理、干细胞输注和术后管理。预处理旨在清除患儿的异常造血细胞，为移植的干细胞提供空间。干细胞输注后，需对患儿进行密切监测，以确保移植成功并及时处理可能出现的并发症。

在同胞相合供者HSCT中，常用的预处理方案包括环磷酰胺与抗胸腺细胞球蛋白（anti-thymocyte globulin，ATG），可结合或不结合氟达拉滨，所有方案均显示了相似的良好疗效。骨髓是同胞相合供者和非亲缘供者HSCT的首选干细胞来源。外周血和脐带血干细胞是2种不同的干细胞来源，各自具有不同的临床应用考虑。外周血干细胞通过采集外周血获取，尽管容易采集大量的干细胞，但其与较低的生存率和较高的慢性移植物抗宿主病风险有关 ^［ 7 ］ 。相对而言，脐带血免疫原性较低，移植物抗宿主病风险较小，但由于干细胞数量有限，不能作为同胞相合供者HSCT的首选。两者的选择需根据患儿具体情况及供者可用性综合判断。应优先使用新鲜的干细胞产品，因为与冷冻保存产品相比，新鲜产品具有更高的植入率，并且1年内的植入失败率和病死率更低 ^［ 8 ］ 。

（三）IST

IST是针对没有可用造血干细胞供者的SAA患儿的主要治疗手段之一。该治疗方案通常包括ATG与钙调磷酸酶抑制剂的联合使用，旨在抑制免疫系统活性，从而改善造血功能。在具体应用中，不同IST方案的疗效和安全性存在差异。IST及其辅助治疗方案的详细内容见 表2 。

1.ATG：NAPAAC指出ATG通过靶向自身免疫T细胞介导的SAA过程，发挥其治疗作用。一项随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）显示，接受ATG治疗的中至重型再生障碍性贫血的21例患者中，有11例在治疗后3个月内造血功能明显改善，而对照组和支持治疗组的21例患者中无一例出现改善 ^［ 9 ］ 。hATG和rATG具有不同的免疫抑制特性。一项大型前瞻性RCT比较了hATG+环孢素和rATG+环孢素的治疗效果。结果表明，hATG在6个月时反应率和总生存率均优于rATG ^［ 10 ］ 。尽管在这些研究中使用了不同剂量的hATG［如15 mg/（kg·d）×5 d，15 mg/（kg·d）×8 d，40 mg/（kg·d）×4 d］，但与环孢素联合使用的标准剂量为40 mg/（kg·d），连续4 d。

2.环孢素：NAPAAC强调，环孢素是一种钙调磷酸酶抑制剂，其主要作用机制是抑制T淋巴细胞的激活，从而减少对造血细胞的免疫介导损伤。在临床应用与疗效方面，环孢素与ATG联合使用治疗SAA，比单独使用ATG或环孢素更为有效。此联合疗法显著缩短了患者造血恢复的时间，同时提高了总体反应率及无失败生存率 ^［ 11 ］ 。然而，环孢素的治疗需根据患儿具体情况调整剂量，以达到最佳治疗效果并减少毒性。环孢素常规起始剂量为5~6 mg/（kg·次），每12 小时 1次。与通过CYP3A4途径代谢的药物联用时，可能需要调整剂量。

3.环孢素的减量：NAPAAC提醒，患儿在出现治疗反应后或治疗满6个月时通常会停用环孢素。然而，突然停药常导致疾病复发。因此环孢素的减量策略已被优化，以减少复发的风险。例如，美国国立卫生研究院的艾曲波帕试验因停用环孢素后复发率高，修改方案将环孢素的持续时间延长至24个月 ^［ 12 ］ 。通常情况下，在治疗至少6个月后且患儿血液学参数在3~6个月内保持稳定并达到完全反应时，可以开始逐步减量环孢素。如果患儿在6个月时有部分反应且血液学参数持续稳定提高，应继续治疗而不应立即减量 ^［ 13 ］ 。在减量后的治疗考虑方面，NAPAAC警示，部分患儿可能需要依赖环孢素来维持血液学参数，可能无法减量。如果患儿能够良好耐受环孢素，可长期使用该药物，不设定固定的停药期限。此时，应考虑无限期环孢素治疗与确定性治疗（如HSCT）的风险和益处分析。

4.环孢素的替代物：鉴于某些患儿可能无法耐受环孢素的不良反应，NAPAAC指出他克莫司作为替代药物在临床中逐渐被采用。他克莫司是一种大环内酯类免疫抑制剂，通过与FK506结合蛋白结合，抑制钙调磷酸酶的活性，从而发挥免疫抑制作用。尽管他克莫司和环孢素在不良反应上具有相似性，但使用他克莫司治疗的患者较少出现牙龈增生和多毛症。这一现象已在器官移植和HSCT中得到证实。目前尚无RCT直接比较环孢素与他克莫司在SAA治疗中的效果。然而，来自单中心前瞻性队列研究和历史对照研究的数据，证明了他克莫司在某些患者群体中的有效性和安全性。特别是在缺乏HLA匹配的同胞相合供者时，作为IST方案的一部分，他克莫司治疗反应更佳 ^［ 14 ］ 。他克莫司的剂量通常根据患儿的体重和治疗反应进行调整，目标血药浓度通常设定在8~12 μg/L。治疗期间需要监测他克莫司的血药浓度，以确保疗效并减少潜在的毒性。除他克莫司外，西罗莫司也被报道作为环孢素的替代药物。然而西罗莫司在SAA治疗中的作用尚在研究中，目前NAPAAC不推荐在临床试验之外常规使用。

5.糖皮质激素：NAPAAC强调，糖皮质激素在标准IST方案中起到辅助作用，主要用于降低血清病的风险。血清病是一种可能由ATG治疗引起的免疫复合物介导的疾病，常见症状包括发热、关节痛、乏力、皮疹、淋巴结肿大、蛋白尿，在严重情况下，血清病可能导致急性肾衰竭。由于ATG是一种异源蛋白，25%~75%的患者可能会发生血清病。因此，NAPAAC推荐在ATG治疗期间使用糖皮质激素进行预防。在ATG治疗期间，NAPAAC推荐使用2 mg/（kg·d）的甲泼尼龙。随后通过口服泼尼松逐渐减量，总疗程为4~14 d，然后在2周内逐渐停药 ^［ 15 ］ 。但是关于糖皮质激素的疗程存在不同观点。一些中心倾向于采用超过30 d的逐步减量方案。然而，尚无临床证据对比短疗程与长疗程糖皮质激素在预防血清病方面的优劣。

（四）促血小板生成素受体激动剂

NAPAAC指出，促血小板生成素受体激动剂，如艾曲波帕和罗米司亭，通过激活血小板生成素受体，促进巨核细胞生成，并影响三系造血反应。

在临床应用与研究方面，艾曲波帕已被美国食品药品监督管理局批准，与IST联合用于治疗新诊断的SAA患者，适用于年龄超过2岁的儿童和成人患者。这一批准基于美国国立卫生研究院的研究，该研究表明，与历史对照相比，接受IST联合艾曲波帕治疗的患者在6和12个月时的治疗反应率更高 ^［ 12 ］ 。然而，成人与儿童治疗反应存在显著差异。在成人患者中，艾曲波帕与IST联合使用临床益处显著，可缩短首次造血反应时间并提高完全反应率。然而，在儿童患者中艾曲波帕的益处尚不明确。美国国立卫生研究院研究显示，接受艾曲波帕联合IST治疗的患儿与历史对照相比，6个月的总体反应率和4年的无事件生存率未见显著提高 ^［ 16 ］ 。

在临床试验结果方面，一项多中心单臂Ⅱ期研究评估了37例新诊断SAA患儿接受hATG+环孢素+艾曲波帕联合治疗的效果。结果显示，6个月的总体反应率为46%，与历史对照组相比无显著优势。此外，研究还观察到43%的患儿出现胆红素升高，41%的患儿出现丙氨酸转氨酶升高 ^［ 17 ］ 。

（五）支持治疗

在讨论SAA的支持治疗时，NAPAAC仅涉及了粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）的应用。然而，对于其他关键问题，如输血标准、中心静脉导管使用、发热管理、感染预防、口腔护理、免疫接种、铁负荷过多的管理以及长期随访等，尚未进行深入探讨。预计这些内容将在下一次指南更新时进一步讨论。

NAPAAC提醒，虽然G-CSF在过去被用于治疗SAA，其目的是通过刺激骨髓产生更多的粒细胞来提高患者的中性粒细胞计数，从而减少感染风险。然而，其临床试验结果和长期随访数据并未显示出显著优势。

在临床试验结果方面，2011年欧洲骨髓移植协会进行了一项RCT，该试验涉及192例接受ATG和环孢素治疗的SAA患者，他们被随机分配接受或不接受G-CSF［剂量为150 μg/（m²·d）］。结果显示，两组在总生存率或无事件生存率方面差异无统计学意义 ^［ 18 ］ 。然而，后续分析发现，接受G-CSF治疗的患者感染次数较少，尤其是在极重型再生障碍性贫血患者中。

在长期随访数据方面，2020年的长期随访数据显示，接受G-CSF治疗的患者与对照组在总生存率、无事件生存率、骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病、孤立的细胞遗传学异常、实体瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）、无菌性坏死或复发的发生率方面的差异无统计学意义 ^［ 19 ］ 。2014年我国研究团队开展了一项针对SAA患儿的RCT，该试验比较了不同的IST方案（加或不加G-CSF）的效果，结果显示，添加G-CSF既未促进早期治疗反应，也未降低感染率和感染相关病死率，对长期生存率也无影响 ^［ 20 ］ 。

NAPAAC强调，治疗反应的定量评估基于血液学参数的改善。具体而言，治疗反应基于患儿的输血依赖状态、ANC、血红蛋白浓度和血小板计数。完全反应：患儿不依赖输血且ANC≥1.0×10 ⁹/L，血红蛋白≥100 g/L，血小板计数≥100×10 ⁹/L；部分反应：患儿不依赖输血且ANC≥0.5×10 ⁹/L，血红蛋白≥80 g/L，血小板计数≥20×10 ⁹/L。无反应或难治性疾病：患儿依赖输血，或ANC<0.5×10 ⁹/L，或血红蛋白<80 g/L，或血小板计数<20×10 ⁹/L。

NAPAAC提醒，除了定量评估，治疗反应的持续稳定性和对患儿生活质量的影响在决定是否需要额外治疗时也非常重要。治疗反应应通过间隔4周或以上的2次完整的血液学参数检测并确认其稳定性，然后才能确定IST的反应类别。定性评估涉及对反应持续稳定性的考量以及对患儿日常生活活动参与能力的免疫学恢复，这些是影响疾病进程的重要因素。