【新生儿疾病研究】2022年中国新生儿协作网极早产儿红细胞输注现况分析
学术
健康
2025-01-24 18:07
北京
本文刊于：中华儿科杂志, 2025, 63(1): 55-61
DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20240913-00639
作者：莫艳 钱爱民 白瑞苗 李淑涓 玉小清 王瑾 Shoo K. Lee 蒋思远 韦秋芬 周文浩
单位：国家儿童医学中心 复旦大学附属儿科医院新生儿科，南京医科大学附属儿童医院新生儿医疗中心，西北妇女儿童医院新生儿科，广西壮族自治区妇幼保健院新生儿医疗中心，加拿大西奈山医院母婴健康研究中心，广州市妇女儿童医疗中心新生儿医学中心
通信作者：周文浩，Email：zhouwenhao@fudan.edu.cn
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封面图：《山洪倾泻》 作者：龚书瑶 女，9岁 江苏省南通市第三附属小学
摘要
目的分析2022年中国新生儿协作网（CHNN）各单位极早产儿（出生胎龄<32周）红细胞输注治疗的状况。
方法基于CHNN极早产儿队列的横断面研究，纳入2022年生后24 h内收入CHNN 89家单位的6 985例极早产儿。排除合并严重先天畸形及放弃治疗或转至非CHNN单位接受治疗的极早产儿。根据是否接受红细胞输注、出生胎龄、接受红细胞输注时应用的呼吸支持方式分组，根据红细胞输注前血红蛋白水平是否高于阈值分组，比较各组极早产儿的一般情况、红细胞输注率、输注次数、首次输注时间、输注前血红蛋白水平等以及阈值上输血组与阈值下输血组间极早产儿的不良结局发生率。采用 χ 2检验、Kruskal-Wallis H检验及Mann-Whitney U检验等进行组间比较，采用Cochran-Armitage和Jonckheere-Terpstra趋势检验进行不同出生胎龄及不同呼吸支持水平间的趋势检验。
结果6 985例极早产儿中男3 865例（55.3%），出生胎龄为30.0（28.6，31.0）周，出生体重为（1 302±321）g。红细胞输注组3 617例（51.8%），未输注组3 368例（48.2%）。出生胎龄<28、28~31周的极早产儿红细胞输注率分别为77.7%（893/1 150）、46.7%（2 724/5 835）。红细胞输注组极早产儿共接受9 616次红细胞输注，输注时需有创呼吸支持的有2 459次（25.6%），无创呼吸支持4 934次（51.3%），无呼吸支持的有2 223次（23.1%）。因632次红细胞输注输血前血红蛋白未记录，8 984次红细胞输注纳入分析。红细胞输注组母亲合并妊娠期高血压比例高于未输注组（ χ 2=10.73， P=0.001），剖宫产出生、母亲产前激素应用比例均低于未输注组（ χ 2=12.00、12.93，均 P<0.001）；与未输注组相比，红细胞输注组患儿出生胎龄更小、出生体重更低，小于胎龄、多胎以及第5分钟Apgar评分≤3分比例均更高，女性、本院出生以及延迟脐带结扎比例均更低，入院时生理稳定性转运风险指数评分更高（均 P<0.05）。红细胞输注组极早产儿红细胞输注次数为2（1，3）次，首次红细胞输注时为18（8，29）日龄，首次红细胞输注前血红蛋白为97（86，109）g/L。红细胞输注时≤7日龄的极早产儿有创呼吸支持、无创呼吸支持和无呼吸支持组接受红细胞输注前的血红蛋白水平差异无统计学意义（ H=5.59， P=0.061）；8~21以及≥22日龄的极早产儿不同呼吸支持状况下接受红细胞输注前的血红蛋白水平差异均有统计学意义（ H=10.91、39.19，均 P<0.01）。8~21日龄、≥22日龄无呼吸支持的极早产儿阈值上红细胞输注分别为90.1%（264/293）、91.1%（1 578/1 732）。阈值上输血组极早产儿相比阈值下输血组发生坏死性小肠结肠炎的比例更高（ χ 2=10.59， P=0.001），住院时间更长（ Z=4.67， P<0.001）。
结论2022年CHNN纳入的极早产儿红细胞输注率较高，接受红细胞输注前的血红蛋白水平普遍高于现有证据推荐的输注阈值。
贫血是极早产儿（出生胎龄<32周）生后常见的并发症之一 ［ 1 ］ 。胎儿红细胞寿命短、造血原料的储备不足、促红细胞生成素水平低下及医源性失血等均为导致早产儿贫血（anemia of prematurity，AOP）的重要因素 ［ 2 ］ 。严重的AOP会降低红细胞的携氧能力，进而造成终末器官的缺血缺氧性损伤 ［ 3 ］ 。红细胞输注是新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit，NICU）中治疗AOP最常用的手段。澳大利亚新南威尔士多中心研究中33.8%的极早产儿以及美国多中心研究中87.4%的超早产儿（出生胎龄<28周）在NICU中曾接受过≥1次的红细胞输注 ［ 4 , 5 ］ 。与此同时，红细胞输注对早产儿尤其是极早产儿造成的不良影响正在受到越来越多的关注 ［ 6 ］ 。极早产儿红细胞输注的指征在国内及国际上尚缺乏统一的指南或共识，导致不同国家及地区在AOP的管理上存在较大的差异 ［ 7 ］ 。本研究旨在应用中国新生儿协作网（Chinese Neonatal Network，CHNN）极早产儿队列数据，对NICU中极早产儿红细胞输注的状况进行分析，特别是不同呼吸支持水平下输血前血红蛋白水平，并与现有证据推荐的输血阈值进行比较，以期为制订极早产儿红细胞输注的指南或共识并进行红细胞输注管理的质量改进提供基线数据。
应用2022年CHNN极早产儿队列数据进行横断面研究 ［ 8 , 9 ］ 。2022年CHNN完整纳入89家单位（均为三级NICU）数据。本研究纳入2022年1月1日至12月31日于生后24 h内收入CHNN参加单位的6 985例极早产儿。排除标准：（1）合并严重先天畸形；（2）放弃治疗或转运至非CHNN单位接受治疗。本研究获得复旦大学附属儿科医院伦理审查委员会的批准［复儿伦审（2018）296号］，豁免知情同意。1. 数据收集与质量控制：CHNN数据库详细收集极早产儿人口学特征、围生期情况、NICU住院期间治疗情况、出院预后和主要并发症信息，应用标准化数据定义手册、数据库自动纠错功能、数据员培训、数据抽查、定期数据质量报告与反馈等方法，确保多中心数据质量 ［ 10 ］ 。2. 相关定义：（1）有创呼吸支持指经气管插管机械通气给予的呼吸支持，包括所有通气模式。（2）无创呼吸支持指未进行气管插管的呼吸支持，包括无创高频通气、经鼻间歇正压通气、经鼻持续气道正压通气、高流量吸氧及低流量吸氧。（3）无呼吸支持指未进行任何形式的呼吸支持或氧疗。（4）延迟脐带结扎定义为出生后不立即结扎脐带，延迟的时长不限。（5）首次红细胞输注指入院后第1次红细胞输注。（6）红细胞输注前血红蛋白水平指进行当次红细胞输注前最近一次血红蛋白检测的结果。（7）阈值上输血参考英国早产儿红细胞输注指南及近期发表的两项国际多中心早产儿红细胞输注临床试验 ［ 11 , 12 , 13 ］ ，划分极早产儿在不同阶段、不同呼吸支持状态下进行红细胞输注的血红蛋白阈值：输血时≤7日龄，有创呼吸支持时血红蛋白120 g/L，无创呼吸支持及无呼吸支持时血红蛋白100 g/L；输血时日龄8~21日龄，有创呼吸支持时血红蛋白100 g/L，无创呼吸支持时血红蛋白95 g/L，无呼吸支持时血红蛋白85 g/L；输血时日龄≥22日龄，有创呼吸支持时血红蛋白100 g/L，无创呼吸支持时血红蛋白85 g/L，无呼吸支持时血红蛋白75 g/L。红细胞输注前血红蛋白水平高于上述阈值即定义为阈值上输血。（8）母亲妊娠期相关疾病症如妊娠期糖尿病、妊娠期高血压等定义均参照《妇产科学》第9版 ［ 14 ］ 。（9）早产儿相关疾病的定义如坏死性小肠结肠炎定义为Bell分期Ⅱ期或以上 ［ 15 ］ ，脑室旁白质软化、早产儿视网膜病定义均参照第5版《实用新生儿学》 ［ 16 ］ 。3. 分组：（1）按住院期间是否接受过红细胞输注分为输注组和未输注组；（2）按出生胎龄分为≤24、25、26、27、28、29、30及31周8组；（3）按当次红细胞输注时接受呼吸支持的方式分为有创呼吸支持、无创呼吸支持及无呼吸支持3组；（4）住院期间曾接受过≥1次阈值上输血的极早产儿为阈值上输血组，否则为阈值下输血组。应用SAS 9.4统计软件进行数据分析。计量资料符合正态分布的以 ![]()
± s 表示，两组间比较采用独立样本 t检验；计量资料符合偏态分布的以 M（ Q 1， Q 3）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验；计数资料以例（%）或次（%）表示，组间比较采用 χ 2检验。研究不同胎龄层间的变化趋势时，二分类变量采用Cochran-Armitage趋势检验，连续变量采用Jonckheere-Terpstra趋势检验。双侧检验 P<0.05为差异有统计学意义。2022年生后24 h内收治于CHNN单位的极早产儿共8 258例，排除合并严重畸形51例、转至非CHNN单位治疗280例、放弃治疗自动出院942例，最终纳入的6 985例极早产儿中男3 865例（55.3%）、女3 120例（44.7%），出生胎龄为30.0（28.6，31.0）周，出生体重为（1 302±321）g。6 985例极早产儿中红细胞输注组3 617例（51.8%）、未输注组3 368例（48.2%）。出生胎龄<28周的红细胞输注率为77.7%（893/1 150），28~31周的为46.7%（2 724/5 835）。红细胞输注组的3 617例极早产儿在研究期间共进行9 616次红细胞输注，其中632次红细胞输注缺失输血前血红蛋白，8 984次红细胞输注纳入输注前血红蛋白水平的分析。红细胞输注组母亲年龄为（31.5±8.3）岁，未输注组母亲年龄为（31.2±5.6）岁，差异无统计学意义（ t=1.28， P=0.202）。相比未输注组，红细胞输注组出生胎龄更小［29.3（28.0，30.4）比30.7（29.4，31.3）周］、出生体重更低［（1 182±283）比（1 432±310）g］，差异均有统计学意义（ Z=29.85， t=34.97，均 P<0.01）；入院时生理稳定性转运风险指数（transport risk index of physiologic stability，TRIPS）评分更高［13（6，21）比6（5，14）分］，住院时间更长［58（45，74）比39（30，51）d］，差异均有统计学意义（ Z=21.44、35.44，均 P<0.001）。红细胞输注组与未输注组极早产儿母亲情况及其他新生儿临床特征见 表1 。![]()
红细胞输注组红细胞输注次数为2（1，3）次，首次红细胞输注日龄为18（8，29）日龄，首次红细胞输注前血红蛋白为97（86，109）g/L。出生胎龄越大红细胞输注率越低（ Z 趋势=27.72， P<0.001）。各出生胎龄组红细胞输注情况详见 表2 。![]()
在9 616次接受红细胞输注时，有创呼吸支持2 459次（25.6%），无创呼吸支持4 934次（51.3%），无呼吸支持2 223次（23.1%）。不同出生胎龄组红细胞输注时处于不同呼吸支持状态详见 表3 。![]()
不同呼吸支持状态下不同日龄极早产儿接受红细胞输注前血红蛋白水平详见 表4 。红细胞输注时≤7日龄需有创呼吸支持、无创呼吸支持和无呼吸支持的极早产儿接受红细胞输注前的血红蛋白水平差异无统计学意义（ H=5.59， P=0.061），8~21日龄和≥22日龄的极早产儿各呼吸支持状态下红细胞输注前的血红蛋白水平差异均有统计学意义（均 P<0.01）。![]()
不同呼吸支持状态下不同日龄的极早产儿进行红细胞输注时，67.7%（6 083/8 984）为阈值上输血。无创呼吸支持及无呼吸支持的极早产儿中，阈值上输血的情况较为普遍，各年龄段不同呼吸支持水平下阈值上输血的比例详见 表4 。阈值上输血组的极早产儿发生坏死性小肠结肠炎比例及住院时长均高于阈值下输血组，差异均有统计学意义（均 P<0.01），阈值上输血组与阈值下输血组极早产儿不良结局的对比详见 表5 。![]()
2022年CHNN各单位收治的极早产儿中，半数以上曾在住院期间接受红细胞输注，然而，67.7%的红细胞输注前血红蛋白水平高于现有的循证医学证据所推荐的输血阈值 ［ 17 ］ ，提示我国NICU中极早产儿的红细胞输注策略和规范性需得到更多关注。本研究极早产儿的红细胞输注率为51.8%，总体高于澳大利亚多中心研究报道的33.8% ［ 4 ］ 。其中出生胎龄≤24周的超早产儿红细胞输注率为63.1%，低于美国（97.7%）及加拿大（84.8%） ［ 18 , 19 ］ ，原因与我国出生胎龄24周以下超早产儿的救治率远低于发达国家有关 ［ 20 ］ 。本研究出生胎龄28~31周极早产儿的红细胞输注率为46.7%，其中28、29周极早产儿红细胞输注率分别为69.3%、57.5%，明显高于美国（28周49.3%）、加拿大（28周36%、29周20%）及意大利（28~31周33.7%）等发达国家同出生胎龄的极早产儿 ［ 18 , 19 ， 21 ］ ，反映出我国NICU对于出生胎龄28~31周的极早产儿红细胞输注的管理仍有较大的改进空间。意大利单中心研究的结果显示，在NICU中实施早产儿输血指南后，出生胎龄≥29周的极早产儿红细胞输注率下降最为显著 ［ 21 ］ 。因此，在进行NICU中极早产儿输血管理的质量改进时，首先可以重点聚焦出生胎龄28~31周的极早产儿，结合这部分患儿在我国NICU救治极早产儿中的高占比，可能对极早产儿输血的规范化产生显著影响。此外，CHNN系列研究曾对我国极早产儿非红细胞血制品的输注情况进行了分析，结果显示该人群非红细胞血制品输注比例为42.7%，远高于发达国家，进一步表明我国NICU在血制品管理方面仍有优化空间 ［ 22 ］ 。本研究极早产儿在需有创呼吸支持时红细胞输注前血红蛋白水平与英国、加拿大及澳大利亚输血指南推荐的输血阈值相仿 ［ 11 ， 23 , 24 ］ 。随着呼吸支持水平的下降及日龄的增大，各国指南均推荐逐渐下调输血阈值。而本研究数据显示，在各年龄段不需要有创呼吸支持的早产儿中，仍倾向于采用更高的红细胞输注阈值。阈值上输血的情况在无创呼吸支持及无呼吸支持的早产儿中非常普遍，比例高达70%~90%。尤其是在出生第2周之后无呼吸支持的极早产儿中，90%以上的红细胞输注前血红蛋白水平高于上述发达国家输血指南所推荐的阈值。而阈值上输血组的极早产儿，其坏死性小肠结肠炎发生率显著高于阈值下输血组。2020年美国（TOP试验）及欧洲（ETTNO 试验）的两项多中心随机对照实验结果均证明 ［ 12 , 13 ］ ，在NICU住院期间，采用更积极的红细胞输注策略并不能够改善早产儿预后。美国及韩国的单中心回顾性队列研究均揭示了红细胞输注与坏死性小肠结肠炎间的相关性 ［ 25 , 26 ］ 。我国多中心研究结果也发现，对于非危重的极早产儿，红细胞输注与支气管肺发育不良、严重的早产儿视网膜病及脑室周围白质软化等不良预后的发生相关 ［ 27 ］ 。随着越来越多关于极早产儿红细胞输注阈值的循证依据的出现，我国应出台相应的诊疗指南或共识，以促进国内新生儿科医生对这一临床问题的认识和理解，逐步规范NICU中极早产儿红细胞输注管理，以期在为极早产儿人群争取最佳预后的同时，减少NICU中血制品资源的浪费以及不合理输血带来的不良作用。本研究的局限性包括缺乏关于红细胞供者、制备及储存时间的相关信息，无法对接受红细胞输注的极早产儿暴露的供者数量及应用于极早产儿群体的红细胞类型进行具体的描述；缺乏红细胞输注的准确剂量；未对红细胞输注前血红蛋白值检测的时间做出明确规定；因无法获得转入CHNN单位前接受红细胞输注的具体信息，为保证描述的准确性，本研究仅纳入24 h内入院的病例，并排除了放弃治疗、自动出院的病例，可能会造成一定的研究人群偏倚，造成红细胞输注率的低估；由于各国输血指南有一定差异，根据CHNN数据库中数据的可获得性，本研究中的输血阈值主要参考英国输血指南；研究单位均为大型三级NICU，研究结果不能代表其他NICU的治疗情况。2022年CHNN各单位的极早产儿红细胞输注率较高，接受红细胞输注前的血红蛋白水平普遍高于现有证据推荐的输血阈值。我国亟须出台基于循证的指南或共识，并通过临床质量改进规范红细胞输注在我国极早产儿人群中的应用。![]()
