本文刊于：中华儿科杂志, 2024, 62(11): 1113-1115
DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20240414-00262
作者：王怡珍 张建奎 张璠 姜娴荷 郑宏 马丙祥
单位：河南中医药大学第一附属医院儿科医院 河南中医药大学儿科医学院
通信作者：马丙祥，Email：mbx1963@126.com
封面图：海天印象 作者：马子喻 女，11岁 上海协和双语学校
摘要
例1 女，2岁1月龄，因“发现运动、言语、认知发育落后1年7个月”于2019年12月就诊于河南中医药大学第一附属医院儿科医院。1年7个月前患儿不能独坐，追视差，喜欢吃手，异常哭闹，运动、言语、认知发育落后于同龄儿，四肢肌张力增高，至当地医院行康复治疗，效果欠佳。既往于4日龄时因高胆红素血症、喂养困难，入新生儿科治疗2周后好转出院，有新生儿期喂养困难史和易惊史。患儿为其母第1胎第1产，胎龄38周自然出生，出生体重2.9 kg，出生身长49 cm，9月龄无意识发“mama”音，1岁会翻身。父母体健，否认近亲婚配，否认家族遗传病史。入院体格检查：身高80 cm，体重9 kg，头围44.5 cm，前囟闭合，皮肤色白，双目斜视，牙齿排列不齐；眼神注视差，追视、追听反应差，易激惹，偶无意识发“ma”音，余无主动发音；喜欢看手、吃手、玩手，双手拇指内收，主动抓物差，竖头及翻身尚可，独坐不稳，不会爬，不能独站及独走，四肢肌张力偏高，双侧膝腱反射（+++），双侧巴氏征（+）。辅助检查：血常规、肝肾功能、血氨、乳酸、甲状腺功能、血氨基酸肉碱谱、尿有机酸谱均未见明显异常。头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示脑外部积水（轻度）；脑电图未见异常。染色体核型分析为46，XX。格塞尔发育诊断量表示综合发育商20.4，全面发育落后，属极重度缺陷。
例2 男，8月龄，因“发现肌张力增高7个月”于2019年6月就诊于河南中医药大学第一附属医院儿科医院。7个月前患儿体检发现肌张力增高，6个月前患儿无明显诱因出现异常哭闹，伴有双下肢不自主抖动，间断于当地医院行康复治疗，效果欠佳。患儿出生时有羊水吸入史、缺氧史、病理性黄疸史，于当地新生儿科住院治疗7 d（具体不详）。患儿为其母第2胎第2产，足月经剖宫产出生，出生体重3.1 kg，身长51 cm，母亲孕早期保胎史，妊娠剧吐明显，否认孕期高血压及糖尿病。父母体健，否认近亲婚配，兄长8岁，认知、言语及运动发育同同龄儿，体健，否认家族遗传病史。入院体格检查：身高73 cm，体重7.5 kg，头围42 cm，前囟2 cm×2 cm，平软，双目内斜视，耳位低，追视追听反应欠佳，呼名反应差，无意识发“baba”音，不能翻身、不能独坐、不会爬，双手握拳、拇指内收，无主动抓物意识；四肢肌张力增高，双侧膝腱反射（+++），踝阵挛（+），双侧巴氏征（+）。辅助检查：头颅MRI示双侧额顶部、颞部蛛网膜下腔增宽。脑电图未见异常。格塞尔发育诊断量表示综合发育商52.0，全面发育落后，言语能力边缘水平，适应能力、粗大运动、精细运动和社交能力均属中度缺陷。
分子遗传学检测：2例患儿的临床表现符合Rett综合征样表型，在获得患儿父母知情同意后，抽取2例患儿及其父母外周静脉血各 2 ml，由北京智因东方转化医学研究中心（北京全谱医学检验实验室）行家系全外显子组测序。患儿均未检测到MECP2、CDKL5、FOXG1基因的变异，但分别检测到存在EEF1A2基因新发杂合错义变异［NM_001958.5：c.424A>G（p.Thr142Ala）和c.289G>C（p.Asp97His）］，Sanger 测序验证结果示，例1为新发杂合变异，其父母均为野生型；例2亦为新发杂合变异，其父亲为野生型，母亲疑似低比例嵌合［变异率9%（7/80）］，遗传模式均符合常染色体显性遗传（ 图1 ）；例2兄长表型正常，父母拒绝进行验证。依照美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）的遗传变异分类标准与指南，变异c.424A>G 及变异c.289G>C均被判定为可能致病变异。以上结果支持，2例患儿为EEF1A2基因变异导致Rett综合征样表型。
诊疗经过及随访：根据患儿临床表现及全外显子测序结果，2例患儿均诊断为EEF1A2基因变异导致Rett综合征样表型，进行对症及康复治疗。例1于3岁可独坐，6岁可独站，至今不能独走，主动言语发音少，清醒时磨牙，四肢不自主动作，喜欢看手、玩手、吃手等刻板动作，夜眠不安，眠中肢体抖动。3岁时出现发作性症状，日间玩耍中有双目上视，身体向后打挺，意识未完全丧失，2~3 s自行缓解。复查头颅MRI示双侧侧脑室三角区旁异常信号，可能为脑髓鞘化终末带；胼胝体稍薄；腺样体肥厚。脑电图示睡眠期双侧后头部为主棘慢波、多棘慢波、快波节律发放；睡眠期广泛性低-中波幅快波节律阵发。治疗上加用丙戊酸钠口服液8 mg/（kg·d）逐渐加量至40 mg/（kg·d）。治疗后复查脑电图示背景枕区节律慢化；睡眠期双侧枕区棘慢波、多棘慢波、多棘波发放。例2于9月龄时会翻身，1岁1月龄可独坐，仍不会爬，不能独站及独走，下肢不自主动作多，双手主动抓物意识差，喜欢注视手、吃手、玩手，无意识发简单叠音，夜眠差，易惊。复查头颅MRI示双侧侧脑室三角区旁异常信号影；双侧额部蛛网膜下腔稍增宽。
讨论
EEF1A2基因是常染色体显性智力障碍38型（OMIM#616393）和发育性癫痫性脑病33型（OMIM#616409）的致病基因，最早于2012年被报道。该基因位于染色体20q13.33，编码真核细胞翻译延伸因子1-α2，参与蛋白质合成中通过GTP依赖的氨酰基转移RNA导入核糖体A位点 ［ 1 ］ ，特异性表达于人类大脑、脊髓神经元、骨骼肌和心肌。Wasted小鼠模型中EEF1A2缺失引发脊髓胶质细胞增生和运动神经末梢收缩，导致运动神经元病变 ［ 2 ］ 。生物信息学分析表明，EEF1A2变异可能通过影响真核细胞翻译延伸因子1复合体的形成、破坏其二聚化或GTP循环能力 ［ 3 ］ ，导致蛋白翻译延伸障碍，引起神经功能缺陷。Rett综合征严重影响智力及运动功能发育，许多患者仅具有部分典型Rett综合征表现 ［ 4 ］ ，归类为Rett综合征样表型 ［ 5 ］ 。超过95%的Rett综合征患者携带MECP2变异，少部分非典型Rett综合征患者则携带CDKL5、FOXG1和NTNG1等基因变异 ［ 6 , 7 , 8 , 9 ］ 。随着全外显子组测序技术的普及，更多Rett综合征样表型的基因型被揭示，包括PTPN4、SHANK3、CHKB、EIF4G1、CACNA1I、MEF2C等基因 ［ 10 , 11 , 12 , 13 , 14 ］ 。这些基因涉及表观遗传调控、染色质重塑、神经递质或RNA翻译过程 ［ 15 ］ ，与Rett 综合征基因相互作用 ［ 13 ， 16 ］ ，参与神经元功能相关的网络，表明许多神经发育障碍疾病与 Rett 综合征临床特征具有重叠。已报道的EEF1A2变异的患儿中仅4例表现出Rett综合征样表型，对EEF1A2基因变异与Rett综合征样表型之间的相关性认识尚不足。2例患儿除智力、言语及运动发育障碍外，均有手部刻板动作、睡眠障碍、孤独症样表现、小头畸形、肢体不自主动作、肌张力异常。例1还存在清醒时磨牙症状、癫痫发作，这与其他Rett综合征样表型患者的EEF1A2变异结果一致 ［ 13 ， 17 ］ ，进一步证实了EEF1A2基因与该表型之间的相关性。EEF1A2变异大多为错义变异，提示其作用机制不仅是功能丧失 ［ 18 ］ 。一些变异如G70S、E122K和D252H通过毒性功能获得机制发挥作用 ［ 19 , 20 ］ ，而P333L则影响蛋白稳定性构成功能缺失变异 ［ 21 ］ 。尚不清楚表型是否与EEF1A2基因型相关，Long等 ［ 22 ］ 认为临床表型可能由变异的位置和分子效应决定。尚无研究揭示Rett综合征样表型与EEF1A2基因型的明确关联，更多研究需要进一步探讨这些变异的具体机制和影响。Asp97和Thr142都位于高度保守的结构域I，可能在GDP置换过程中影响蛋白质的催化功能，其机制有待进一步研究证实。EEF1A2变异导致Rett综合征样表型的治疗主要依赖对症及康复治疗，尽管缺乏特效药物，早期诊断和治疗对提高患者生活质量具有重要意义。对于具有类似临床表现的患者，建议尽早完善基因检测以明确病因，分析EEF1A2变异的潜在影响。
参考文献（略）
