本文刊于：中华儿科杂志, 2025, 63(1): 62-69DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20241115-00833作者：段超 贺思豆 王生才 金眉 赵文 王希思 刘志凯 于彤 何乐健 王晓曼 崔纯莹 倪鑫 苏雁单位：国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院儿童肿瘤中心肿瘤内科 儿童肿瘤国家临床重点专科 首都医科大学基础-临床联合实验室 儿科重大疾病研究教育部重点实验室，国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院耳鼻咽喉头颈外科，中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院放疗科，国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院影像中心，国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院病理科，国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院超声科，首都医科大学药学院 首都医科大学基础-临床联合实验室通信作者：苏雁，Email：suyanbch@sina.com![]()
封面图：《不要气候灾难》 作者：李梓凡 女，8岁，山东大学附属中学小学部趵突泉校区
摘要
目的分析头颈部横纹肌肉瘤（RMS）的临床特征，总结北京儿童医院横纹肌肉瘤2006（BCH-RMS-2006）方案和中国儿童癌症协作组横纹肌肉瘤2016（CCCG-RMS-2016）方案的中长期随访数据。
方法回顾性队列研究。收集首都医科大学附属北京儿童医院2013年3月至2021年12月收治的新诊断的头颈部RMS 137例患儿的临床资料，分析纳入BCH-RMS-2006和CCCG-RMS-2016两个方案患儿的临床特征，比较两组患儿的生存数据，总结复发患儿的再治疗情况和结局，采用Kaplan-Meier方法进行生存分析，组间生存率比较采用Log-Rank检验。
结果137例RMS患儿中男80例（58.4%）、女57例（41.6%），就诊年龄59（34，97）月龄。发生在眼眶区、非眶非脑膜旁区、脑膜旁区的分别为10例（7.3%）、47例（34.3%）、80例（58.4%）。32例（23.4%）化疗方案为BCH-RMS-2006，105例（76.6%）患儿化疗方案为CCCG-RMS-2016。137例患儿随访时间为46（20，72）个月，5年无进展生存率（PFS）及总生存率（OS）分别为（60.4±4.4）%和（69.3±4.0）%。RMS-BCH-2006方案组与CCCG-RMS-2016组患儿5年OS分别为（56.6±4.4）% 及（73.0±4.5）%，差异有统计学意义（ χ 2=4.57， P=0.029）；脑膜旁区RMS应用BCH-RMS-2016方案（19例）与CCCG-RMS-2016（61例）患儿5年OS分别为（32.7±11.8）%及（57.3±7.6）%，差异有统计学意义（ χ 2=4.64， P=0.031）。合并脑膜侵犯危险因素组应用BCH-RMS-2006方案组（15例）与CCCG-RMS-2016方案组（54例）患儿5年OS分别为（30.0±12.3）%及（57.7±7.7）%，差异有统计学意义（ χ 2=4.76， P=0.029）。原发眼眶区的10例患儿无复发；原发非眶非脑膜旁区的47例患儿复发进展13例（27.6%），经过再治疗后7例生存；原发脑膜旁区的80例患儿复发40例（50.0%），经再次治疗后仅7例生存。
结论眼眶及非眶非脑膜旁区RMS患儿总体预后良好。脑膜旁区RMS复发率高且复发后再治疗效果差。与BCH-RMS-2006方案相比，CCCG-RMS-2016方案可以提高脑膜旁区RMS的疗效。
横纹肌肉瘤（rhabdomyosarcoma，RMS）是来源于间叶组织的恶性肿瘤，占儿童颅外实体肿瘤的4%~5% ［ 1 ］ 。头颈部是RMS的好发部位，约占RMS的40% ［ 2 ］ 。头颈部RMS可以分为眼眶、脑膜旁及非眶非脑膜旁3个区域。根据国外文献报道，眼眶是预后良好的部位，长期生存率>90% ［ 3 ］ 。大型临床研究表明，头颈部非眶非脑膜旁区RMS 5年总生存率（overall survival，OS）为70%~80% ［ 4 , 5 , 6 , 7 , 8 ］ 。脑膜旁区是预后不良的区域，5年OS低于70%，合并颅底骨侵犯、颅神经麻痹、颅内侵犯等危险因素者生存率更低。本研究报告单中心头颈部RMS的中长期随访数据以及复发患儿的再治疗情况及结局。
回顾性队列研究。选择2013年3月至2021年12月首都医科大学附属北京儿童医院收治的头颈部RMS患儿137例为研究对象。入组标准：（1）年龄<18岁，病理确诊为RMS，无放化疗史；（2）原发部位为头颈部，包括眼眶区、脑膜旁区和非眶非脑膜旁区的头颈部区域。剔除标准：（1）化疗<2个疗程无进展放弃治疗者；（2）难以随访和失访的患儿。本研究经首都医科大学附属北京儿童医院伦理委员会批准（2018-k-106），监护人及患儿（8岁以上）签署知情同意书。1.诊断、分期和危险度分组：所有患儿均通过手术切除或者肿物活检进行病理诊断，采用荧光原位杂交方法进行PAX3/PAX7：：FOXO1融合基因的检测。区域淋巴结受累的判断标准为CT、磁共振成像或B超显示区域淋巴结肿瘤侵犯，直径>1 cm。临床分期采用治疗前TNM分期系统，分为1~4期，术后病理分组采用美国横纹肌肉瘤协作组（Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group，IRS）术后病理分组系统，分为Ⅰ~Ⅳ组。北京儿童医院横纹肌肉瘤2006（Beijing Children′s Hospital Rhabdomyosarcoma 2006，BCH-RMS-2006）方案危险度分组参照美国儿童肿瘤协作组（Children′s Oncology Group，COG）危险度分组分为低危组、中危组、高危组 ［ 9 ］ 。低危组：病理亚型均为胚胎型，TNM分期1期，IRS为Ⅰ~Ⅲ组或TNM分期为2~3期，IRS分组为Ⅰ~Ⅱ组。中危组：病理亚型为胚胎型或多形型，TNM分期2~3期，IRS分组为Ⅲ组；病理亚型为腺泡型或多形型，TNM分期1~3期及IRS分组为Ⅰ~Ⅲ组。高危组：任何病理亚型，TNM分期4期及IRS分组为Ⅳ组。中国儿童癌症协作组横纹肌肉瘤2016（China Children′s Cancer Group-Rhabdomyosarcoma 2016，CCCG-RMS-2016）方案在低、中、高3个危险度分组的基础上，将存在脑膜侵犯危险因素，即颅底骨侵蚀、颅神经麻痹、颅内侵犯以及脑脊液找到肿瘤细胞任何一项的患儿归入中枢侵犯组 ［ 10 ］ 。2.治疗方案：治疗采用包括手术、化疗及放疗在内的综合治疗。在肿物可以全切且不会造成重要功能损伤的情况下才考虑先行手术治疗，其他均需要先活检明确诊断后进行化疗，之后再进行手术治疗。原则上仅IRS Ⅰ组的胚胎型RMS不需要放疗，其他均需要放疗。局部放射治疗方式的选择包括外放疗、质子治疗及 125I粒子植入治疗。2013年3月至2016年6月收治患儿采用BCH-RMS-2006方案（ 表1 ），低危组患儿接受VAC方案（长春新碱+放线菌素D+环磷酰胺）共24周，中危及高危组患儿均接受VAC方案与VTC方案（长春新碱+托泊替康+环磷酰胺）交替，共39周。2016年7月至2021年12月收治的患儿采用CCCG-RMS-2016方案 ［ 10 ］ 。![]()
3.疗效判断：完全缓解为所有病灶完全消失>4周，骨髓转移者细胞涂片阴性；部分缓解为原发肿瘤缩小≥64%，转移瘤灶缩小≥30%，无新发病灶；进展为原发肿瘤较初诊时增大≥40%，转移瘤灶≥20%，或出现新的病灶；疾病稳定为肿瘤体积介于进展和部分缓解之间；复发为肿瘤完全消失1个月后再次出现原发灶肿瘤或转移瘤灶。4.随访：患儿自确诊后均进行密切随访，第1年每3个月监测1次，第2~3年每4个月监测1次，第4年每6个月监测1次，第5~10年每年监测1次。对于未按时来院复查的患儿进行电话随访。无进展生存率（progression free survival，PFS）的计算为诊断至发生肿瘤复发、进展的时间。OS的计算为诊断至死亡或末次随访的时间。本组患儿随访至2024年10月31日。分析采用两个方案治疗的RMS患儿的临床特征和生存率；分析复发患儿的再治疗情况和结局。应用SPSS 26.0统计学软件进行数据处理，符合正态分布的计量资料采用![]()
± s 表示，非正态分布计量资料以 M（ Q 1， Q 3）表示。计数资料采用例（%）表示。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间生存率比较采用Log-Rank检验。以双侧 P<0.05为差异有统计学意义。
2013年3月至2021年12月北京儿童医院共收治头颈部RMS 146例，剔除未治疗以及治疗不足2个疗程非疾病进展放弃治疗者共9例，共137例新诊断的头颈部RMS患儿纳入研究，其中男80例（58.4%）、女57例（41.6%）；就诊年龄59（34，97）月龄。诊断时仅有16例患儿（11.7%）达到手术完全切除或仅有镜下残留（IRS Ⅰ~Ⅱ）。121例患儿（88.3%）行活检（包括穿刺活检和切开活检），其中有86例患儿化疗反应良好，通过术前化疗达到部分缓解。97例患儿（70.8%）行手术治疗，其中18例行2次手术；只有51例患儿达到R0或R1切除。接受放疗的患儿为123例（89.8%），放疗的方式包括调强放疗100例、粒子植入15例、质子治疗8例；放疗开始的时间为化疗后5（4，8）个疗程。有14例（10.2%）患儿未放疗，其中7例为IRS Ⅰ组，胚胎型，不需要放疗，7例为放疗前出现疾病进展无机会进行放疗。32例（23.4%）化疗方案为BCH-RMS-2006方案，105例（76.6%）患儿化疗方案为CCCG-RMS-2016方案。![]()
137例RMS患儿随访时间为46（20，72）个月，5年PFS及 OS分别为（60.4±4.4）%和（69.3±4.0）%。其中发生在眼眶区（10例）、非眶非脑膜旁区（47例）及脑膜旁区（80例）的RMS 患儿的5年OS分别为100%、（82.9±4.9）%及（51.8±6.4）%，5年PFS分别为100%、（67.8±6.3）%及（46.0±6.3）%。BCH-RMS-2006方案组（32例）与CCCG-RMS-2016方案组（105例）患儿5年OS分别为（56.6±4.4）% 及（73.0±4.5）%，CCCG-RMS-2016组明显高于BCH-RMS-2006组（ χ 2 =4.57， P=0.029）；5年PFS分别为（44.4±8.8）% 及（65.4±4.9）%，两组比较差异无统计学意义（ χ 2 =2.08， P=0.149），见 图1 。![]()
注：BCH-RMS-2006为北京儿童医院横纹肌肉瘤2006方案；CCCG-RMS-2016为中国儿童癌症协作组横纹肌肉瘤2016方案图1 不同治疗方案组（BCH-RMS-2006组32例、CCCG-RMS-2016组105例）头颈部横纹肌肉瘤患儿生存曲线 1A：总生存率；1B：无进展生存率图2 不同治疗方案组（BCH-RMS-2006组19例、CCCG-RMS-2016组61例）头颈部脑膜旁区横纹肌肉瘤患儿生存曲线 2A：总生存率；2B：无进展生存率不同治疗方案组（BCH-RMS-2006组15例、CCCG-RMS-2016组54例）头颈部伴脑膜侵犯危险因素横纹肌肉瘤患儿生存曲线 3A：总生存率；3B：无进展生存率
眼眶区及非眶非脑膜旁区应用BCH-RMS-2006（13例）及CCCG-RMS-2016（44例）患儿5年OS分别为（77.9±4.4）%及（84.4±5.4）%，两组比较差异无统计学意义（ χ 2 =0.68， P=0.408）；5年PFS分别为（64.3±12.8）%及（70.1±7.0）%，两组比较差异无统计学意义（ χ 2 =0.05， P=0.821）。脑膜旁区应用BCH-RMS-2006（19例）及CCCG-RMS-2016（61例）患儿5年PFS分别为（20.6±10.3）%及（54.0±7.9）%，CCCG-RMS-2016组明显高于BCH-RMS-2006组（ χ 2 =4.30， P=0.038），5年OS分别为（32.7±11.8）%及（57.3±7.6）%，CCCG-RMS-2016组明显高于BCH-RMS-2006组（ χ 2 =4.64， P=0.031），见 图2 。合并脑膜侵犯危险因素应用BCH-RMS-2006（15例）及CCCG-RMS-2016（54例）患儿5年OS分别为（30.0±12.3）%及（57.7±7.7）%，CCCG-RMS-2016组明显高于BCH-RMS-2006组（ χ 2 =4.76， P=0.029），5年PFS分别为（15.6±10.0）%及（52.7±7.9）%，CCCG-RMS-2016组明显高于BCH-RMS-2006组（ χ 2 =6.22， P=0.013），见 图3 。原发非眶非脑膜旁区47例，复发或进展共13例（27.6%），包括鼻翼5例、面部5例、口咽部3例；发生复发或进展时间为33（19，59）个月。13例复发进展的患儿经过再治疗后共7例生存、6例死亡，其中1例为治疗中发生远处转移经治疗无缓解，1个月后死亡；4例为治疗中局部进展，1例经继续化疗联合放疗后长期生存，3例死亡；8例为停药后局部复发，经过再次化疗联合手术或放疗后6例生存，2例死亡。原发脑膜旁区80例，复发或进展40例（50.0%），发生复发或进展的时间为12（6，16）个月，其中伴有脑膜侵犯的患儿69例，复发或进展35例（50.7%），不伴有脑膜侵犯11例，复发或进展5例。不同原发部位的复发或进展情况分别为鼻腔、鼻咽9例，鼻旁窦2例，中耳乳突6例，颞下窝、翼腭窝10例，其他部位13例。40例复发或进展患儿经过再治疗后共7例生存、33例死亡，其中脑膜播散16例，均死亡；肺转移4例，死亡3例；局部复发20例，经过再次化疗联合手术或放疗后仅有6例生存，余14例均因疾病进展死亡。137例头颈部横纹肌肉瘤患儿治疗及随访过程见 图4 。![]()
注：RMS为横纹肌肉瘤；BCH-RMS-2006为北京儿童医院横纹肌肉瘤2006方案；CCCG-RMS-2016为中国儿童癌症协作组横纹肌肉瘤2016方案
本研究为单中心头颈部RMS中长期随访报告，研究数据对于了解本病的临床及预后特征有一定的启示作用。从临床特征来看，本组患儿脑膜旁区病例占比较高，接近60%，且在脑膜旁RMS组中只有13.7%无脑膜侵犯危险因素。本研究入组病例时间跨度较大，期间本中心对该病的认识水平、多学科的合作经验均有不断提高，对化疗方案进行了优化，从生存分析结果来看，CCCG-RMS-2016与BCH-RMS-2006方案比较，5年的OS有明显的提高，其中脑膜旁区RMS，特别是伴有脑膜侵犯危险因素的预后也有明显改善。
文献报道眼眶区RMS约占所有RMS病例数的10%，通常原发于眼外肌，也可以原发于眼睑 ［ 11 ］ 。即使被认为是预后良好的部位，早在20世纪60年代，眼眶RMS的生存率也只有20%~30%。随着多药联合化疗的发展，特别是局部放疗的应用，多项研究数据表明眼眶RMS的生存率已经超过90%。本组眼眶RMS患儿经过综合治疗，OS及PFS均为100%。眼眶部位手术操作比较困难，对于不能达到根治性手术切除者，通过放疗也是可以达到满意的局部控制，对预后无明显影响 ［ 3 ， 12 ］ 。需要注意的是眼眶RMS容易蔓延至脑膜旁区，可发生视神经、上颌窦、筛窦、蛛网膜等受累。在这种情况下，需要接受更积极的治疗以控制病情。
关于非眶非脑膜旁RMS，美国COG IRS Ⅲ~Ⅳ的研究数据显示，非眶非脑膜旁RMS的5年PFS及OS分别为76%及83%，其中胚胎型的预后可以达到90% ［ 5 ］ ；欧洲国际儿童肿瘤协会恶性间叶组织肿瘤研究组（International Society of Pediatric Oncology-Malignant Mesenchymal Tumor，SIOP-MMT）的数据显示，非眶非脑膜旁RMS的5年EFS为48.9%，而OS可达74.7%，造成EFS与OS差距较大的原因主要为SIOP对于部分患儿免除放疗，造成局部复发率高，但是复发后通过包括放疗在内的二线方案治疗仍有治愈可能 ［ 6 ］ ；意大利软组织肉瘤委员会的数据显示，非眶非脑膜旁RMS的10年PFS及OS分别为65.1%及74.2% ［ 7 ］ ；德国Weichteilsarkom合作研究组（Cooperative Weichteilsarkom Studiengruppe，CWS）的数据显示，5年EFS及OS分别为61.7%及80.8%。最新欧洲儿童软组织肉瘤研究组（European Peadiatric Soft Tissue Sarcoma Group，EpSSG）RMS 2005公布数据显示头颈部非脑膜旁区RMS的EFS及OS分别为75%及84.9% ［ 4 ］ 。由此可见本组患儿的PFS及OS与欧美国家的数据没有明显差距。
脑膜旁区是预后不良的部位，但一些研究显示脑膜旁区RMS的预后存在差异 ［ 13 , 14 , 15 , 16 ］ 。有研究分析了既往欧美各研究组脑膜旁区RMS的数据，包括IRS Ⅲ、SIOP 84、CWS 81及ICS 79四项临床研究，结果显示脑膜旁区RMS的总体生存率为39%~74%，无脑膜侵犯危险因素者与存在脑膜侵犯危险因素组相比，5年的OS分别为50%~97%、38%~61% ［ 14 ］ 。2014年一项数据来源于美国及欧洲的汇集研究结果，脑膜旁区RMS患儿的5年PFS及OS分别为64.9%及69.5%，没有任何脑膜侵犯危险因素的患儿表现最好（5年OS 79.4%），存在颅神经麻痹和（或）颅底骨侵蚀的OS降低到70.9%，而存在颅内侵犯的患儿5年OS下降至61.1% ［ 17 ］ 。相比之下，本组脑膜旁RMS患儿生存率低于欧美国家。2016年之后本中心开始采用新的化疗方案，特别是对于伴有脑膜侵犯危险因素的患儿采用以卡铂及异环磷酰胺为基础的六药联合化疗，5年OS及PFS均有明显的提高。这一方面提示对于伴有脑膜侵犯危险因素的脑膜旁区RMS患儿可能从六药联合强化疗中获益；另一方面也得益于与头颈外科以及放疗科的联合诊治，多学科诊治水平的提高对于患儿的预后改善至关重要。
局部治疗是头颈部RMS治疗的难点。本组患儿仅有不到一半的患儿达到了手术完全切除或肉眼完全切除，其他患儿仅行活检或部分切除。有研究表明，能够手术切除的非脑膜旁RMS的 5年生存率明显提高 ［ 18 ］ 。Yunteng等 ［ 19 ］ 的研究显示，化疗对头颈部RMS儿童最为重要，保守切除是头颈部RMS的最佳手术方式，能提高这些患儿的生活质量。脑膜旁区RMS的治疗仍是以化疗和放疗为主，手术通常是进行活检或复发患儿的挽救治疗 ［ 20 ］ 。
放疗是头颈部RMS重要的局部根治手段。放疗对于<3岁，特别是<1岁的头颈部RMS患儿相对困难，放疗还可能导致一些严重的远期后遗症。因此治疗时需要充分权衡放疗的获益和风险。研究表明，质子放疗可以减轻头颈部RMS患儿化疗的毒性，同时治疗效果与普通放疗无明显差异 ［ 21 , 22 ］ 。本中心早期治疗的患儿中，因对小年龄患儿放疗经验有限，部分患儿未能接受外放疗或质子治疗，而采用 125I粒子植入治疗，同样取得了比较理想的局部控制效果。随着多学科的密切合作，<3岁的患儿也可以接受放疗。但是小年龄患儿的放疗时机可以个体化调整。
头颈部RMS的复发以局部复发为主，脑膜旁区的患儿发生脑脊膜播散的风险较高，远处转移发生率不高，且主要为肺转移。针对复发患儿，治疗的选择各不相同。对非转移性局部复发患儿，通过化疗结合手术和放疗仍有机会获得缓解。然而，一旦发生脑脊膜播散通过再治疗很难再次缓解，预后极差。
本研究具有一定的局限性。因入组患儿不是同一时期的患儿，且时间跨度较大，因此可能导致研究结果具有一定的偏倚。作为回顾性研究，其结果仅能反映本组患儿的治疗现状，对于目前头颈部RMS治疗的难点问题，还需要设计前瞻性临床研究来评价干预措施的价值，从而不断优化治疗方案。此外，作为中长期随访报告，本研究仅对生存情况进行了随访，缺少对长期生存患儿器官功能、生活质量以及心理社会功能的评价，这需要在后续的研究中进行关注。
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