【病例报告】儿童造血干细胞移植后胸腔漏气综合征继发堪萨斯分枝杆菌肺病1例
学术
健康
2025-01-07 18:02
北京
本文刊于：中华儿科杂志, 2024, 62(12): 1213-1215
DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20240409-00251
作者：余嘉明 杨莉莉 李越 王晓东 张瑜 黄晓婵 贺小慧 王春静 杨春兰 文飞球 刘四喜
单位：深圳市儿童医院血液肿瘤科
通信作者：刘四喜，Email：tiger647@126.com
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封面图：海天印象 作者：马子喻 女，11岁 上海协和双语学校
患儿 女，12岁，因急性髓系白血病（AML）行单倍体异基因造血干细胞移植术，术后193 d因呼吸困难行胸部CT确诊胸腔漏气综合征（TALS），予内科治疗无复发；诊断TALS后69 d复查胸部CT提示右肺上叶厚壁空洞形成，给予伏立康唑联合卡泊芬净治疗无效；诊断TALS后114 d肺泡灌洗液病原学提示堪萨斯分枝杆菌感染，给予乙胺丁醇+异烟肼+莫西沙星+克拉霉素联合治疗。随访至诊断TALS 后225 d，仍需低流量给氧支持，复查胸部CT未见加重。患儿 女，12岁，因“确诊急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）高危型3个月”于2022年9月12日就诊于深圳市儿童医院。经华南儿童癌症协作组制订的C-HUANAN-AML15方案中的A1和A2化疗后，患儿于2022年9月30日在深圳市儿童医院行单倍体异基因造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）。供者为患儿父亲，40岁，与患儿人类白细胞抗原配型6/10相合。预处理方案为环磷酰胺15 mg/（kg·d）×1 d+白消安3.2 mg/（kg·d）×3 d+氟达拉滨40 mg/（m²·d）×5 d+噻替派10 mg/（kg·d）×1 d；预防移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）方案为后置环磷酰胺+环孢素+吗替麦考酚酯。移植后患儿共进行11次去甲基化治疗。患儿先后患“新型冠状病毒感染、疑诊侵袭性真菌病、重度闭塞性细支气管炎综合征（bronchiolitis obliterans syndrome，BOS）、慢性重度GVHD（肝脏、皮肤、肺部）”，予小剂量激素［甲泼尼龙0.3 mg/（kg·d）］、他克莫司、吸入性氟替卡松、阿奇霉素、孟鲁司特（fluticasone，azithromycin，montelukast，FAM）维持治疗。
移植后192 d患儿因“HSCT术后6个月余，呼吸困难3 d”再次就诊于本院。体格检查：体温36.2 ℃，脉搏110次/min，呼吸20次/min，血压111/82 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），指脉氧合饱和度0.94；颈软，颈部触及捻发感；呼吸三凹征阳性，双肺呼吸对称，双肺呼吸音粗，未闻及啰音；心脏查体无异常；肢端暖，毛细血管再充盈时间1 s。辅助检查：移植后193 d，胸部高分辨率CT（high resolution computed tomography，HRCT）显示纵隔、颈部及右肺上叶间质积气，两肺充气不均匀，支气管扩张、壁增厚（ 图1A ）。临床考虑患儿BOS加重伴罕见胸腔漏气综合征（thoracic air leak syndrome，TALS），治疗上予FAM方案及芦可替尼联合他克莫司，甲泼尼龙琥珀酸钠冲击治疗（15 mg/kg×3 d）、吡非尼酮（100 mg/次，2次/d）、甲氨蝶呤（共3次）、托法替布治疗，未行外科干预。TALS诊断 17 d（HSCT后210 d），患儿影像学提示原游离积气影明显减少（ 图1B ），复查肺功能改善（ 表1 ）。![]()
图1 胸腔漏气综合征患儿治疗前后胸部高分辨率CT图 A：造血干细胞移植后193 d纵隔区域见多发游离气体影；B：造血干细胞移植后210 d（胸腔漏气综合征诊断后 17 d）原纵隔区域游离气体影基本吸收
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TALS后69 d患儿出现“干咳伴血氧饱和度下降”。本院胸部HRCT见新发右肺上叶后段类圆形厚壁空洞形成（ 图2A ）。TALS后111 d经卡泊芬净联合伏立康唑、头孢哌酮舒巴坦钠，患儿咳嗽及血氧饱和度未见好转，肺功能下降（ 表1 ）。TALS后114 d，肺泡灌洗液宏基因组二代测序检测提示堪萨斯分枝杆菌、人类疱疹病毒5型，予口服异烟肼+利福平+乙胺丁醇及静脉滴注更昔洛韦治疗。TALS后130 d，患儿复查HRCT提示空洞壁变薄，直径扩大（ 图2B ）。TALS后148 d复查肺泡灌洗液宏基因组二代测序仅检出堪萨斯分枝杆菌。因不除外利福平耐药，调整为异烟肼+乙胺丁醇+克拉霉素+利奈唑胺。37 d后肺泡灌洗液继抗酸杆菌培养阳性后药敏提示该菌对利福平、阿莫西林克拉维酸、多西环素耐药，对利奈唑胺、莫西沙星、阿米卡星、克拉霉素、复方新诺明、利福布丁、米诺环素敏感。结合利奈唑胺骨髓抑制，遂调整用药为异烟肼+乙胺丁醇+克拉霉素+莫西沙星。随访至TALS后225 d，患儿仍予当前治疗，继续伏立康唑预防，低流量给氧支持，复查胸部HRCT未见明显加重（ 图2C ）。
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注：箭头示右肺上叶后段类圆形空洞
图2 胸腔漏气综合征继发堪萨斯分枝杆菌肺病患儿胸部高分辨率CT图 A：胸腔漏气综合征诊断后 69 d右肺上叶后段可见一类圆形厚壁空洞影（直径24 mm）；B：胸腔漏气综合征诊断后 130 d原右肺上叶后段一类圆形空洞影稍增大（直径29 mm），壁变薄；C：胸腔漏气综合征诊断后 225 d仍可见右肺上叶后段一类圆形空洞影（直径32 mm），余基本同前
TALS系由各种原因导致的气体从肺泡内漏出的临床综合征，分为纵隔气肿、皮下气肿、间质气肿及气胸等 ［ 1 ］ 。我国一项大样本回顾性研究得出儿童移植后TALS发病率仅为1.3%，病死率可达35.7%，与呼吸衰竭和肺部感染相关；年龄>7岁、HSCT前原发疾病未缓解、使用他克莫司、HSCT后163 d内患肺部GVHD、Ⅲ~Ⅳ级急性GVHD、广泛慢性GVHD均是其独立危险因素 ［ 2 ］ 。TALS的治疗目标是控制BOS和GVHD，推荐糖皮质激素联合FAM方案，强调感染预防及呼吸功能锻炼等支持措施，外科干预可能缓解 ［ 1 , 2 , 3 ］ 。堪萨斯分枝杆菌是一种生长缓慢型非结核分枝杆菌（nontuberculous mycobacteria，NTM）。作为常见的慢性肺部空洞性病变的病原，曲霉菌和NTM均好发单侧肺上叶，易在结构性肺病患者中定植而感染，影像学难以区分，且二者可共感染，增加病死率 ［ 4 ］ 。美国、英国及我国堪萨斯分枝杆菌相关指南推荐三药联合为主，指出利福平为关键药物，建议利福平、乙胺丁醇、异烟肼或大环内酯的组合方式，总疗程至少1年 ［ 5 , 6 , 7 ］ 。利福平耐药者，更推荐使用克拉霉素或阿奇霉素、莫西沙星、利奈唑胺或氯法齐明以及乙胺丁醇 ［ 7 ］ 。
患儿自诊断慢性重度GVHD到明确TALS约40 d，值得反思。患儿HSCT后首次肺功能结果即达到重度肺部GVHD标准，这突显出定期监测的重要性，建议HSCT后2年内每3个月进行1次肺功能检查 ［ 3 ］ ，临床实践需要医患配合及医疗资源支持。本例患儿为青春期女童，HSCT前AML未完全缓解，伴有累及肺部的广泛慢性GVHD，已具有多个TALS的独立危险因素。控制重度慢性GVHD进展是避免TALS发生的关键。本中心按规范启动一线治疗，同时采用甲氨蝶呤与托法替布二线治疗，但因口腔黏膜炎及异常骨痛而停用。在GVHD基础上，供者淋巴细胞对于受者体内的白血病细胞同样具有较强的攻击潜能 ［ 8 ］ 。为避免AML复发，患儿接受多次去甲基化治疗，使感染NTM概率增加，且慢性肺部GVHD的人群易被漏诊，因此更应早期获取无菌样本明确病原。病原学治疗选择也因需兼顾原发病、免疫抑制、造血重建、真菌预防、脏器功能及生长发育等方面，需持续随访及多学科协作。患儿最初为三药联合治疗，后受利福平强效肝药诱导效应、大环内酯类胃肠道反应、利奈唑胺的骨髓抑制及病原菌耐药结果等影响，最终目标性治疗为莫西沙星、乙胺丁醇、克拉霉素、异烟肼。结合本例，世界范围内近5年报道儿童移植后TALS病例共39例，29例存在慢性GVHD，总病死率为41.0%（16/39） ［ 2 ， 4 ， 9 , 10 ］ 。儿童HSCT后NTM的发生率仅为0.8%（17/2 038） ［ 11 ］ 。一项Meta分析统计，儿童移植后NTM共有30例，其中堪萨斯分枝杆菌感染为4例 ［ 12 ］ 。目前未见有文献报道儿童HSCT后TALS后继发NTM。本例为罕见的AML患儿在接受HSCT后TALS，继而出现堪萨斯分枝杆菌肺病。HSCT后对于GVHD、感染以及原发病的管理是关键。以空洞为主的堪萨斯分枝杆菌肺病在高危人群中易与曲霉菌感染等混淆，且治疗难度大。![]()
