【指南解读】欧洲抗风湿病联盟与欧洲儿科风湿病学会“Still病诊断与管理推荐，包括全身型幼年特发性关节炎和成人Still病”解读
学术
健康
2025-01-20 18:03
北京
本文刊于：中华儿科杂志, 2025, 63(1): 39-42DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20241106-00795单位：中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院儿科通信作者：宋红梅，Email：songhm1021@hotmail.com
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封面图：《风车下的牧场》 作者：任允澄 女，4岁 成都大学附属幼儿园
摘要
2024年9月 Annals of the Rheumatic Diseases 在线发表了“Still病的诊断与管理推荐”，囊括了Still病的定义、诊断、治疗、并发症管理等方面。本文对该推荐进行解读，以促进临床医生对Still病的认识更新。
全身型幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA）和成人Still病（adult-onset Still′s disease，AOSD）在临床表现上高度相似，但由于儿科与成人科室的划分，二者在定义、分类标准等方面存在一定差异。欧洲抗风湿病联盟（European Alliance of Associations for Rheumatology，EULAR）与欧洲儿科风湿病学会（Paediatric Rheumatology European Society，PReS）联合在 Annals of the Rheumatic Diseases于2024年9月发布了“Still病的诊断与管理推荐，包括全身型幼年特发性关节炎和成人Still病”（以下简称EULAR和PReS推荐） ［ 1 ］ ，包括总体原则和具体推荐声明，旨在统一认识、优化诊疗。本文对EULAR和PReS推荐进行解读，以促进我国临床医生对Still病的深入认识和理解，为患儿提供更优质的医疗服务。
1.疾病命名统一：EULAR和PReS推荐指出sJIA和AOSD是同一种疾病，应统一命名为Still病。以往以16岁为界区分二者主要是人为划分，导致诸多方面的分离。从流行病学看，6岁前是发病率高峰，青少年和年轻成人发病率则基本相似。临床症状方面，多数表现发生率相似 ［ 2 ］ 。病理、生理机制的基因表达谱也极为相近 ［ 3 ］ 。统一命名有助于整合资源，为未来开展涵盖全年龄段的临床试验奠定基础，加速创新疗法的研发和审批。
2.共同制订治疗策略：患儿或家长与治疗团队共同制订治疗目标和策略尤为重要。这不仅适用于Still病，也适用于其他风湿免疫性疾病。在我国医患沟通在临床实践中也日益受到重视，共同决策有助于提高患儿或家长对治疗的依从性，确保长期治疗的顺利进行。在治疗方案的选择上，充分考虑患者的生活方式、预期、经济条件等因素，能更好地实现个体化治疗。
3.达标治疗理念：倡导通过定期评估疾病活动度并调整治疗的达标治疗，最终实现无药缓解。达标治疗这一理念，在不同疾病领域中都已成为重要的概念并被广泛应用，例如系统性红斑狼疮中的低疾病活动度、类风湿关节炎中的临床缓解等。幼年特发性关节炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）领域，我国指南、共识也提倡在初始治疗3个月时疾病活动度降低至少50%作为目标 ［ 4 , 5 ］ 。对于Still病，根据病情动态增减改善病情的抗风湿药物，有助于提高治疗效果，减少药物不良反应。
4.重视巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）：及时发现和治疗MAS极为重要。MAS是Still病的严重并发症，可危及生命，在儿童和成人中均可发生，儿童更常见于2岁以下。MAS可在疾病不同阶段，甚至在缓解期出现。医生须时刻警惕，加强监测，一旦发现及时调整治疗方案。
1.诊断标准：同时适用于儿童和成人的Still病的诊断标准少见。临床工作中sJIA多参考2001年国际风湿病联盟（International League of Associations for Rheumatology，ILAR）标准，2012年儿童关节炎和风湿病研究联盟标准和2019年国际儿童风湿病试验组织（Pediatric Rheumatology International Trials Organization，PRINTO）标准 ［ 6 ］ 。而AOSD多参考1992年的Yamaguchi标准 ［ 7 ］ 。Yamaguchi标准在儿童中也进行过验证，其敏感性和特异性均较高。诸多标准不便于Still病的早期识别，基于此EULAR和PReS推荐提出可操作性定义用于尽早识别和诊治，（1）发热：通常为弛张热，体温≥39 ℃，持续至少7 d。（2）一过性皮疹：常与发热高峰同时出现，优先累及躯干，典型表现为红斑，但其他皮疹（如荨麻疹样皮疹）也可能符合诊断。（3）肌肉骨骼受累：通常表现为关节痛或肌痛，关节炎虽对诊断有支持作用，但并非必要条件，且可能在疾病后期出现。（4）高水平炎症：通常表现为中性粒细胞增多，红细胞沉降率、血清C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）和铁蛋白升高。此定义非诊断标准，与ILAR和PRINTO标准对于发热时长≥2周的要求不同，该推荐将发热时间缩短至1周，故临床医生在快速识别的同时应重视鉴别诊断的排查以做出最终诊断。此外，该推荐反复强调关节炎非诊断Still病的必要条件，这与ILAR和儿童关节炎和风湿病研究联盟标准不同，与PRINTO标准和Yamaguchi标准接近。有研究显示，Still病伴有关节炎和不伴有关节炎的患者的免疫病理基础是基本一致的 ［ 8 ］ 。我国学者早在2013年即发表多中心数据，557例sJIA中有355例存在关节炎，且在疾病早期可不出现 ［ 9 ］ 。因此，在疾病早期不应因缺少关节炎而除外Still病。炎性指标升高对Still病的诊断有重要价值，推荐指出血清白细胞介素（interleukin，IL）-18和（或）S100蛋白显著升高强烈支持诊断，并推荐有条件的单位进行检测。国内的一项研究亦指出，IL-18是sJIA的重要的特征性细胞因子 ［ 10 ］ 。但尚无统一诊断界值，仍需更多研究来确定这些炎症因子的诊断效能。EULAR和PReS推荐强调要仔细考虑其他可能的诊断，如恶性肿瘤（包括霍奇金或非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、骨髓增殖性疾病、副肿瘤综合征、神经母细胞瘤等），感染性疾病（包括败血症，感染性心内膜炎，胆道、结肠或泌尿系统等深部感染，结核病，布鲁菌病，耶尔森菌病，寄生虫病等），其他免疫介导的炎症性疾病（如川崎病等血管炎、反应性或链球菌感染后关节炎、炎性肌病、系统性红斑狼疮、结节病或其他肉芽肿性疾病、Sweet综合征、药物超敏反应、药物性假性淋巴瘤等）和单基因自身炎症性疾病（如家族性地中海热、甲羟戊酸激酶缺乏症、肿瘤坏死因子受体相关周期热综合征等）。不过EULAR和PReS推荐中指出，在避免误诊误治的同时也不能过度延迟诊治。我国JIA、AOSD的相关指南、诊疗规范等也强调了鉴别诊断的重要性 ［ 4 , 5 ， 11 ］ ，此结论中外的临床实践观点是一致的。2. 疾病活动度定义与监测：同时适用于儿童和成人的活动度量化工具少见，sJIA多采用全身型幼年关节炎疾病活动度评分 ［ 12 ］ ，而AOSD则多使用改良Pouchot评分 ［ 13 ］ 。从临床达标治疗角度出发，给出了临床无活动性疾病（clinically inactive disease，CID）与缓解的定义，CID为无Still病相关症状且红细胞沉降率或CRP正常，缓解为CID持续至少6个月。同时EULAR和PReS推荐明确了疾病管理的中期目标，包括：（1）在第7天发热消退且CRP降低>50%。（2）在第4周无发热，活动期关节炎（或关节肿胀）的关节计数减少>50%，CRP正常，医生和患儿或家长总体评估在0~100视觉模拟评分上低于20。（3）在第3个月达到CID，且使用糖皮质激素<0.1 mg/（kg·d）（成人）或0.2 mg/（kg·d）（儿童）。（4）在第6个月在无糖皮质激素（glucocorticoids，GC）情况下达到CID。我国JIA指南中推荐治疗3个月内疾病活动度至少改善50%，6个月内达到临床无疾病活动或缓解标准 ［ 5 ］ 。AOSD的指南则尚未将CID等概念引入 ［ 11 ］ 。相比于中期目标，我国现行指南对达标的要求稍显宽松，这与我国医疗资源相对紧张等国情是相符的。随着对疾病的深入认识和长期实践，以及生物靶向治疗的广泛应用，我国Still病患者达到上述中期目标的可能性是极大的，建议各医疗中心将上述目标纳入质量改进管理体系，统计跟踪达标率，不断提高医疗服务水平，更好地改善患者预后。3. 治疗策略：中期目标和终极目标（无药缓解）的顺利实现离不开良好的治疗策略。EULAR和PReS推荐给出优先使用IL-1和IL-6抑制剂，避免长期使用全身性GC来实现和维持治疗目标。一旦确诊Still病，应尽早启动IL-1或IL-6抑制剂，在无GC情况下维持CID 3~6个月，再考虑开始生物制剂的减量。EULAR和PReS推荐较我国sJIA诊治共识更加明确了IL-1和IL-6抑制剂的优先地位。EULAR和PReS推荐没有否认GC在控制炎症中的作用，且承认短期应用所带来的风险相对低，但通过GC来实现CID甚至是临床缓解势必带来严重不良反应（如生长迟缓、骨矿化缺陷、代谢综合征等）。此外，有些患者或患儿本身无须GC治疗。早期启动IL-1或IL-6可以提高达标率，显著减少慢性持续性Still病患者的比例。尽管没有随机对照临床研究为“早期启动的时间点”提供依据，但有研究指出，在Still病症状出现后的3个月内服用生物制剂治疗的患者治疗有效率明显高于3个月以上服用生物制剂的患者 ［ 14 ］ 。我国JIA指南仅针对非sJIA给出了建议“多关节炎型JIA和少关节炎型JIA患儿生物制剂治疗应至少持续至临床缓解后2年”，而没有对sJIA给出建议，亦没有给出细化的减量方案 ［ 5 ］ 。EULAR和PReS推荐则指出在生物制剂减量前应首先减停GC，减量应分步进行（通常每3~6个月一步），可通过减少药物剂量或延长给药间隔2种方式实现。以IL-6抑制剂托珠单抗为例，满足CID 3~6个月，可由每2周给药1次延长至每3周1次，3个月后可考虑延长至每4周1次，持续3个月后可考虑停药。在疾病未达控制前减量或停药会导致更严重的疾病发作，再次凸显了达标治疗这一核心理念的重要性。4. 并发症管理：Still病可出现MAS、Still病相关肺疾病（Still′s disease-related lung disease，Still′s LD）、急性呼吸窘迫综合征、心脏压塞、心肌炎、弥散性血管内凝血、暴发性肝炎等严重甚至危及生命的并发症，这无疑为Still病的综合管理增加了难度。MAS是Still病最为常见的严重并发症，发生率15%~20%，且可在疾病早期、治疗期间、停药缓解期间随时发生。因此强调要重视对MAS的识别和监测，对于持续发热、脾肿大、血清铁蛋白升高或进行性上升、血细胞计数反常性降低、肝功能异常、血管内凝血激活、血清甘油三酯升高或进行性上升的患儿，应考虑MAS，这与国内临床实践是基本一致的 ［ 4 ， 15 ］ 。MAS发生时，炎症因子风暴形成，众多炎性指标中铁蛋白升高是敏感又特异的指标，对于疑似MAS的患儿应每日甚至每日2次监测铁蛋白水平。与Still病本身的管理有所区别，EULAR和PReS推荐指出，MAS的治疗离不开GC。甲泼尼龙冲击治疗［15~30 mg/（kg·d），最大量1 g］是推荐方案，但如果存在中枢神经系统受累，可考虑使用地塞米松治疗。其他治疗还可考虑阿那白滞素、环孢素、干扰素-γ抑制剂、Janus 激酶抑制剂（如芦可替尼、巴瑞替尼）、依托泊苷等。上述治疗理念与我国临床实践基本一致，不过干扰素-γ抑制剂和Janus 激酶抑制剂的临床数据仍较少，希望后续有更多的临床研究为上述药物提供支持证据。干扰素-γ抑制剂依帕伐单抗（依马利尤单抗）是唯一在Still病相关MAS中开展临床试验（开放标签单臂试验）的靶向治疗药物，具有显著的GC助减效应和良好的安全性，使用前需重视巨细胞病毒感染的筛查 ［ 16 ］ 。相比于MAS，Still′s LD的发生率较低，因此，国内指南、共识未将其作为讨论的重点，只在JIA临床实践指南中推荐了JIA合并间质性肺疾病的筛查 ［ 5 ］ 。不过，EULAR和PReS也将其作为重点关注并发症列入推荐声明中，指出其病理特征是肺间质CD4和CD8炎性淋巴细胞浸润以及肺泡内蛋白质物质沉积。Still′s LD似乎与发病年龄较小、唐氏综合征、MAS的发生（尤其是复发性MAS）以及高血清IL-18水平有关，也可能与携带人类白细胞抗原-DRB1*1501相关。所有Still病患者都应仔细评估Still′s LD的发生，对存在杵状指、持续咳嗽、呼吸困难的Still病患者建议完善高分辨CT、肺功能、超声心动图检查。此评估内容在国内临床实践中均是常规手段，因此，建议加强对Still′s LD的识别，避免漏诊、漏治。由于有学者认为Still′s LD是生物制剂应用的结果 ［ 17 ］ ，EULAR和PReS工作组声明上述假设尚未得到证实，具备Still′s LD的风险因素或Still′s LD的发生不应被视为IL-1或IL-6抑制剂使用的禁忌证。5.多学科协作与转诊：多学科协作与转诊对于Still病的综合管理是十分重要的。对于难治性患者（IL-1或IL-6抑制剂治疗无效）、严重MAS患者和Still′s LD患者应与Still病专家中心共同管理。这些患者治疗难度大，中期目标及最终目标均不易实现。在我国，大型医疗中心也逐步建立了包含儿科、风湿科、血液科、呼吸科、感染科等多学科在内的协作团队，且建立了中国儿童风湿免疫病联盟及地区协作网，共同为疑难复杂的Still病患者制订个体化精准治疗方案，改善患者预后，提高生存质量。
EULAR与PReS的Still病诊断与管理推荐为临床实践提供了全面、系统的指导。统一疾病命名、精准早期识别、强调达标治疗和重视并发症管理等方面的内容，对提升全球包括中国在内的临床医生对Still病的认识和诊疗水平具有重要意义。随着研究的深入，希望能进一步优化诊断标准、开发更有效的治疗药物，同时加强多学科协作，为Still病患者带来更好的结局。同时，我国的临床医生也应结合国内实际情况，积极参考、应用这些推荐，开展相关研究，为国际Still病诊疗贡献中国经验。参考文献（略）
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