【综述】原发性辅酶Q10缺陷相关肾小球病诊治现状

学术 2025-01-10 18:06 北京

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本文刊于：中华儿科杂志, 2024, 62(12): 1223-1226

DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20240711-00480

作者：孙留玉王芳

单位：北京大学第一医院儿童医学中心儿内科

通信作者：王芳，Email：wangfangped@163.com

封面图：海天印象作者：马子喻女，11岁上海协和双语学校

摘要

原发性辅酶Q10缺陷相关肾小球病是COQ2 、COQ6、COQ8B及PDSS2基因致病性变异所致的表型以肾小球足细胞受累为主的一类原发性线粒体病，可表现为激素耐药肾病综合征或无症状蛋白尿，其中COQ8B是导致中国儿童激素耐药肾病综合征常见的致病基因之一。此类疾病的诊断依赖于基因检测分析，然而分子检测技术的局限性以及诸多致病意义未明的变异限制了此类疾病的精准诊断。病例报道显示该病足细胞线粒体存在增生、肿胀、畸形或嵴异常，然而此类病理改变能否为该病诊断提供线索尚不明确。大剂量辅酶Q10补充可改善COQ2、COQ6及COQ8B基因相关肾小球病的蛋白尿和肾功能。

原发性辅酶Q10缺陷（primary coenzyme Q10 deficiency，PCOQ10D）是一类线粒体呼吸链紊乱的疾病，因细胞核DNA致病性变异致辅酶Q10生物合成障碍。已知导致人类PCOQ10D的致病基因至少有11个，遵循常染色体隐性遗传。其中COQ8B 、COQ2、COQ6和PDSS2基因致病性变异常累及肾脏。在韩国激素耐药肾病综合征（steroid resistant nephrotic syndrome，SRNS）或局灶节段性肾小球硬化（focal segmental glomerular sclerosis，FSGS）患儿中，PCOQ10D占7%，占基因诊断明确者的16% ^［^1 ］。来自中国的多中心SRNS患儿的研究显示COQ8B基因致病性变异占5.7%~6.7% ^［^2 , 3 ］。一项纳入了来自1 783个家庭共2 016例SRNS患者的国际队列中，526个家庭（30%）检测到致病病因，其中仅9个家庭为PCOQ10D ^［^4 ］，提示该病分布具有种族差异。PCOQ10D相关肾小球病常表现为蛋白尿或肾病综合征，如能早期发现并开始大剂量辅酶Q10治疗，可显著改善预后，否则预后不佳，进展至终末期肾脏病（end stage kidney disease，ESKD）。因此及时识别此类疾病对改善其预后至关重要。

一、参与辅酶Q10生物合成的基因及过程

辅酶Q10为分布在细胞内膜中的脂质类物质，几乎存在于所有真核细胞中，具有多种功能。其中最重要的功能是作为线粒体呼吸链重要的电子载体，从复合体Ⅰ和Ⅱ接受电子并传递给复合体Ⅲ，通过参与氧化磷酸化在细胞的能量供应和三磷酸腺苷合成中起作用。辅酶Q10大部分经内源性合成，20%来源于食物 ^［^5 ］。已知导致人类疾病的参与功能性辅酶Q10生物合成的基因包括（括号内为所致疾病分型）：PDSS1基因（PCOQ10D2）、PDSS2基因（PCOQ10D3）、COQ2基因（PCOQ10D1）、COQ4基因（PCOQ10D7）、COQ5基因（PCOQ10D9）、COQ6基因（PCOQ10D6）、COQ7基因（PCOQ10D8）、COQ8A基因（PCOQ10D4）、COQ8B基因（肾病综合征9型）、COQ9基因（PCOQ10D5）及HPDL基因（神经发育障碍伴进行性痉挛和脑白质异常）（PCOQ10D疾病分型与相关致病基因发现的时间顺序相关） ^［^6 , 7 ］。其中PDSS1和PDSS2基因编码的蛋白是辅酶Q10合成途径上的第一个酶，COQ2基因编码的蛋白为辅酶Q10合成第2步的限速酶，COQ2、COQ3、COQ5、COQ6和COQ7基因编码的蛋白在辅酶Q10合成中发挥修饰作用，COQ4、COQ8A、COQ8B和COQ9基因编码的蛋白为辅酶Q10生物合成中的辅助蛋白 ^［^{8 , 9 , 10 ］}。

二、PCOQ10D相关肾小球病临床表现

PCOQ10D临床表现多种多样，可分为致病基因为COQ2、COQ6、COQ8B和PDSS2的以激素耐药肾病综合征为主要临床表现的多系统疾病或仅肾脏受累；致病基因为PDSS1、COQ7和COQ9常无肾病综合征的多系统疾病；致病基因为COQ5和COQ8A的小脑性共济失调及致病基因为COQ4和HPDL的肌病和脑病4类。

自首次报道PCOQ10D相关肾小球病近20年间，COQ2、COQ6及COQ8B（又称ADCK4）基因致病性变异所致肾小球病病例报道较多，对其临床表现的认识较为深入 ^［^11 ］。63例PCOQ10D1患儿中，3岁以内起病者占85.4%，肾脏受累占93.6%（仅肾脏受累为34%），均表现为蛋白尿；病理类型局灶节段肾小球硬化占69.4%；3岁以内进展至ESKD占70%；有肾外表现者77.9%，以脑病或癫痫常见（42%） ^［^11 ］。48例PCOQ10D6患者中，3岁以内起病者占75.6%，肾脏受累占97.9%（仅肾脏受累为10.8%），均表现为蛋白尿（孤立性蛋白尿者18.7%）；病理类型局灶节段肾小球硬化占72.2%；3岁以内进展至ESKD占52.0%；有肾外表现者89.1%，听力下降常见（73.9%） ^［^11 ］。140例肾病综合征9型患者中，学龄（前）期起病者44.5%，且诊断时超过三分之一的患儿已发展至ESKD；所有患儿均有肾脏受累（仅肾脏受累者70.7%），均表现为蛋白尿（孤立性蛋白尿者23.6%）；病理类型局灶节段肾小球硬化占77.1%；4~17岁进展至终末期肾病占86.9%；有肾外表现者29.3%，神经系统受累最常见 ^［^11 ］。除COQ2基因致病性变异导致的包括肾脏在内的多系统疾病高乳酸血症多见外，COQ2基因致病变异致肾脏受累为主或仅肾脏受累、COQ10D6及肾病综合征9型高乳酸血症不常见。这3个疾病表型上的差异部分与基因型相关 ^［^11 ］，如基因型为COQ2基因c.683A>G纯合子者2岁内起病风险低，而基因型为COQ2基因c.437G>A纯合子者则易6月龄内起病、神经系统受累、多器官功能衰竭和死亡的风险高；基因型为COQ6基因c.1058C>A纯合子者15月龄内起病风险低，而基因型为COQ6基因c.1078C>T纯合子者则易出现神经系统受累、肌病、心肌病和发育迟缓，基因型为COQ6基因c.763G>A纯合子者则起病年龄早、2岁内进展至ESKD及死亡概率高；基因型为COQ8B基因c.748G>C纯合子者5岁内肾脏受累的风险较高，而基因型为COQ8B基因c.1339dupG纯合子者往往10岁后起病、12岁后进展至ESKD，基因型为COQ8B基因c.293T>G纯合子者肾外表现发生率较高，基因型为COQ8B基因c.532C>T纯合子者眼部异常较常见；与具有COQ8B两个截断变异的患儿相比，仅具有COQ8B一个截断变异或2个错义变异的患儿通常10岁前起病、15岁前进展至ESKD。然而，具有相同基因型的不同家庭临床表现不同，提示除遗传因素外，非遗传的修饰因素亦影响表型。

已报道的PDSS2基因致病性变异所致PCOQ10D3（OMIM #614652）患儿不足10例，以肾脏受累为主要临床表现，伴有不同程度神经系统受累 ^［^{4 ， 12 , 13 , 14 , 15 ］}。4例已知基因型及临床表型的该病患儿均在1岁以内起病，临床表现为肾病综合征，于1岁以内死亡 ^［^{13 , 14 , 15 ］}。其中1例患儿伴有高乳酸血症，肾脏病理为弥漫系膜硬化 ^［^14 ］；2例口服大剂量辅酶Q10治疗无效 ^［^{13 , 14 ］}。

此外，尚有其他PCOQ10D累及肾脏报道。6例PCOQ10D2（OMIM #614651）患儿以肾外表现肺动脉高压、眼部病变及耳聋多见 ^［^{16 , 17 , 18 , 19 ］}，仅2例患儿婴儿期以生长发育落后及肾病综合征起病，伴有高乳酸血症，且2岁内死亡 ^［^{20 , 21 ］}。7例PCOQ10D5（OMIM #614654）患儿多新生儿期起病，伴低出生体重、呼吸窘迫、肌张力低下、心肌病等 ^［^22 ］；肾脏受累（1例为肾小管功能障碍、另1例为肾囊肿）不影响该病预后 ^［^{23 , 24 ］}。14例PCOQ10D8（OMIM #616733）患儿以感觉运动神经病、发育迟缓、耳聋及上运动神经元受累多见，肾脏受累不多见（仅2例有肾脏发育不良），且不影响预后 ^［^{25 , 26 , 27 ］}。

三、肾脏病理

FSGS是PCOQ10D相关肾小球病最常见的肾脏病理类型，占74%。此外，肾小球硬化症、系膜增生性肾小球肾炎、微小病变和弥漫系膜硬化亦有报道 ^［^{11 ， 14 ］}。关于PCOQ10D相关肾小球病足细胞或肾小管细胞线粒体超微病理描述多为病例报道。足细胞线粒体增生、肿胀、嵴异常、畸形等为观察到的线粒体超微形态学改变 ^［^{28 , 29 , 30 , 31 , 32 ］}，其中，足细胞线粒体增生最为常见。然而足细胞线粒体超微病理特征能否用于诊断PCOQ10D相关肾小球病尚不清楚。

四、分子检测

PCOQ10D相关肾小球病诊断的金标准为分子诊断。然而，由于此类疾病临床表现缺乏特异性，因此致病基因检出率受所纳入的研究对象、种族和分子检测方法的影响。此外，致病基因意义不明变异影响了此类疾病的分子诊断。以ClinVar数据库收录的COQ2、COQ6及COQ8B基因变异为例，致病意义不明变异可达20%~31%。因此，通过基因检测诊断PCOQ10D相关肾小球病面临一定挑战。有条件对致病意义不明变异进行功能研究有助于提高对此类疾病的分子诊断。

五、组织中辅酶Q10测定

组织中辅酶Q10测定尚仅用于研究，常用检测方法为高效液相色谱-紫外线法或高效液相色谱-电化学法。既往病例报道显示，测量肌肉组织辅酶Q10含量可诊断有肌肉受累的PCOQ10D ^［^{10 ， 13 ， 23 ］}。然而肌肉活检为有创检查，且肌肉受累非PCOQ10D固有临床表现，可能不适用于临床实践。有研究报道了2例COQ2基因相关肾小球病患儿肾皮质（标本来源于外科手术）辅酶Q10浓度低于因肾母细胞瘤行肾切除患儿的肾皮质辅酶Q10浓度 ^［^31 ］，然而测量肾组织标本辅酶Q10含量能否应用于临床实践尚无令人信服的证据。获得患儿的外周血标本相对容易，但因大部分组织细胞具有合成辅酶Q10的能力，且饮食影响血辅酶Q10含量，有报道明确诊断为PCOQ10D的患儿血白细胞中辅酶Q10水平正常 ^［^33 ］，因此血辅酶Q10难以反映组织辅酶Q10水平，不适用于PCOQ10D的诊断。此外，仅1例PCOQ10D相关肾小球病患儿检测了尿液辅酶Q10含量，尚不能明确此检测对PCOQ10D相关肾小球病的意义 ^［^34 ］。

六、治疗及预后

辅酶Q10主要以泛醌（氧化型）和泛醇（还原型）两种形式存在。健康人体血液中约 95% 的辅酶 Q10以泛醇形式存在，且不受口服泛醌或泛醇形式的辅酶Q10影响 ^［^35 ］。此外，辅酶Q10为脂溶性，脂肪可能会促进辅酶Q10更好地吸收。因此建议治疗PCOQ10D相关肾小球病时选择含有油状液体的辅酶Q10软胶囊，以提高其生物利用度。尚无治疗PCOQ10D相关肾小球病辅酶Q10的推荐剂量，常用剂量为20~30 mg/（kg ·d） ^［^33 ］。大剂量辅酶Q10治疗常见不良反应为胃肠道症状，如厌食、恶心、呕吐等，未见其他严重不良反应 ^［^33 ］。

尽管有研究探索了短链醌类似物艾地苯醌、醌环类似物及卡泊芬净（可提高辅酶Q10生物利用度）在PCOQ10D细胞和小鼠模型的疗效，然而缺少应用于人的数据 ^［^36 ］。虽然抗氧化剂（包括艾地苯醌、维生素E及具有抗氧化活性的化合物如左卡尼汀、维生素C）和呼吸链辅因子维生素B2、维生素B1、单磷酸肌酸和α-硫辛酸（同时亦为抗氧化剂）为原发性线粒体病非特异性治疗，然而尚未证实这些补充剂对此类疾病有效，未被推荐应用于PCOQ10D ^［^36 ］。此外，PCOQ10D相关肾小球病进展至ESKD需要透析或肾移植治疗 ^［^33 ］。基因治疗和干细胞移植能否治疗PCOQ10D相关肾小球病尚无研究报道。

Drovandi等 ^［^33 ］总结了接受辅酶Q10治疗的PCOQ10D相关肾小球病患儿的预后：16例PCOQ10D1患儿（包含既往报道病例）在慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）G1~G4期口服大剂量辅酶Q10治疗［起病至辅酶Q10治疗时间为0.8（0.2，1.75）年］，超过60%的患儿蛋白尿较基线值减少大于50%，6%达到完全缓解。与未进行辅酶Q10治疗组相比，15例有随访资料的PCOQ10D1患儿2年无肾衰竭生存率从33%提高至78%（ P=0.282）。14例PCOQ10D6患儿（包含既往报道病例）在CKD G1~G4期口服大剂量辅酶Q10［起病距口服辅酶Q10时间为3（0.9，6.6）年］，60%以上患儿蛋白尿较基线值减少大于50%，58%达到完全缓解，治疗完全缓解率显著高于COQ2和COQ8B基因相关肾小球病；8例肾功能正常且口服大剂量辅酶Q10的患儿随访3~5年肾功能均无下降。32例COQ8B基因相关肾小球病患儿（包含既往报道病例）在CKD G1~G4期口服大剂量辅酶Q10治疗［起病距口服辅酶Q10时间为1.8（0.4~5.0）年］，50%以上蛋白尿较基线值减少大于50%，16%达到完全缓解；与未治疗组相比，治疗组患儿肾小球滤过率下降速度减慢，然而5年无肾衰竭生存率并无提高，可能与该组患儿诊断较晚和CKD更晚期相关。可见如在肾功能保留时补充大剂量辅酶Q10，不仅可使PCOQ10D相关肾小球病蛋白尿减少甚至转阴，同时可延缓肾功能进展。值得注意的是尚缺乏更长期辅酶Q10治疗PCOQ10D相关肾小球病的随访数据。尽管有研究显示早期补充辅酶Q10可能延缓PCOQ10D相关肾小球病的感音神经性耳聋进展 ^［^32 ］，然而对改善神经系统症状不明显 ^［^{33 ， 37 ］}。

综上所述，PCOQ10D相关肾小球病为少数可干预治疗的一类原发性线粒体病。作为导致儿童CKD的重要原因之一，PCOQ10D相关肾小球病起病隐匿，临床表现缺乏特异性，早期、及时识别此类疾病存在困难。分子诊断是诊断此类疾病的金标准，然而由于分子检测技术的局限性以及诸多致病意义未明的变异，限制了PCOQ10D相关肾小球病的精准诊断，该病患儿肾脏病理可表现为足细胞线粒体增生、嵴异常等，但尚未明确其是否具有诊断意义。一旦诊断PCOQ10D相关肾小球病且尚未发展至ESKD应终身补充辅酶Q10以延缓疾病进展、改善预后。由于PCOQ10D相关肾小球病在亚裔人群多见，对于临床高度怀疑遗传性肾小球性蛋白尿但未能明确诊断者，建议可试验性补充辅酶Q10，蛋白尿减少甚至缓解者应考虑PCOQ10D相关肾小球病。

参考文献（略）

中华儿科杂志

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