本文刊于：中华儿科杂志, 2024, 62(11): 1116-1118
DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20240619-00410
作者：颜丹 王嘉丽 赵宁宁 黄轲 吴蔚 董关萍 王金玲
单位：浙江大学医学院附属儿童医院内分泌科 国家儿童健康与疾病临床医学研究中心
通信作者：王金玲，Email：wangjinling@zju.edu.cn
封面图：海天印象 作者：马子喻 女，11岁 上海协和双语学校
摘要
例1 女，11岁1月龄，因“生长迟缓8年余”入院，患儿8年余前出现生长迟缓，每年身高增长3~4 cm。患儿既往曾因“注意力不集中伴好动数年”于外院神经内科就诊，诊断为注意力缺陷及多动障碍（attention deficit and hyperactive disorder，ADHD），当地予盐酸托莫西汀胶囊口服1年治疗，治疗效果欠佳，学习成绩改善不明显。患儿为其母亲第2胎第2产，胎龄38周经剖宫产出生，出生身长50 cm，出生体重2.50 kg，生后无抢救窒息史，运动和智力发育无明显异常。患儿父母及兄长均健康且无特殊面容，否认近亲婚配，父亲身高163.0 cm，母亲身高158.0 cm，兄长（22岁）身高174.0 cm。
体格检查：身高136.4 cm（-2~-1 s），体重27.0 kg（-2~-1 s），体质指数14.5 kg/m 2（-2~-1 s），头围52 cm，腰围54 cm，臀围68 cm，双乳B2期，有腋毛，阴毛Ph1期，神志清，精神可，身材匀称，牙列不齐，无特殊面容，双眼散光100~300度，心肺腹无阳性体征，四肢肌力肌张力正常，全身未见明显皮疹及色素沉着。
辅助检查：可乐定联合精氨酸生长激素激发试验提示生长激素峰值4.63 μg/L，类胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）225.0 μg/L，骨龄为10岁2月龄（TW3法）。全脊柱X线正（侧）位片拼接提示脊柱胸腰段Cobb角约8°，颈椎曲度反弓，L5骶化、隐性脊柱裂可能。腹部超声提示左肾未探及，右肾代偿性增大，右肾肾盂分离，染色体报告46，XX正常女性核型。垂体磁共振成像提示垂体内未见明显占位性病灶。血常规、尿常规、粪常规，生化、甲状腺功能、促肾上腺皮质激素、皮质醇、性激素、心脏超声等检查均未提示异常。
基因检测及诊断：征得患儿监护人同意并签署知情同意书后，将患儿及其父母血样进行核心家系全外显子组检测，并对测序结果进行了Sanger测序验证（ 图1 ），结果提示锌指MYM型（Zinc finger MYM-type containing，ZMYM）2基因26号外显子上存在1处错义变异（c.3977A>G），该变异会引起第1 326位氨基酸由酪氨酸变为半胱氨酸（p.Tyr1326Cys），且该变异为新发变异，根据2015年美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）制订的指南评级为可能致病性 ［ 1 ］ 。结合其临床表现及遗传学检查结果，考虑患儿为ZMYM2基因杂合变异引起的伴有不同程度的肾脏和心脏异常的神经发育-颅面（neurodevelopmental-craniofacial syndrome with variable renal and cardiac abnormalities，NECRC）综合征（MIM#619522）。
注：箭头处为变异位点
ZMYM2基因变异相关伴有不同程度的肾脏和心脏异常的神经发育-颅面综合征患儿（例1）及其父母ZMYM2基因Sanger测序图 患儿c.3977A>G（p.Tyr1326Cys）杂合变异，患儿父母该位点无变异
讨论
NECRC综合征是一种罕见的常染色体显性遗传病，于2020年正式报道。在一项针对先天性肾脏和尿路畸形（congenital anomalies of the kidney and urinary tract，CAKUT）患儿开展的全外显子测序研究中，人们首次发现ZMYM2基因变异可能会引起NECRC综合征 ［ 2 ］ ，但发病机制尚不明确。患儿常有特殊面容，临床表现主要包括先天性肾脏或尿路畸形、先天性心脏缺陷以及神经系统表现，如小头畸形、生长发育迟缓、智力障碍等 ［ 2 , 3 ］ 。ZMYM2基因位于染色体13q12.11上，包含25个外显子，编码由1 377个氨基酸组成的ZMYM2蛋白，主要定位于细胞核中，作为与成纤维细胞生长因子受体1蛋白结合的致癌融合蛋白的一部分被首次报道，该致癌融合蛋白主要与骨髓增生性疾病相关 ［ 4 ］ 。Connaughton等 ［ 2 ］ 发现ZMYM2基因敲低会引起非洲爪蟾幼虫肾脏及颅面部发育异常，利用小鼠模型重现某一患儿的ZMYM2基因移位变异，发现携带该变异的小鼠表现出一系列类似于CAKUT的缺陷，包括肾积水、重复肾和肾囊肿等，以上均证实ZMYM2基因与肾脏发育密切相关。后续的研究也证实ZMYM2蛋白可能在生长发育过程中至关重要，该蛋白在人胚胎干细胞分化的早期阶段发挥着重要作用 ［ 5 ］ ，在小鼠体内能促进干细胞从全能性向多能性过渡 ［ 6 ］ 。此外，人们还发现ZMYM2蛋白作为一种转录抑制因子，是早期胚胎发育中DNA甲基化的重要作用因子 ［ 7 ］ 。例2患儿母亲与患儿携带相同的变异位点，但暂未发现其有表型异常。首先考虑可能是由于变异不完全外显引起的，但由于缺乏对该基因变异外显率相关讨论的文献，故无法得出结论。例1患儿临床表型较例2患儿轻，可能与变异位点相关。通过SWISS-MODEL软件预测，例1患儿变异位于ZMYM2蛋白的末端，且为错义变异，对蛋白结构的影响较小。而例2患儿变异位于蛋白中段，可以引起ZMYM2蛋白截短，可能对蛋白功能影响较大。鉴于仅根据患儿的临床表型及软件评估结果对ZMYM2基因变异进行致病性评级，无法判断变异对蛋白质功能的实际影响，因此后续亟需进一步验证。汇总全球病例后发现NECRC综合征无明显性别倾向，遗传方式多为新发变异，少数为母源遗传 ［ 2 , 3 ］ 。针对该综合征尚无根治手段，主要以对症处理为主。NECRC综合征患儿中生长迟缓及矮小是常见临床表现，现有的ZMYM2基因研究主要集中于神经发育领域，缺乏对下丘脑-垂体-生长激素轴相关探索。国际上尚无针对生长迟缓的NECRC综合征患儿开展生长激素治疗的报道，本组2例患儿经生长激素激发试验发现生长激素分泌低下，予生长激素探索性治疗，仍待长时间随诊以评估疗效及其社会价值。
参考文献（略）
