【优先出版】极低出生体重儿初始无创通气失败的危险因素及不良结局的多中心回顾性队列研究

学术健康 2024-12-24 18:05 北京

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本文刊于：中华儿科杂志, 2024, 62(12): 1176-1183

DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20240513-00326

作者：朱静李书书高艳韩树萍苏新云新生儿围产期协作网

单位：连云港市妇幼保健院新生儿科，南京医科大学附属妇产医院（南京市妇幼保健院）新生儿科

通信作者：韩树萍，Email：shupinghan@njmu.edu.cn

封面图：《保护动植物，让地球充满生机》 作者：萧瑶女，10岁河南省郑州市二七区幸福路小学

摘要

目的探讨极低出生体重儿（VLBWI）初始无创通气失败的危险因素及其与不良结局的关系。

方法回顾性队列研究，收集2019年1月1日至2022年12月31日入住苏新云新生儿围产期协作网（SNPN）18家合作单位新生儿重症监护病房生后30 min内即开始使用无创呼吸支持的2 102例VLBWI的临床资料。根据VLBWI生后72 h内无创呼吸支持的结局分为成功组和失败组。采用单因素分析与多因素Logistic回归分析筛选无创通气失败的危险因素，并进一步分析无创通气失败与不良结局的关联。

结果2 102例VLBWI中男1 078例（51.3%），出生胎龄29（28，31）周，出生体重1 250（1 090，1 380）g。初始无创通气失败率为15.3%（321/2 102）。多元Logistic回归分析显示，出生胎龄小（ OR=0.67，95% CI 0.61~0.74， P<0.001）、母亲妊娠合并高血压疾病（ OR=10.31，95% CI 7.48~14.21， P<0.001）、第1分钟Apgar评分≤7分（ OR=1.40，95% CI 1.01~1.93， P=0.042）、3~4级呼吸窘迫综合征（ OR=2.85，95% CI 1.69~4.81， P<0.001）、肺表面活性物质治疗2次及以上（ OR=3.78，95% CI 2.09~6.83， P<0.001）、吸入氧浓度>0.30（ OR=2.21，95% CI 1.64~2.98， P<0.001）均为初始无创通气失败的独立危险因素。无创通气失败组患儿死亡（ OR=10.19，95% CI 6.50~15.97， P<0.001）、气胸（ OR=4.33，95% CI 1.59~11.79， P=0.004）、新生儿肺出血（ OR=8.48，95% CI 4.08~17.64， P<0.001）、中重度支气管肺发育不良（ OR=1.75，95% CI 1.19~2.56， P=0.004）、Ⅲ级及以上脑室内出血（ OR=2.18，95% CI 1.27~3.73， P=0.004）等不良结局的发生风险均高于成功组。

结论出生胎龄小、母亲有妊娠高血压疾病、生后第1分钟Apgar评分≤7分、3~4级呼吸窘迫综合征、肺表面活性物质治疗2次及以上、吸入氧浓度>0.30均是VLBWI初始无创通气失败的危险因素。初始无创通气失败与VLBWI死亡、气胸、肺出血、中重度支气管肺发育不良、Ⅲ级及以上脑室内出血等不良结局相关。

随着围生医学水平的进步，早产儿的救治存活率明显提高。然而，出生体重<1 500 g的极低出生体重儿（very low birth weight infants，VLBWI），尤其是超低出生体重儿的病死率和严重并发症发生率仍然较高 ^［^1 ］。由于出生体重低、早产等原因，此类患儿往往肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）生成不足、气道结构发育不成熟，导致气道阻力高、肺顺应性差，使得呼吸功增加并引发呼吸衰竭、呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome，RDS）等一系列呼吸系统疾病。20世纪80年代末研究发现，VLBWI生后早期积极使用持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）可显著降低支气管肺发育不良（broncho-pulmonary dysplasia，BPD）的发生率 ^［^2 ］。2014年美国儿科学会和2019年欧洲共识指南均指出对于有RDS风险的极早产儿，从出生起常规使用CPAP呼吸支持，并在早期选择联合应用PS替代治疗，能够在一定程度上减少有创机械通气的使用，降低肺损伤风险 ^［^3 , 4 ］。在新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit，NICU）呼吸支持策略中，优先使用无创通气模式治疗已成为趋势。然而，生后早期初始选择无创气道正压通气的疗效受多种因素影响，失败率亦不容忽视。有研究评估了常规无创通气和常规插管的数据，45%~50%的高危儿在生后第1周内无创通气失败 ^［^5 , 6 ］，无创通气失败患儿的死亡、气胸和BPD等不良结局的发生风险更高 ^［^7 ］。因此，能够早期识别出初始无创通气失败的危险因素十分重要。关于无创通气失败潜在风险的临床研究日益增多 ^［^8 , 9 ］，但国内仍然缺乏足够的和最新的相关数据。因此，本研究回顾性总结18家NICU于2019—2022年收治的VLBWI的临床资料，分析VLBWI初始无创通气失败的危险因素和不良临床结局，为进一步指导优化VLBWI早期呼吸管理策略提供重要参考依据。

对象和方法

一、对象

采用多中心回顾性队列研究，基于2019年成立的苏新云新生儿围产期协作网（Suxinyun Neonatal Perinatal Collaboration Network，SNPN）18家成员医院（10家三级甲等妇幼保健院和8家三级甲等综合性医院）NICU，选择2019年1月1日至2022年12月31日收治的2 102例出生体重<1 500 g新生儿作为研究对象。纳入标准：生后30 min内即开始使用无创呼吸支持。排除标准：（1）生后初始呼吸支持为有创机械通气；（2）存在严重先天畸形；（3）非医疗因素放弃治疗；（4）病例资料不全。研究已通过南京医科大学附属南京市妇幼保健院（SNPN组长单位）伦理委员会批准，批号为宁妇伦〔2016〕73，患儿家属均签署知情同意书。

二、方法

1. 数据收集与质控：通过SNPN在线数据平台收集患儿的信息。SNPN成员医院基于《江苏NICU母乳同质化数据库要求手册》进行数据库的录入与上传，通过数据库收集VLBWI的基本信息、母亲信息、围生期信息、黄金1 h信息、转运信息、危重程度评估情况、NICU治疗与诊断情况以及出院情况等。编制数据库填写说明，对临床变量进行统一定义，各参研单位均统一进行无创CPAP参数的设定及调节。成员医院应用独立输入端口进行数据录入，去除敏感信息后行数据汇总、清洗和分析。SNPN成员医院数据录入人员1年内相对固定，录制标准视频协助录入，并且每年组织新数据录入人员线下或线上统一培训，每季度按照《SNPN数据处理基本规范》进行1次数据核查和整改，以电话、微信沟通或现场督导的方式进行反馈及修正。本年度总数据于下一年度6月份关闭。

2.临床特征的采集：（1）母亲方面包括年龄，受孕方式，分娩方式，羊水情况，产前是否使用糖皮质激素、硫酸镁、24 h内使用抗菌药物，妊娠期是否有高血压疾病、糖尿病、甲状腺疾病、肝内胆汁淤积症，是否有绒毛膜羊膜炎、胎膜早破等。（2）新生儿方面包括出生体重，出生胎龄，性别，是否多胎、宫内窘迫，第1和5分钟Apgar评分，入院体温，胸部X线片RDS分级，生后2 h的吸入氧浓度（fraction of inspired oxygen，FiO ₂），PS治疗次数，是否小于胎龄、早发型败血症（early-onset sepsis，EOS）、有血流动力学意义的动脉导管未闭（haemodynamically significant patent ductus arteriosus，hsPDA）。（3）住院不良结局包括气胸、新生儿肺出血、BPD、脑室内出血（intraventricular hemorrhage，IVH）、坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）、晚发型败血症（late-onset sepsis，LOS）、早产儿视网膜病（retinopathy of prematurity，ROP）和死亡。（4）机械通气时间（有创+无创）和住院时间。

3. 分组：根据生后72 h内无创呼吸支持的结局分为成功组和失败组。成功组为生后初始使用无创通气的患儿，生后72 h未接受气管插管、机械通气。失败组为生后初始使用无创通气的患儿，生后72 h内需要气管插管、机械通气。按出生胎龄、出生体重分组，比较无创通气失败率。

4. 相关定义、指征及诊断标准：（1）无创通气类型包括经鼻CPAP（nasal continuous positive airway pressure，NCPAP） ^［^10 ］、经鼻间歇正压通气、双水平气道正压、加温湿化高流量鼻导管通气、无创高频振荡通气。（2）应用无创呼吸支持的指征 ^［^10 ］：①有自主呼吸的极早产儿产房早期预防性应用；②可能发生RDS的高危新生儿；③RDS患儿应用PS拔除气管插管后呼吸支持；④鼻导管、面罩或头罩吸氧时，当FiO ₂>0.3、动脉血氧分压（arterial oxygen tension，PaO ₂）<50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或经皮血氧饱和度（transcutaneous oxygen saturation，TcSO ₂）<0.90；⑤早产儿呼吸暂停；⑥有创机械通气拔除气管插管后出现的明显吸气性凹陷和（或）呼吸窘迫。初始无创 CPAP压力调定初始值为6 cmH ₂O（1 cmH ₂O=0.098 kPa），FiO ₂初始值0.21，根据患儿血氧饱和度调节FiO ₂。（3）应用PS治疗的指征为出生胎龄<28周、生后需要气管插管、生后存在RDS且无创机械通气效果不佳。PS的给药方式为气管插管-应用PS-快速拔管（intubation-surfactant-extubation，INSURE）策略。二次给药标准为使用PS后根据临床表现、氧合情况和肺部影像检查对病情进行重新评估，如判断RDS病变仍比较严重或改善后又加重，可重复使用PS，间隔时间6~12 h ^［^11 ］。（4）机械通气指征包括频繁的呼吸暂停经药物或CPAP治疗无效时，RDS患儿需使用PS治疗时，FiO ₂>0.6~0.7、PaO ₂<50~60 mmHg或TcSO ₂<0.85（发绀型先天性心脏病除外），PaCO ₂>60~65 mmHg伴有持续性酸中毒（pH值<7.20），全身麻醉的新生儿 ^［^12 ］。（5）产科疾病由产科医师依据第8版《妇产科学》进行疾病诊断 ^［^13 ］。（6）新生儿疾病的诊断标准均参照《实用新生儿学》第5版 ^［^14 ］。

三、统计学方法

应用SPSS 26.0进行统计学处理。非正态分布计量资料以 M（ Q ₁ ，Q ₃）描述，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以例（%）描述，组间比较采用 χ ²检验或Fisher确切概率法。采用单因素分析筛选危险因素，按照 P<0.05 标准，将存在统计学意义的变量纳入多因素Logistic回归模型进行分析。对不良结局进行多因素Logistic回归分析（协变量为出生胎龄、妊娠合并高血压疾病、1 min Apgar评分≤7分、3~4级RDS、PS治疗≥2次、FiO ₂>0.30等）。双侧检验 P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、一般资料

纳入VLBWI共4 495例，排除外院转入312例，生后无需呼吸支持或初始呼吸支持为有创机械通气1 877例，有严重先天畸形6例、非医疗因素放弃治疗115例、病例资料不全83例，最终纳入2 102例VLBWI，其中男1 078例（51.3%）、女1 024例（48.7%）；出生胎龄为29（28，31）周，出生体重1 250（1 090，1 380）g。成功组1 781例、失败组有321例，总失败率为15.3%。

2 102例VLBWI中多胎574例（27.3%），剖宫产出生1 295例（61.6%），羊水污染259例（12.3%），胎膜早破>18 h 526例（25.0%），入院低体温188例（8.9%），生后第1、5分钟Apgar评分≤7分878 例（41.8%）、330 例（15.7%），3~4级RDS 107例（5.1%），PS治疗≥2次79例（3.8%），FiO ₂>0.30有487例（23.2%），小于胎龄437 例（20.8%），EOS 57例（2.7%），hsPDA 948例（45.1%），母亲年龄30（27，33）岁，母亲辅助生殖技术受孕369例（17.6%），母亲妊娠合并高血压疾病672例（32.0%），母亲妊娠期糖尿病425例（20.2%）；母亲妊娠期甲状腺疾病157例（7.5%），母亲妊娠期肝内胆汁淤积症44例（2.1%），绒毛膜羊膜炎446例（21.2%），母亲产前使用糖皮质激素1 804例（85.8%），母亲产前使用硫酸镁1 358例（64.6%），母亲产前24 h内使用抗菌药物1 029例（49.0%），胎儿宫内窘迫58例（2.8%）。

出生胎龄<28、28~31、≥32周无创通气失败率差异有统计学意义［31.7%（98/309）、13.4%（197/1 472）、8.1%（26/321）， χ ² =81.39， P<0.001］，两两比较差异均有统计学意义（ χ ² =62.10、55.54、6.76，均 P<0.01）。出生体重<1 000和≥1 000 g无创通气失败率差异有统计学意义［29.8%（95/319）和12.7%（226/1 783）， χ ²=61.19， P<0.001］。

二、初始无创通气失败危险因素分析

单因素分析显示（表1 、 2 ），与成功组相比初始无创通气失败组的出生胎龄较小、出生体重较轻（均 P<0.001），失败组男性、母亲辅助生殖技术受孕、母亲妊娠合并高血压疾病、第1及5分钟 Apgar评分≤7分、3~4级RDS、PS治疗≥2次、FiO ₂>0.30的比例均高于成功组，差异均有统计学意义（均 P<0.05）。

将单因素分析结果中有意义的影响因素纳入多因素Logistic回归分析，如表3 所示，出生胎龄小、母亲妊娠合并高血压疾病、第1分钟Apgar评分≤7分、3~4级RDS、PS治疗≥2次、FiO ₂>0.30均为初始无创通气失败的独立危险因素（均 P<0.05）（表3 ）。

三、初始无创通气失败患儿的不良结局分析

由表4 可见，无创通气失败组中患儿的死亡、气胸、新生儿肺出血、中重度BPD、Ⅲ级及以上IVH的发生率均高于成功组（均 P<0.001），机械通气时间更长（ P<0.001）。

采用多元Logistic回归模型分析初始无创通气失败对不良结局的影响，由表5 可见，初始无创通气失败患儿的死亡、气胸、新生儿肺出血、中重度BPD、Ⅲ级及以上IVH等不良结局的发生风险均高（均 P<0.05）。

讨论

本研究基于SNPN数据库平台，通过回顾性队列研究，发现VLWBI初始无创通气失败与出生胎龄、母亲妊娠合并高血压疾病、第1分钟Apgar评分≤7分、3~4级RDS、PS治疗≥2次、FiO ₂>0.30等危险因素密切相关，并且初始无创通气失败后患儿发生死亡、气胸、肺出血、中重度BPD、Ⅲ级及以上IVH等不良结局的风险更高。

2019年一项单中心回顾性队列研究显示 ^［^15 ］，出生后自主呼吸良好的VLWBI或超低出生体重儿，初始给予无创通气的失败率为17.6%。西班牙一项前瞻性、多中心、观察性研究显示 ^［^7 ］，出生胎龄<32周极早产儿的初始无创通气失败率为15.6%，出生胎龄是预测初始无创失败的最佳指标。2021年山东省的多中心调查结果显示 ^［^9 ］，出生胎龄<29、29~32周的早产儿初始无创通气失败率分别为24.6%、10.7%。国外研究显示 ^［^8 ］，出生胎龄25~28、29~32周早产儿CPAP失败率分别为43%、21%。以上研究均提示出生胎龄越大，无创通气失败的风险越低。本研究进一步证实了出生胎龄小是初始无创通气失败的独立危险因素且出生胎龄与CPAP失败负相关，这可能与胎儿的生长发育规律有关，出生胎龄越小的早产儿，其肺组织、血管及呼吸中枢的发育越不成熟，更容易发生肺损伤。因此，临床实践中对于较小胎龄早产儿，应特别警惕无创通气失败的风险，要综合评估其他危险因素以制定个性化治疗策略。

本研究中母亲妊娠合并高血压疾病与VLWBI初始无创通气失败密切相关。妊娠高血压的特征是母体血管生成状态失衡，导致全身内皮功能障碍，抗血管生成因子可溶性纤维样酪氨酸激酶（soluble fms-like tyrosine kinase，sFlt）-1水平升高，并降低血管生成因子血管内皮生长因子和胎盘生长因子的自由循环水平，sFlt-1是血管内皮生长因子的拮抗剂，可抑制血管内皮细胞生长因子信号转导，导致PS产生受损，影响发育中的肺 ^［^16 ］。本研究与韩国新生儿网络数据库的报道结果相呼应，即母亲有妊娠合并高血压疾病早产儿生后患有呼吸系统疾病的风险明显增加 ^［^17 ］。因此，加强母亲妊娠期的血压管理，一定程度上有助于早产儿肺组织的发育成熟，减少无创通气失败的风险。

在实施初始无创通气的过程中，3~4级RDS、PS治疗≥2次以及FiO ₂>0.30的患儿初始无创通气的失败率较高。这与山东省的多中心调查结果一致 ^［^9 ］。同样Kakkilaya等 ^［^18 ］和Dargaville等 ^［^19 ］的研究也认为FiO ₂>0.3和严重RDS能够预测CPAP失败。RDS是由于各种原因导致PS缺乏或失活，引起肺不张，发生进行性呼吸困难和低氧血症，严重者发展为急性呼吸衰竭。这类患儿需要外源性PS替代治疗，严重者可能需要多次重复使用，本研究纳入的VLBWI在PS治疗≥2次时初始无创通气失败率高，这提示在临床工作中患儿生后早期选择无创通气时不仅要关注RDS情况、FiO ₂的参数，对于多次使用PS也应提高警惕，随时准备有创呼吸支持，最大限度避免或减轻无创通气失败带来的不良结局。Roberts等 ^［^20 ］的研究发现，对于出生胎龄28~36周使用CPAP并伴有中度RDS的早产儿，通过喉罩给予PS治疗可使插管和机械通气的绝对风险降低26%。一项多中心随机对照研究也显示 ^［^21 ］，对于接受CPAP有自主呼吸的早产儿，通过细导管给予PS治疗，可明显减少机械通气的风险。以上技术均有可能降低无创通气失败的风险，有望成为更安全、非侵入性的替代方案。

本研究还发现生后第1分钟Apgar评分≤7分亦是初始无创通气失败的危险因素，这与Afjeh等 ^［^22 ］的研究一致，出生后第1分钟Apgar评分是低出生体重儿和早产儿RDS无创通气失败的重要预测因素。早产儿围生期窒息可造成多器官功能损伤，其中肺脏是除神经系统外另一较易损伤的器官 ^［^23 ］。肺部的损伤主要与PS有关，PS能够降低并调节肺泡表面张力，稳定不同大小肺泡内压力，防止肺泡过度膨胀或萎陷，维持肺顺应性等。早产或低出生体重儿PS生成往往不足，而围生期窒息导致PS进一步减少。因此，加强围生期窒息的管理对于减少初始无创通气失败风险有重要作用。2023年美国心脏协会和美国儿科学会新生儿复苏指南提出 ^［^24 ］，对出生后需要复苏的新生儿（尤其是早产儿），使用T-型复苏器优于自动充气式气囊，其不仅可以缩短正压通气持续时间，还可以降低BPD的发生风险。

相比于初始无创通气成功组，失败组患儿死亡、气胸、新生儿肺出血、中重度BPD、Ⅲ级及以上IVH等不良结局的发生风险均更高。这与Dargaville等 ^［^8 ］开展的对早产儿CPAP失败结局的研究结果一致，均认为严重的RDS与机械通气是早产儿发生气胸的独立危险因素 ^［^25 ］。机械通气可使支气管过度充气并造成压力伤，导致肺细胞中的生物炎性因子激活、释放，诱导炎性细胞积聚，肺损伤修复异常而导致BPD，因此机械通气被认为是导致BPD的最主要原因 ^［^26 ］。气管插管与严重IVH发生率增加也有关 ^［^27 ］。IVH是早产儿神经系统的严重并发症，有创机械通气会导致胸腔压力增加，阻碍静脉回流，减少心输出量，影响脑血流，从而促进IVH的发展 ^［^28 ］。产时的窒息缺氧可引起急性肺损伤、缺氧缺血性心肌损伤，导致心功能下降，回心血量减少，造成肺淤血，肺毛细血管的通透性增加，进而诱发肺出血 ^［^29 ］。此外，RDS等呼吸系统疾病亦可以通过肺水肿、肺淤血、肺栓塞等机制引发肺出血 ^［^30 ］，而肺出血是引起超未成熟儿和超低出生体重儿死亡的重要因素 ^［^31 ］。初始无创通气失败组的肺出血发生率有10.6%，略低于山东省的多中心研究（15.9%） ^［^9 ］。多因素Logistic回归分析表明失败组新生儿肺出血的发生风险是成功组的8.48倍，是初始无创失败组所引起的重要不良结局。因此，在临床工作中，应密切关注生后早期选择初始无创通气患儿的病情变化，动态评估失败的风险，早期识别危险因素，预防肺出血等并发症，积极采取有效措施，降低病死率。研究显示，肺脏超声无辐射性损伤，对新生儿肺出血有确切的诊断价值，特异度为93%~100%，灵敏度为96% ^［^32 ］，值得进一步推广应用到临床中。

本研究也存在一定的局限性，各单位采用的无创通气模式不同，未进行分类分组比较；虽然对各单位进行了无创参数设定及调节的建议，但因单位级别及临床水平存在客观差异可能会影响数据同质性；仅收集了患儿住院期间的数据，缺乏出院后长期结局的数据。今后需扩大样本量分组分析，加强医院间的交流学习，加强数据同质性管理，对研究对象进行长期随访，进一步研究无创通气失败与远期并发症的关系。

综上所述，VLBWI生后初始无创通气失败与多种因素有关，出生胎龄小、母亲妊娠合并高血压疾病、第1分钟Apgar评分≤7分、3~4级RDS、PS治疗≥2次、FiO ₂>0.30均是VLBWI初始无创通气失败的独立危险因素。初始无创呼吸支持失败后VLBWI发生死亡、气胸、肺出血、中重度BPD、Ⅲ级及以上IVH等不良结局的风险较高。因此，早期识别并积极采取更高级别的呼吸支持策略是减少VLBWI不良结局的关键。

苏新云新生儿围产期协作网成员名单：南京医科大学附属妇产医院南京市妇幼保健院新生儿科（李书书、韩树萍）；连云港市妇幼保健院新生儿科（朱静、高艳）；南通大学附属妇幼保健院新生儿科（张小华）；常州市妇幼保健院新生儿科（王淮燕）；徐州医科大学附属医院新生儿科（徐艳）；江南大学附属妇产医院新生儿科（姜善雨）；南京医科大学第一附属医院新生儿科（陈筱青）；徐州市妇幼保健院新生儿科（刘松林）；淮安市妇幼保健院新生儿科（潘兆军）；江阴市人民医院新生儿科（吴薇敏）；南京医科大学附属泰州人民医院新生儿科（薛梅）；福建医科大学附属漳州市医院新生儿科（许丽萍）；南京医科大学扬州临床医学院扬州大学附属苏北人民医院新生儿科（侯玮玮）；扬州大学附属医院新生儿科（吴明赴）；扬州市妇幼保健院新生儿科（吴新萍）；江苏大学附属医院新生儿科（鞠慧敏）；泉州市儿童医院新生儿科（陈冬梅）；池州市人民医院新生儿科（胡海英）

参考文献（略）

中华儿科杂志

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