本文刊于：中华儿科杂志, 2024, 62(11): 1108-1109
DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20240522-00350
作者：刘婉婷 姬辛娜 冯硕 高彦彦 谢丽娜 李淑品 陈金晓 吴欢欢 陈倩
单位：首都儿科研究所附属儿童医院癫痫中心
通信作者：陈倩，Email：dr_chenqian@163.com
封面图：海天印象 作者：马子喻 女，11岁 上海协和双语学校
摘要
例1 女，12岁，因“智力、运动发育落后，反复抽搐9年余”于2021年7月就诊于首都儿科研究所附属儿童医院。患儿3岁癫痫起病，清醒期发作，头及躯干向右偏斜，双眼睑快速眨动，持续1~2 s，2~4次/d，服用左乙拉西坦后无发作4年，入院前5年，减停左乙拉西坦过程中再次发作，表现为双眼上翻、口周发青、四肢僵直抖动，持续1 min，4~10 d 1次，门诊添加拉莫三嗪后发作完全缓解。患儿4月龄可竖头，9月龄独坐，2岁独走，1岁6月龄可叫“爸爸”“妈妈”，4岁逐渐出现步态不稳、运动倒退表现。患儿系母亲第8胎第1产，出生胎龄36周，自然出生，出生体重1 900 g，生后因“新生儿窒息、新生儿硬肿”于新生儿科住院治疗。其母第1~3胎（同母异父）及第6胎为人工流产，第4胎（同母异父）和第5、7胎为自然流产（具体原因不详）。患儿父母否认近亲婚配，否认家族史。体格检查：神志清楚，意向震颤阳性，肌张力减低，腱反射可引出，双肺、心脏及腹部查体未见异常。患儿不能独立行走，仅能进行简单的短句交流，不能说长句，智力、运动发育落后于同龄儿。辅助检查：视频脑电图间歇期前头部可见少量的不典型放电，记录到眼睑肌阵挛发作、强直阵挛发作同期脑电图为弥漫性放电。其余常规检查未见异常。
例2 女，4岁，因“反复抽搐3年余，发作性肌无力6个月”于2022年5月就诊于首都儿科研究所附属儿童医院。患儿1岁2月龄癫痫起病，清醒期发作，表现为四肢对称性抖动，3~5 d 1次，发热时发作明显增多，入院前6个月出现发作性右下肢无力，不伴意识丧失，间断出现，每次持续1 h可自行缓解。患儿系母亲第1胎第1产，足月自然出生，出生体重3 400 g，生后无窒息、缺氧病史。体格检查：神志清楚，反应可，无特殊面容；双肺、心脏及腹部查体未见异常，四肢肌力正常，肌张力正常，腱反射可正常引出。患儿仅能说3~5个字句子，眼神交流差，动作笨拙，易摔倒，智力、运动发育落后于同龄儿。辅助检查：视频脑电图示间歇期双侧前头部、双侧后头部、双侧颞区弥漫性放电，记录到动作减少性发作和肌阵挛发作（同期脑电图为弥漫性放电）。其余常规检查未见异常。
例3 男，14岁，因“智力、运动发育落后、反复抽搐11年余”于2023年11月就诊于首都儿科研究所附属儿童医院。患儿3岁癫痫起病，清醒期发作，表现为双眼上翻、口周发青、流涎、四肢僵直抖动，持续1 min缓解，加用左乙拉西坦后无抽搐发作。患儿系母亲第1胎第1产，足月自然出生，出生体重3 600 g，生后无窒息、缺氧病史。患儿4月龄抬头，6月龄独坐稳，1岁6月龄能独走，2岁可叫“爸爸”“妈妈”，3岁逐渐出现走路不稳、步态摇晃、持物不稳逐渐加重。体格检查：神志清楚，可扶站，不能扶走，肌张力减低，意向性震颤阳性，双肺、心脏及腹部查体未见异常。患儿仅可说叠字词，不能进行简单交流。辅助检查：脑电图示间歇期睡眠期全导联可见多量广泛不规则中-高波幅慢波，多棘慢波及慢波活动；双侧顶、枕区导联可见少量散发棘波、多棘波（左侧著）；记录到强直阵挛发作，同期脑电图可见弥漫性放电。其余常规检查未见异常。
全外显子组测序3例患儿均携带DHDDS基因（NM_024887.3）变异，变异位点分别为c.613C>G/p.R205G、c.632G>A/p.R211Q及c.632G>A/p.R211Q。经二代测序分析，均未发现患儿父母携带上述变异，均为新生变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）指南判定均为致病性变异，均确诊为发育迟缓和癫痫伴或不伴运动障碍（developmental delay and seizures with or without movement abnormalities，DEDSM）。
讨论
DEDSM为常染色体显性遗传性疾病，致病基因为位于染色体1p36的DHDDS基因。临床表现为智力、运动发育迟缓或倒退，癫痫发作，伴或不伴不同形式运动障碍。2017年，Hamdan等 ［ 1 ］ 报道7例DHDDS基因新生错义杂合变异的患儿，表型为发育迟缓、肌阵挛发作、共济失调、肌张力障碍、震颤等，首次对该综合征进行描述。DHDDS基因编码脱氢二萜二磷酸合成酶，也称作顺式异戊二烯基转移酶。NUS1基因编码Nogo-B的特异性受体，是神经和心血管调节剂Nogo-B的特异性受体。DHDDS基因编码产物与特异性受体Nogo-B相结合形成复合物，具有协同作用，对于磷脂途径依赖的N-蛋白质糖基化至关重要 ［ 2 ］ 。Courage等 ［ 3 ］ 对携带p.R205G及p.D95N变异的患者成纤维细胞进行功能研究，发现DHDDS和NUS1基因数量正常，两者形成异源二聚体能力正常，分离膜中顺式异戊二烯基转移酶的活性显著降低，证实N-蛋白糖基化的过程异常。本组3例患儿DHDDS基因变异位于热点位置R205和R211位点，p.R205及p.R211位于二磷酸异戊烯基（isopentenyl diphosphate，IPP）的结合位点域，IPP在脊椎动物、昆虫和酵母基因组中具有进化保守性，生物信息分析显示p.R205及p.R211蛋白错义变异可导致IPP空间结构异常，影响底物与IPP的结合。癫痫是DEDSM的核心症状之一，大部分患儿于学龄前期起病，癫痫发作形式多样，其中以肌阵挛发作、强直阵挛、肌阵挛失神较为常见，部分合并多种发作形式及热敏感表现 ［ 4 , 5 ］ 。本组例2以动作减少性发作为主要发作形式，尚未见于文献报道。DEDSM大部分患者癫痫发作可通过抗癫痫发作药物控制，在已有文献报道的成年期患者中，癫痫发作在成年后逐渐减少或完全缓解。目前已报道的大部分患者均有不同程度运动障碍表现，主要包括震颤、共济失调以及肌张力障碍 ［ 1 ， 3 , 4 , 5 , 6 ］ 。震颤表现为头部、躯干、四肢及手指在静止和随意运动时的不自主运动，情绪激动、灯光刺激、噪声等可加重，安静或放松时略有缓解；震颤随着患者年龄增长可逐渐加重，成为持续症状。其他类型的运动障碍包括肌张力障碍、肌张力减低，帕金森症状、舞蹈症及口面部痉挛。本组例1及例3的运动障碍症状随时间逐渐加重，出现不同运动障碍症状叠加表现。几乎所有DEDSM患者存在不同程度智力、运动发育迟滞表现，一半以上可出现智力、运动倒退。部分患者在癫痫起病前仅有轻度智力、运动发育落后，癫痫起病后，智力、运动发育出现明显倒退。既往文献报道中有2例患者智力正常，他们的癫痫发作相对其他患者较晚，分别为16及35岁 ［ 5 , 6 ］ 。部分患儿癫痫起病前智力、运动发育正常。患儿的癫痫发作和智力、运动发育落后起病并无确定的先后顺序。大部分患儿可合并精神障碍，包括孤独症谱系障碍样表现、注意力缺陷、多动、焦虑、强迫症等。总之，DHDDS基因相关DEDSM可引起神经退行性疾病，核心症状包括发育迟缓、癫痫及不同程度运动障碍。对具有类似临床表现的患儿，应尽早完善基因检测以明确病因。
参考文献（略）
