【综述】脑膜瘤的放射治疗——现状和未来发展方向

《International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics》杂志 2024 年10月28日在线发表美国、德国、英国、荷兰、奥地利、意大利的Felix Ehret, Leon El Baya , Sara C Erridge  ,等撰写的综述《脑膜瘤的放射治疗——现状和未来发展方向。Radiotherapy for Meningiomas - Where Do We Stand and What's on the Horizon?》（doi: 10.1016/j.ijrobp.2024.10.034.）。

放射治疗，包括常规分割外放疗、立体定向放射外科和分次立体定向放射治疗，是脑膜瘤跨学科治疗的基石。放射肿瘤学和其他领域的最新进展，如神经病理学和影像学，对脑膜瘤放射治疗有不同的影响。这篇综述的目的是总结当前和预期的发展，以及与使用放射治疗脑膜瘤相关的临床试验。在影像学方面，正电子发射断层扫描已被证明对评估脑膜瘤的空间扩展有价值，并可增强靶区勾画、治疗反应监测和放疗后复发评估。粒子治疗，包括质子和碳离子，以及立体定向放射外科和放射治疗，允许对选定的高级别脑膜瘤患者进行适形治疗，使剂量增加。此外，新兴的综合分子和遗传分类提供了优越的风险分层，并可能细化患者的放疗选择。然而，缺乏直接研究或改进放疗使用的脑膜瘤活性试验。

总之，功能成像、分子和遗传诊断以及放射治疗技术的重大进展有可能改善患者的预后，避免过度治疗和治疗不足。协作努力和进一步的临床试验对优化脑膜瘤放射治疗至关重要。

引言

脑膜瘤是最常见的原发颅内肿瘤，占所有脑肿瘤的40%。它们通常生长缓慢，许多可以通过手术切除治愈。然而，脑膜瘤通常位于难以进入或完全切除的区域。此外，一部分肿瘤表现出明显的生物学进袭性，有早期或晚期复发的倾向，这使得放射治疗，包括常规分次外放射治疗、立体定向放射外科和分割立体定向放射治疗，成为当代治疗的重要和中心治疗方式。目前的EANO和NCCN指南推荐对次全切除的2级肿瘤和所有3级脑膜瘤进行术后放疗，并将其作为部分选定的1级肿瘤的主要治疗方法。2级和3级肿瘤的治疗采用常规分次外放射治疗，部分病例采用立体定向放射外科和分割立体定向放疗。对于1级肿瘤，特别是当与危及器官有合理距离时，立体定向技术优先用于中小型、界限明确的脑膜瘤。对于所有其他1级脑膜瘤，常规的分割治疗是历史和众所周知的标准。放射治疗，包括再程照射，也用于脑膜瘤复发的情况，但治疗算法定义不明确，可用数据有限。

脑膜瘤的最佳放疗技术是持续的主动研究区域。此外，关于靶区勾画、剂量、分割、治疗边缘外扩、反应评估、患者选择和适应风险的治疗方法仍存在悬而未决的问题。功能成像、分子神经病理学和放射技术的最新发展有可能改进脑膜瘤放疗。这项工作旨在总结脑膜瘤领域最值得注意的当前和预期的发展和临床试验，特别关注放射治疗的使用，包括常规的分割外放射治疗、立体定向放射外科和分割立体定向放射治疗。全身治疗和放射性核素治疗的作用在其他地方进行了深入的讨论。

材料与方法

作者对脑膜瘤放疗、正电子发射断层扫描（PET）成像、粒子治疗、剂量递增、分子标记、风险分层、放射致敏和联合治疗的文章和研究进行了非系统的文献综述。利用相关数据库和检索工具，包括Medline、Embase和Cochrane Library，使用各种检索词，包括“脑膜瘤”、“非典型”、“恶性”、“放疗”、“放射外科”、“PET”、“DOTATATE”、“DOTATOC”、“成像”、“质子治疗”、“粒子治疗”、“碳离子”、“重离子”、“再程照射”、“剂量递增”、“分子”、“基因表达”、“风险”、“DNA甲基化”、“放射致敏”、“放射致敏剂”、“辐射诱导”、“放射致敏剂”。还有“联合疗法”[ “meningioma”, “atypical”, “malignant”, “radiotherapy”, “radiosurgery”, "PET”, “DOTATATE”, “DOTATOC”, “imaging”, “proton therapy”, “particle therapy”, “carbon ion”, “heavy ion”, “re-irradiation”, “dose escalation”, “molecular”, “gene expression”, “risk”, “DNA methylation”, “radiosensitization”, “radiosensitizer”, “radiation-induced”, and “combination therapy”. ]。

文章通过标题和摘要进行筛选，并根据其与感兴趣的概述主题的相关性进行选择。此外，我们亦检讨了参考文献的目录，以确保检索全面。对所选文章的全文进行评估，并提取相关信息以供进一步审查。总结了脑膜瘤放疗的研究结果和未来需要改进的领域（图1，补充文件1）。为了获得关于脑膜瘤放疗使用的当前、已完成和计划中的临床试验的信息，进行了系统的检索。没有使用筛选，考虑了所有类型的放射治疗，包括常规分割放射治疗、立体定向放射外科治疗和分割立体定向放射治疗。

图1。脑膜瘤放射治疗进一步改进的领域和挑战概述。

我们于2024年8月15日检索了ClinicalTrials.gov（253项研究）、欧盟临床试验注册（11项研究）、国际标准随机对照试验编号注册（ISRCTN）（11项研究）、中国临床试验注册（ChiCTR）（11项研究）、德国临床试验注册（DRKS）（5项研究）和澳大利亚新西兰临床试验注册（ANZCTR）（3项研究），共获得294项结果。在6个研究数据库中，有5个使用了统一的搜索词（“脑膜瘤”），而在DRKS搜索（“Meningeom”）中则使用了该词的德语翻译。然后对294个搜索结果进行单独评估，如果它们调查了与脑膜瘤放疗使用直接相关的干预措施，则将其纳入综述（图2）。然后检索、分析和总结相关研究信息，以提供脑膜瘤放疗试验当前概况的全面概述（表1）。部分图表由BioRender.com创建。由于这项工作的性质，不需要机构伦理审查委员会的批准。

图2。活动性脑膜瘤放射治疗试验的检索概述。

表1。脑膜瘤的主动和计划放射治疗试验。

结果

PET成像

背景和靶区勾画

目前，脑膜瘤成像主要依赖于磁共振成像（MRI）和计算机断层扫描（CT）。这些方法在具有复杂几何形状、骨受累和颅底位置的脑膜瘤中有局限性。此外，术后改变和瘢痕组织会降低MRI检测残留或复发脑膜瘤的敏感性。因此，像PET这样的功能成像方式对脑膜瘤的检测和空间评估特别感兴趣。18F-氟脱氧葡萄糖（Fluorodeoxyglucose， FDG） PET成像在脑膜瘤成像中的作用不显著，因为正常大脑皮层的葡萄糖代谢迅速，肿瘤中的葡萄糖摄取可忽略不计。最近的几项研究强调了基于生长抑素受体（SSTR）的PET在脑膜瘤诊断中的优势。SSTR在脑膜瘤中高度表达，因此为肿瘤与其周围组织的区分提供了机会。常用的利用SSTR表达的示踪剂包括镓-68 (68Ga)- DOTA - Tyr3 -奥曲肽（68Ga- DOTATOC）、68Ga- DOTA - D - Phe1 - Tyr3 -奥曲肽（68Ga- dotatate）和68Ga-DOTA -1- Nal3 -奥曲肽（68Ga- DOTANOC）。SSTR示踪剂摄取也发生在其他疾病中，如垂体瘤、Paget病和慢性炎症。然而，脑膜瘤的摄取通常更高，具有特征性的模式和空间分布。因此，额外的PET成像数据可以帮助准确地描绘目标，这是有效的局部治疗的基础，特别是放射外科，因为它的单次剂量高，治疗边缘外扩小。这种方法而与其相比，常规的分割放疗具有更大的边缘外扩和治疗体积。

改进空间靶标表征的好处对于具有挑战性的靶标区域尤其重要，如颅底、镰旁和上矢状窦附近以及视觉器官，在这些区域，区分健康组织和肿瘤组织，可能很困难。这也适用于硬脑膜尾征的勾画和作用，这仍然是一个有争议的话题。PET信号的潜在阈值可能为反应性和模糊硬脑膜尾征改变的疑难病例提供有价值的指导。最后，术后环境，其暂时和长期的解剖变化，代表了准确的靶区勾划的另一个挑战的情况。PET成像与SSTR示踪剂68Ga-DOTATOC在立体定向分割放射治疗中细化靶体积勾画的应用已经被描述多年。68Ga-DOTATOC-PET数据提供了脑膜瘤空间范围的重要信息，在一项研究中，73%的患者靶体积发生了显著变化。本研究的作者根据CT和MRI， PET单独或三者结合的方法创建了26个颅内脑膜瘤的治疗体积。在26例病例中，有19例根据现有PET数据对靶区勾画进行了显著修改。此外，PET数据的使用不仅有助于更精确地靶向肿瘤，还可以减少对危及器官的剂量，如视觉器官、脑干和海马。其他各种小组随后的研究也支持了这些发现。生物示踪剂可能提供更准确的肿瘤定义，这可能导致靶标体积的变化，但也会揭示额外的治疗靶标。Perlow及其同事提供了一个额外靶标的例子。在这项计划研究中，4名放射肿瘤学家和3名神经放射影像学家对25名脑膜瘤患者进行了PET成像与MRI相比的附加价值调查。虽然基于PET的放射治疗靶体积中位数小于基于MRI的靶体积的中位数，但PET成像显示7例（28%）未在MRI上显示新的非邻近肿瘤表现。而这些脑膜瘤病变可能不会在典型的MRI计划过程中被考虑到。

正如上面的例子所强调的那样，虽然靶标描勾画的改变可能是显著的，但真正的益处必须根据局部肿瘤控制来评估。证据有限，但与基于MRI的计划相比，肿瘤控制至少是相似的，一项研究报告了基于PET的计划治疗低级别脑膜瘤的更好结果。

由于缺乏前瞻性随机试验，PET成像对放疗靶标勾画的长期益处仍然是一个积极研究的领域。例如，目前尚不清楚在良性脑膜瘤和高级别脑膜瘤之间是否存在有意义的PET效用差异。由于单个脑膜瘤细胞可在距肉眼肿瘤3cm的硬脑膜组织中被发现，尚不明确PET信号对肿瘤残余小沉积物的敏感性和阴性预测值。这对于立体定向放射外科和分割立体定向放射治疗尤其重要，因为它们使用较小的治疗边缘外扩。

治疗决策

虽然靶区勾画对放射治疗计划至关重要，但PET成像也可以帮助其他临床情况，如治疗决策。可靠地确定手术后活动性和残留病变的部位对于避免过度治疗和治疗不足至关重要。最近，发表了一项前瞻性单中心注册的数据。作者在60例脑膜瘤患者就诊时使用68Ga-DOTATATE PET-CT成像，为进一步的疾病管理提供信息，其中50%的患者在入组研究时患有复发性疾病。在60个被分析的病人中，48例接受放射治疗，平均剂量54 Gy， 1例接受二次手术，11例观察。只有3名患者（5%）经历了局部失败，其中2名患者术后腔内有PET狂热疾病，但选择不接受治疗。此外，5例患者没有局部PET摄取，随访观察，无复发。但是，必须考虑到后续行动的时间有限，这限制了得出重要结论的能力。然而，报道的数据强调了PET引导决策的潜在价值，也可用于确定海绵窦脑膜瘤的手术干预程度或辅助放疗的必要性。除了这些潜在的优势之外，与MRI和CT相比，PET可以更好地区分治疗效果和肿瘤进展，促进更早、更有效的补救治疗，如再程照射，其他分析也强调了这一点。

展望和其他示踪剂

由于多个小组和机构已经报道了所有这些益处，PET成像在脑膜瘤治疗中的应用，特别是在放疗的背景下，预计将会增加。最近的指南建议也支持这一趋势。如RANO-PET组倡导使用SSTR PET检测脑膜瘤组织，勾画肿瘤范围，制定放疗计划，诊断肿瘤进展。此外，EANM/EANO/RANO/SNMMI关于在脑膜瘤中使用SSTR配体的联合实践指南包含并强调了PET成像在类似情况下的广泛应用，因为PET成像比传统成像方式（即CT、MRI）有各种优势。然而，现有的文献大多是回顾性的单中心分析，强调需要标准化的前瞻性研究来确定和确认在目标描绘、风险分层和疾病检测方面的假定益处。

鉴于放射治疗在脑膜瘤患者治疗中的核心作用，有必要共同努力使PET引导的靶区划定标准化，并在解释、利用和应用PET数据进行放射治疗方面建立最佳实践标准。最后，需要解决PET成像的报销障碍和PET扫描仪的可用性，以改善脑膜瘤患者的可及性。随着核医学的不断进步，其他示踪剂也可能与基于PET的脑膜瘤放射治疗相关。18F- SiTATE是一种18F标记的SSTR靶向肽，它的出现比68Ga标记的示踪剂有更大的优势。对脑膜瘤患者的18F-SiTATE PET的初步报道表明，肿瘤的描绘具有较高的空间分辨率和简单的示踪剂合成。其他PET示踪剂，如嘧啶类似物3 ' -脱氧-3 ' -(18F)-氟胸苷（FLT），也显示出有趣的特征，例如，与FDG相比，肿瘤-背景对比度更好，或有助于区分肿瘤分级。现有数据还表明，基于氨基酸的PET可以检测出CT或MRI不可见的肿瘤区域，用于放疗计划，同时提高了对健康组织的排除。FLT已显示出识别侵袭性脑膜瘤和早期肿瘤进展的潜在能力，且准确率高，这表明它可能有助于脑膜瘤诊断后高危患者的选择。它在这种情况下的临床相关性，特别是与基于SSTR的PET相比，需要进一步研究。

粒子治疗

背景

粒子治疗，包括质子和碳离子治疗，在治疗各种颅内肿瘤方面有着悠久的历史。增加治疗的一致性，因此，鉴于其独特的剂量学特性，其特征是可调谐的布拉格峰，入射剂量很少或中等，而退出剂量可以忽略不计，可以实现剂量递增。与常规的光子放疗相比，这导致对正常组织的总积分剂量较低。此外，质子治疗，尤其是碳离子治疗，与光子相比，具有更高的相对生物有效性（RBE），导致更复杂的DNA损伤，因此增加细胞死亡。这些优势导致了一些研究和分析，探讨了颗粒治疗在颅内脑膜瘤治疗中的作用，

现有证据和结果

如今，有越来越多的数据表明，粒子治疗用于良性脑膜瘤，即1级脑膜瘤，具有良好的局部控制率和无进展生存率，5年生存率通常在95%以上。此外，质子治疗已被证明可以保持受影响患者的生活质量，突出其治疗低级别脑膜瘤的效用。然而，粒子治疗在2级和3级肿瘤治疗中的作用尤其令人感兴趣，因为它们具有明显的复发倾向，导致显著的致病率和死亡率。一项系统综述分析了11项研究，共230例接受粒子治疗的患者，主要用于世界卫生组织（WHO） 2级和3级脑膜瘤，结果表明，与传统的基于光子的治疗相比，粒子治疗具有局部控制益处和生存优势，并降低了严重治疗诱导毒性的风险。然而，这些研究仍然存在显著的局限性，例如样本量小，患者选择不同且非随机，分析的异质队列以及回顾性研究设计。

虽然一些前瞻性临床试验正在招募，但最近针对WHO 2级脑膜瘤的单臂2期MARCIE试验的结果有助于进一步阐明粒子治疗的疗效，为碳离子治疗的应用提供了有价值的见解。该试验研究了双峰放疗方法的作用，对于次全切除的肿瘤，即Simpson 4或5级，将高达50 Gy剂量的光子放疗与18 Gy （RBE）的碳离子增强（每次分割3 Gy）相结合。3年无进展生存率和局部无进展生存率分别为80.3%和86.7%，高于RTOG 0539试验。RTOG 0539是一项非随机2期试验，旨在观察低风险脑膜瘤和对中高风险脑膜瘤进行54 Gy和60 Gy分割放疗的情况，在11个次全切除的2级肿瘤亚组中，3年无进展生存率为72.7%。虽然承认交叉试验比较的局限性以及两个队列的样本量相对较小（MARCIE 33例患者，RTOG 0539 51例患者属于高危亚组，可用于主要终点分析），但报告的结果大多优于其他基于光子的分析。然而，应该考虑和承认MARCIE试验中应用的生物有效剂量的增加，因为观察到的治疗效果可能主要基于它。剂量递增的作用及其临床意义将在下一节讨论。

复发和再程照射

由于许多高级别脑膜瘤最终会复发，因此需要有效和安全的抢救治疗。局部复发的管理通常是由当地管理医生的经验驱动的，没有高水平的证据，即前瞻性临床试验。再照射已成为放射肿瘤学中发展最快的领域之一，正如最近ESTRO和EORTC的共识声明以及E²- radiation （NCT03818503）正在进行的ReCare研究所强调的那样。

然而，再程照射很少被标准化，强调了在治疗间隔、图像配准、既往治疗的剂量映射、危及器官的剂量限制和分割等方面制定相应指南和良好实践建议的必要性。利用粒子疗法对脑膜瘤进行再程照射是一种潜在的治疗选择，患者选择和治疗相关毒性最小化仍然是该领域的两个关键挑战。最近对32例患者（包括22例2级和3级脑膜瘤）进行质子再程照射的分析显示，2年无进展生存率为74.5%。2级和3级肿瘤的中位无进展生存期分别为27.5个月和14.1个月。值得注意的是，所有患者在再程照射前都进行了PET成像。再照射后的大多数治疗失败发生在野内（64%）与野内和野外（27%），只有少数单独的野外肿瘤有进展（9%）。这些结果比另一项42例患者接受质子（8例）和碳离子（34例）治疗的研究结果要好。据报道，31例高级别脑膜瘤的中位无进展生存期为25.7个月，2级脑膜瘤的中位无进展生存期为34.3个月，3级脑膜瘤的中位无进展生存期为10.2个月。17例患者接受了PET成像来指导靶体积的定义，大多数再程照射后的治疗失效发生在病灶内或病灶边界。考虑到复发的2级和3级肿瘤的性质和不良预后，这些发现强调了粒子再程照射的潜在疗效。

治疗的毒性

虽然这些结果令人鼓舞，但显然需要平衡治疗效果和潜在毒性。这对于粒子治疗尤其重要，因为它增加了生物有效性。对高级别放射性坏死、神经认知能力下降和脑损伤的病例有充分的文献报道，这突出了仔细选择患者、制定治疗计划和考虑剂量限制的必要性。MARCIE试验还提供对重离子治疗后不良事件的见解。33例患者中有15例（45.4%）出现放射诱导的对比增强强化，9例（27.3%）出现神经系统症状，包括头痛、头晕、感觉或运动障碍。值得注意的是，一名患者在治疗完成5个月后因进行性放射坏死死亡。这种与治疗相关的死亡导致试验提前终止，导致最初目标40例患者中的33例停止招募。虽然我们对不同RBE和线性能量转移的理解在不断发展，但仍然存在关于辐射诱导脑损伤的驱动因素和预测因素的未解之谜。辐射剂量、治疗体积和分割只是影响放射性坏死风险的一些重要因素，最近的数据强调了患者异质性的作用。然而，质子和碳离子优越的物理特性具有减轻辐射副作用的潜力，目前的数据表明，晚期并发症如认知功能障碍、脑容积萎缩、脑血管问题和内分泌病变等较少。

从被动散射技术开始，随着粒子治疗递送技术的进步，近年来出现了更先进的递送方法，如铅笔束扫描与调强质子治疗，可以预期粒子治疗的一致性将进一步增加。与基于光子的放射治疗相比，一个限制仍然是获得治疗设施和资源强度有限。尽管有这种潜力，但必须强调的是，大多数粒子治疗毒性和结果数据来自回顾性研究，具有显著的发表偏倚风险。使用不同的毒性分级系统、有限的随访和分析队列的普遍异质性加剧了这一问题。此外，大多数关于粒子治疗的研究缺乏与光子放射治疗患者的正面比较，这突出了高水平证据的缺乏。

前景

为了最终确定粒子疗法在脑膜瘤治疗中的作用，特别是在高级别脑膜瘤的情况下，国际合作的努力是必要的。考虑到2级和3级肿瘤的相对罕见性，全面和后续的报告，最好是在前瞻性干预和非干预研究的背景下进行，对于评估这种放射技术的治疗效果和急性和长期毒性至关重要。由于持续缺乏标准化、前瞻性、高质量和大规模的毒性分析，需要进一步的研究来表征和优化风险-收益比。最后，正在进行和未来的临床研究必须伴随着持续的物理和放射生物学研究，以指导患者选择和治疗交付。

辐射剂量递增

现有证据和结果

自从放射治疗实体恶性肿瘤以来，已经进行了无数的努力，以确定每种肿瘤类型和适应证的理想剂量，最大限度地提高肿瘤控制率和可接受的治疗相关毒性。这也适用于脑膜瘤。根据目前的指南，1级脑膜瘤在全切除后不需要辅助放疗。在次全切除或放射影像学诊断为良性病变的情况下，放疗后的局部控制率很高。低级别肿瘤似乎不会从剂量递增中获益，可以通过54 Gy剂量的分次放射治疗有效和安全地治疗。

在有危及关键器官附近可降至50.4 Gy。立体定向放射外科和分割立体定向放疗是中小型1级肿瘤和局部复发的成熟、省时、有效的治疗选择。对于立体定向放射外科，即单次分割治疗，剂量通常在12至16 Gy之间，常用的处方等剂量线在50%至80%之间，具体取决于治疗平台。分次立体定向放疗的处方剂量为25- 30 Gy，分5次。对于高级别脑膜瘤，即2级和3级肿瘤，放疗后的预后明显较差。在这里，治疗的剂量通常在54 Gy（2级脑膜瘤经大体全切除）和60 Gy（所有其他2级和3级肿瘤）之间，而首选剂量至少为59.4 Gy。立体定向放射外科的处方剂量大多在16 - 20Gy之间，3-5次分割立体定向放射治疗的处方剂量在21 -35Gy之间。改善局部控制的一种潜在方法可能是给予更高剂量，即剂量增加，前提是准确地勾画靶区和适当的治疗边缘外扩。放射技术的最新进展，如粒子治疗、立体定向放射外科外科和分次立体定向放疗，允许高度适形的剂量分布，并改善对危及器官的保护，建议在某些情况下将剂量增加到70 Gy或更高。最近的分析提供了更多的证据，证明高剂量是有益的。

Kim等报道了135例非典型脑膜瘤术后接受光子放射治疗的剂量-反应关系。共73例患者，其中54例为全切除，接受2 Gy的中位等效剂量（EQD2）为60 Gy， α/β比为4 Gy。分次的中位数是34。其余患者接受放射治疗，EQD2的中位剂量接近55 Gy。采用样条平滑法（a spline smoothing method）的多变量Cox回归分析显示，随着放疗剂量的增加，局部失效、疾病进展和总生存期的风险不断降低。Zeng及其同事的另一项研究调查了剂量递增放射治疗在111例2级和7例3级脑膜瘤中的作用。所有54例接受高达70 Gy剂量递增治疗的患者均有残留病变。在多变量Cox分析中，剂量递增在局部控制和无进展生存方面显示出更好的结果，并有改善总生存的趋势。值得注意的是，高剂量组没有增加放射坏死的发生率（2例，低剂量组5例）。虽然这两项关于高级别脑膜瘤的研究是回顾性的，但Pontoriero及其同事报道了一项前瞻性研究的结果，该研究涉及16名接受剂量递增治疗的患者。该研究包括部分切除或复发的2级脑膜瘤患者。作者主要应用了46 Gy调强放疗或体积调强电弧治疗与15 Gy大分割立体定向放疗的组合，3次分割。次全切除术患者的3年无进展生存率为100%，复发肿瘤患者的3年无进展生存率为55.5%，毒性可接受，即无3级不良事件。在MARCIE试验中，在2级肿瘤次全切除后应用碳离子促进观察到的有利的无进展生存期已经在前一节中讨论过。

前景

所有这些结果和最近的一项系统综述都强调了剂量递增改善高级别脑膜瘤预后的潜力。由于剂量递增策略很难标准化，因此显然需要高度适形的辐射技术来保持有利的风险-效益比。粒子治疗是一种选择，但随着立体定向放射外科和分割立体定向放射治疗的可用性增加、良好的一致性和较低的成本，其他选择也可用。这些替代方案可能允许更广泛和更快的实现。然而，即使使用先进的放射技术，如果不能满足正常组织的临界剂量限制，也不是所有患者都适合进行积极剂量递增。在评估高级别脑膜瘤剂量递增策略的疗效时，谨慎的患者选择和减少潜在毒性的积极策略是至关重要的。两项前瞻性研究计划调查剂量递增与质子治疗的作用（表1）。例如，NCT02693990是一项目前正在进行的I/II期试验，评估增加剂量强度调节质子治疗高级别脑膜瘤的安全性和效用。22例患者的招募目标已接近完成，等待结果以获得更多的见解。然而，进一步的合作努力将是必要的，以提供更多的前瞻性数据，并确定必要的边缘外扩、剂量和分割，以改善辅助治疗和挽救治疗后的患者预后。此外，必须研究剂量递增的理想目标定义及其同时综合或顺序增强的递送。

分子风险分层

结合分子洞察和组织病理学

脑膜瘤的诊断历来依赖于光显微镜和免疫组织化学染色。然而，神经病理学领域在过去几年经历了一场革命，在分子和遗传诊断方面取得了相当大的进展。虽然分子和遗传标记，如异柠檬酸脱氢酶突变和1p/19q密码缺失，已经显著改善了胶质瘤的分类和风险分层，但直到最近，脑膜瘤中可比较的标记相对有限。DNA甲基化分析、拷贝数变异和进一步的多组学技术已经为脑膜瘤的生物学和行为提供了有价值的见解，最近在2021年WHO中枢神经系统肿瘤分类的分级评估中引入了两个分子特征，突出了这一进展。无论肿瘤的其他组织病理学或遗传学特征如何，CDKN2A/B的纯合缺失或TERT启动子突变足以诊断为3级脑膜瘤。然而，这只是一个开始，因为过去几年积累的证据表明，肿瘤分子和形态特征的整合在风险分层和结果预测方面取得了重大进展，而不仅仅是WHO的分级。

可用证据和分类因素

例如，一项国际多中心分析建立了一种综合风险分类，包括WHO分级、特定拷贝数变化（即1p、6q或14q损失）和DNA甲基化谱。与WHO单独评分相比，三个风险组（低、中、高）的最终风险评分在风险预测方面具有较高的准确性。这些结果可以解释众所周知的脑膜瘤进袭性和临床病程的差异，尽管WHO分级相似，并有助于对受影响患者进行个体化治疗。EORTC 22042-26042试验的事后分析提供了甲基化分析的实用性和特定拷贝数变化的价值的一个例子，该试验研究了辅助放疗对2级和3级脑膜瘤的作用。该研究回顾性分析了78名入组患者中的53名，采用新一代测序和甲基化分析，并确定了1p和22q状态。然而，DNA甲基化分析仅适用于38名患者的亚组。然而，结果强调了甲基化类别和1p状态的独立预后作用，良性和中度甲基化的患者或1p缺失的肿瘤患者的无进展生存期明显低于良性甲基化和完整1p的患者。由于放疗对于2级和3级肿瘤的辅助和挽救治疗至关重要，因此精确的评估可以将治疗过度和治疗不足的风险降至最低。然而，进一步努力完善患者的放疗选择是至关重要的。最近一项国际研究分析了1856个脑膜瘤，并制定了34个基因表达风险评分来预测治疗结果和放疗反应。基因表达生物标志物优于其他各种风险分类系统，包括2021年WHO分类和综合风险分类。对于放射治疗的作用和改进的患者选择，他们发现可靠地预测放射治疗后的反应是特别值得注意的。该研究纳入了RTOG 0539试验的病例，该试验前瞻性地研究了组织病理学定义的低、中、高风险脑膜瘤的不同治疗模式，并根据手术切除程度进一步分层。通过回顾性应用基因表达风险评分并将其与患者预后相关联，作者发现，术后管理，如辅助放疗，可以改进近30%。此外，基因表达生物标志物可以识别预后不良的肿瘤，而结果表明，放疗并不能增加有利风险脑膜瘤的临床意义优势。最近的另一项工作强调了分子分类器在指导治疗决策方面的效用。

可用证据和分类因素

例如，一项国际多中心分析建立了一种综合风险分类，包括WHO分级、特定拷贝数变化（即1p、6q或14q损失）和DNA甲基化谱。与WHO单独评分相比，三个风险组（低、中、高）的最终风险评分在风险预测方面具有较高的准确性。这些结果可以解释众所周知的脑膜瘤进袭性和临床病程的差异，尽管WHO分级相似，并有助于对受影响患者进行个体化治疗。EORTC 22042-26042试验的事后分析提供了甲基化分析的实用性和特定拷贝数变化的价值的一个例子，该试验研究了辅助放疗对2级和3级脑膜瘤的作用。该研究回顾性分析了78名入组患者中的53名，采用新一代测序和甲基化分析，并确定了1p和22q状态。然而，DNA甲基化分析仅适用于38名患者的亚组。然而，结果强调了甲基化类别和1p状态的独立预后作用，良性和中度甲基化的患者或1p缺失的肿瘤患者的无进展生存期明显低于良性甲基化和完整1p的患者。由于放疗对于2级和3级肿瘤的辅助和补救治疗至关重要，因此精确的评估可以将治疗过度和治疗不足的风险降至最低。然而，进一步努力完善患者的放疗选择是至关重要的。最近一项国际研究分析了1856个脑膜瘤，并制定了34个基因表达风险评分来预测治疗结果和放疗反应。基因表达生物标志物优于其他各种风险分类系统，包括2021年WHO分类和综合风险分类。对于放射治疗的作用和改进的患者选择，他们发现可靠地预测放射治疗后的反应是特别值得注意的。该研究纳入了RTOG 0539试验的病例，该试验前瞻性地研究了组织病理学定义的低、中、高风险脑膜瘤的不同治疗模式，并根据手术切除程度进一步分层。通过回顾性应用基因表达风险评分并将其与患者预后相关联，作者发现，术后管理，如辅助放疗，可以改进近30%。此外，基因表达生物标志物可以识别预后不良的肿瘤，而结果表明，放疗并不能增加有利风险脑膜瘤的临床意义优势。最近的另一项工作强调了分子分类因素在指导治疗决策方面的效用。

其他领域

放射增敏和联合治疗

提高放射治疗的治疗率是放射生物学研究的长期目标。药物诱导的放射增敏是一种方法。虽然放射增敏药物用于其他肿瘤，如顺铂用于头颈部肿瘤，但在脑膜瘤的治疗中缺乏有效的药物。然而，最近的研究已经确定了潜在的候选药物，如多西他赛、吉西他滨、丙戊酸和LB- 100[ docetaxel, gemcitabine, valproic acid, and LB- 100]。增加放射敏感性，特别是高级别脑膜瘤，可以允许应用足够的辐射剂量，同时防止直接靠近危及器官的辐射引起的毒性增加。然而，进一步的前瞻性研究表明，将现有的临床前研究结果转化为患者的临床管理。最后，特别是在脑肿瘤中必须承认放射致敏药物的广泛实施和成功的临床验证是非常具有挑战性的，正如成功案例的缺乏所强调的那样。

另一种改善结果的方法是使用其他联合治疗，而不是直接针对放射敏感性。例如，免疫治疗和放射治疗的相互作用是包括脑膜瘤在内的许多肿瘤的一个活跃和不断发展的领域。最近的一项2期研究调查了程序性死亡配体1 （PD-L1）抑制剂派姆单抗在复发和残留的高级别脑膜瘤患者中的应用，显示出在一部分肿瘤中有希望的结果=。因此，有几个招募试验测试免疫治疗与放疗联合治疗脑膜瘤的疗效，如NCT03604978、NCT04659811、NCT02648997。尽管脑膜瘤缺乏完善的系统治疗方案，但最近的临床前和临床数据表明，联合治疗策略可以在选定的患者中产生益处。例如，因为最近的病例报告显示免疫检查点抑制后有相当大的反应，必须确定错配修复缺陷在脑膜瘤中的作用。

辐射诱导和与NF2相关脑膜瘤的注意事项

虽然绝大多数脑膜瘤是新生的，但一小部分肿瘤是辐射诱导的或与肿瘤综合征有关，如神经纤维瘤病2型（NF2），现在被称为与NF2相关神经鞘瘤病。它们不同的个体发育和不同的行为需要进一步改进其管理，包括放射治疗。由于儿童癌症患者的生存机会增加，晚期后遗症，如辐射诱发的脑膜瘤变得越来越普遍。这些脑膜瘤常发生在较年轻的患者中，并经常表现出进袭性行为，其特征导致WHO分级较高，更容易复发，如有丝分裂增加和不典型或间变性特征。虽然一些关于放射治疗的研究，特别是立体定向放射外科治疗，在低级别肿瘤中显示了良好的结果，但最佳管理仍然是一个有争议的问题，围绕再程照射的未解问题部分重叠。进一步努力改善放射诱导脑膜瘤的预后是必要的，包括前瞻性登记，额外的分子和遗传分析，以及改进治疗算法。这些挑战也适用于与NF2相关的脑膜瘤。NF2患者易患多种中枢神经系统肿瘤，包括脑膜瘤、室管膜瘤和神经鞘瘤。考虑到与NF2相关肿瘤的恶性转化风险，尤其是前庭神经鞘瘤，放疗在治疗与NF2相关肿瘤中的作用存在争议。虽然最近的队列研究表明，立体定向放射外科治疗后与NF2相关脑膜瘤的风险较低，预后良好，但一项长期随访的国家研究强调，放疗后恶性转化和进展的风险过高，主要发生在前庭神经鞘瘤中。由于多发性在NF2患者中很常见，一项对74例至少有一个脑膜瘤的患者的研究发现，每位患者平均有三个脑膜瘤，因此必须仔细评估放疗的使用，特别是儿童和青少年患者，他们通常需要手术治疗，并且寿命足够长，可能会面临辐射引起的后遗症。因此，放射治疗特定脑膜瘤患者亚群的管理需要进一步研究和改进，同时解决与潜在疾病的性质及其起源相关的现有挑战.

临床试验

排除6个重复后，共检索和筛选了288项临床研究。大多数包括脑膜瘤以外的其他肿瘤患者（174/288,60.4%）（图2）。114项研究（114/288,39.6%）是专门为脑膜瘤设计的，79项研究为干预性设计（79/114,69.3%），35项研究为观察性设计（35/114,30.7%）。大多数研究涉及神经外科或手术相关手术（21/114,18.4%）、影像学方式（15/114,13.2%）和其他治疗（12/114,10.5%）。9项研究（9/114,7.9%）与放疗相关，但其招募状态并非“招募”、“尚未招募”或“活跃，未招募”。另外三项研究（3/114,2.6%）调查了包括放疗在内的联合治疗。在排除与脑膜瘤无关的研究、与放疗无关或非排他放疗干预，以及所有不活跃、未招募或尚未招募的放疗研究后，总共有10项研究（10/288,3.5%）有待进一步分析。大多数研究包括使用质子治疗脑膜瘤（6/10,60.0%），其中2个研究剂量递增的作用（2/10,20.0%）。4项试验旨在明确辅助放疗的疗效（4/10,40.0%），其中大多数仅针对2级脑膜瘤（3/4,75.0%）。四项试验（4/10,40.0%）主要评估神经认知方面，如放疗后神经认知能力下降和危险器官的体积变化。试验发起人主要位于欧洲（6/ 10,60.0%），其次是美国（2/ 10,20.0%）和亚洲（2/ 10,20.0%）。图2总结了进一步的研究细节。

综上所述，无论其招募情况如何，共确定了19项放疗试验，仅占脑膜瘤研究的一小部分（19/114,16.7%）。加上包括放疗在内的联合治疗，这一数字上升到22例（22/114,19.3%）。然而，只有10项专门的放疗研究正在进行或计划进行(10/19,52.6%；10/114, 8.8%)。大多数脑膜瘤研究包括全身和靶向治疗、免疫治疗以及放射性核素治疗，或与手术和围手术期手术有关（45/114,39.5%）。生物标志物、临床前基础科学、生活质量和神经认知研究构成了较小的一组研究（11/114,9.6%）。

结论

影像学、神经病理学、放射技术和方式的最新进展有望显著改善新诊断和复发脑膜瘤患者放射治疗的有效性和安全性。此外，联合治疗可进一步提高放射治疗的治愈率。未来的患者选择的治疗可能成功个体化利用（EPI）遗传和分子信息。为了正确实施和验证这些创新，必须进行前瞻性验证。尽管放射治疗在脑膜瘤的治疗中起着核心作用，但只有少数积极的试验正在调查和改进其使用。虽然目前的进展提供了改善脑膜瘤放射治疗的潜力，但脑膜瘤的治疗仍然是跨学科的，应该在有经验的中心进行，以确保一个平衡的、个性化的病人护理。未来所有相关专业的合作努力对于改善长期结果是必要的。