关键中间体2的构建,以化合物3为原料,经Sonogashira偶联、成三氮唑环,氧化醇制备酸,酯化和Bcuchwald偶联
API构建,化合物2和化合物10采用重排策略构建氨基甲酸酯11,再去Boc,然后和化合物13进行酸胺缩合。
以三氮唑14为原料,先上两个溴,然后甲基化得到化合物16,经不同策略得到羧基化合物18,再进行偶联得到关键中间体2
采用模板反应,以化合物21为原料,先制备化合物22,再制备化合物23,结果失败了 模板反应失败了还需要再继续研究吗?往往是有些反应失败了,再用模板反应验证是反应条件本身问题,还是底物结构不同问题? 基于制备化合物23失败,主要得到化合物24,尝试二氟底物25,成功得到化合物28。 继续更捷径研究,改用化合物19为原料直接引入二氟得到化合物29,依次经化合物30和化合物31得到目标物2。
需要指出的是工艺中氯化锂的加入有助于改善体系的搅拌粘稠度。
溶剂很关键。
LDA好于正丁基锂,温度耐受性也好。
采用lossen重排
加料顺序很重要,否则杂质38不容易控制,相当于原位产生原位消耗。
这里需要指出脱Boc过程,真能产出杂质40,以前也见到过类似杂质。
研究了一系列缩合剂,其中TCFH结果最好,关键杂质如下,芳胺的酸胺缩合常选择TCFH/NMI经典组合。