GS-2278:早期工艺研究

文摘   2024-11-15 07:01   天津  
GS-2278最初合成路线
策略一:构建三氮唑
  • 关键中间体2的构建,以化合物3为原料,经Sonogashira偶联、成三氮唑环,氧化醇制备酸,酯化和Bcuchwald偶联

  • API构建,化合物2和化合物10采用重排策略构建氨基甲酸酯11,再去Boc,然后和化合物13进行酸胺缩合。

策略二:嫁接三氮唑
  • 以三氮唑14为原料,先上两个溴,然后甲基化得到化合物16,经不同策略得到羧基化合物18,再进行偶联得到关键中间体2

早期工艺开发
重点是关键中间体2的制备研究
  • 采用模板反应,以化合物21为原料,先制备化合物22,再制备化合物23,结果失败了
  • 模板反应失败了还需要再继续研究吗?往往是有些反应失败了,再用模板反应验证是反应条件本身问题,还是底物结构不同问题?
  • 基于制备化合物23失败,主要得到化合物24,尝试二氟底物25,成功得到化合物28。
  • 继续更捷径研究,改用化合物19为原料直接引入二氟得到化合物29,依次经化合物30和化合物31得到目标物2。

早期工艺研究
化合物29的制备研究数据如下
  • 需要指出的是工艺中氯化锂的加入有助于改善体系的搅拌粘稠度。

化合物31制备研究数据如下
  • 溶剂很关键。

化合物2的制备研究数据如下
  • LDA好于正丁基锂,温度耐受性也好。

化合物35的制备研究数据如下
  • 采用lossen重排

化合物11的制备研究数据如下
  • 加料顺序很重要,否则杂质38不容易控制,相当于原位产生原位消耗。

化合物12的制备研究
  • 这里需要指出脱Boc过程,真能产出杂质40,以前也见到过类似杂质。

化合物1的制备研究
  • 研究了一系列缩合剂,其中TCFH结果最好,关键杂质如下,芳胺的酸胺缩合常选择TCFH/NMI经典组合。

早期工艺完整路线信息如下
(a) n-BuLi, LiCl, THF, −78 °C then DCM, n-heptane, 73% yield, 
(b) H2NNHTs, 2-MeTHF, 60 °C, 
(c) MeNH2, MeTHF, 20 °C then MTBE, 73% yield over 2 steps, 
(d) LDA, CO2, THF, −5 °C then AcOH, 68% yield, 
(e) CDI, MeCN 70 then NEt3, NH2OH· HCl, MeCN, 0 °C, 89% yield, 
(f) TsCl, DIPEA, DCM, 20 to 40 °C, 79% yield, 
(g) TsOH, i-PrOH, 60 to 20 °C, 85% yield, 
(h) TCFH, NMI, DMA, 0 °C the i-PrOH, water, 87% yield

参考文献
https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00369

原料药合成工艺开发
有机合成工艺文献分享和总结;有机合成工艺经验分享和交流;原料药研发的法规指导文件交流
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