苄基溴代：得到两个溴怎么办？
文摘
科学
2024-10-26 08:01
天津
苄基溴代，最常用的方法就是自由基溴代，常用试剂NBS。NBS苄基溴代，会得到二溴副产物，很难控制怎么办？- 可以用亚磷酸二乙酯和三乙胺处理。注意一定要控制量，否则会得到无溴产物，就是溴代前的原料。
化合物9进行NBS的溴代，制备化合物11，NMO氧化苄基溴制备醛4- 采用MeCN或者IPAc可以有效代替四氯化碳，产物11可以结晶产出，但是杂质10含量很高。
- 产物分离前，把化合物11和杂质10的混合液用亚磷酸二乙酯和三乙胺处理，双溴杂质10会转化成产物11。
- 缺点是必须严格控制试剂用量，避免进一步还原单溴11得到原料9。
- 解决方案，加入还原试剂前，增加检验步骤，根据实际杂质10含量投料。
化合物8制备化合物12，然后和化合物5经烷基化得到化合物14。- 研究了AcOH, MeCN, IPAC,CCl4, cyclohexane
- 工艺优化过程，副产物二溴13没有得到理想的控制，比例维持在2比1。
- 开发选择性脱除一个卤素的工艺，采用0.45eq.亚磷酸二乙酯在甲醇中反应，可以获得95%收率以上的目标单溴化合物。
- AMG423合成（PIPN HBr）包括三步反应，苄位溴代反应，还原二溴反应，单溴和哌嗪烷基化反应，以及最后氢溴酸盐。
- 435−455 nm LED光为基础，主要优化点有溶剂（主要是乙腈）和添加剂（三氟乙酸和醋酸），溴代试剂（NBS和 DBDMH）种类和用量，反应温度。
- 乙腈为溶剂，添加三氟乙酸，采用1.25eq.NBS，反应温度越高，反应时间越短，其中以80度，采用三氟乙酸0.25eq.更少，反应速率更快15min，适合流动反应。相对最优条件，二溴杂质在18-20%
采用0.4eq.亚磷酸二乙酯，在0.6eq.DIPEA，在甲醇中还原二溴，很快就可以把二溴产物3还原得到单溴产物2。从化合物1计算，化合物2的含量收率90%。Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 831–840Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 1558-1567
