化合物1的结构和其立体选择性杂质结构
合成的关键是Simmons−Smith反应的立体选择性
最初路线如下
不适合工艺应用的柱层析分离策略
Simmons−Smith反应，目标物是劣势产物。
第一代路线路线
经典的拆分策略，外加母液消旋再拆分循环利用。
Simmons−Smith反应，以选择性大约2：1的比例得到化合物12b和12c混合物，经分离得到目标物12b
化合物12b经水解得到化合物1b
化合物1b经消旋，经典拆分得到目标物1，拆分母液经消旋再拆分，循环利用。
经典拆分加上循环利用，往往成本低于不对称构建（相对而言）
第二代路线
取代基诱导策略，改善Simmons−Smith反应的立体选择性。
设计思路来源
文献显示大位阻的硅醚会改善立体选择性
根据文献信息设计取代基思路
(1) be sufficiently bulky to cover
the β-face to block approaching carbene species,(2) lack a carbonyl proximal to the proline ring,
(3) be readily available and easy to install,
(4) be easy to remove, and
(5) contain a chromophore to facilitate analytical measurements and aid in monitoring the purification of stereoisomers in the cyclopropanation and subsequent steps.
设计结果
实验结果
选择性95/5-97/3，非常漂亮
第二代路线信息如下
化合物15上Cbz，上Boc得到化合物17
化合物17用Bredereck’s试剂处理后，还原引入甲基得到化合物19
化合物19经还原羰基、三氟乙酸酐处理得到双键化合物13
Simmons−Smith关环后，去除苄基得到化合物21
TEMPO氧化后，经第一代路线的苄胺处理，游离得到化合物1。
Bredereck’s反应
不同供应商的物料，结果相差很大，注意使用前要做使用性实验
氧化反应
筛选氧化体系的数据如下，选择次氯酸钠/TEMPO氧化，同时增加了亚氯酸钠（entry 6-8）。
参考文献
https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00223
小结
Simmons−Smith反应，借大位阻硅醚的文献思路，设计非硅醚的取代基；依托文献但不依赖文献
设计取代基不仅考虑上、下问题，还需考虑紫外吸收问题
最后引入甲基和氧化醇到酸的实验策略也值得学习。
