芳环溴代:得到二溴怎么办?

文摘   科学   2024-10-26 08:01   天津  
案例一
2-溴-4-硝基咪唑的合成
已报道的四条合成路线
  • 1a:经二硝基化合物9,其中一个硝基为离去基团,引入溴。
  • 1b:2-溴咪唑12,直接硝化
  • 1c:单硝基化合物10,经溴代可得二溴产物13,保护咪唑得到14,然后还原掉其中一个溴得到化合物15,去保护基得到目标物
  • 1d:思路和1c一样,只是没有采用保护基,增加了一步卤素交换反应,提高了还原效率,减少了一步反应。
经路线对比选择了路线1d,其参数优化数据如下:
  • 二溴代化合物13的参数研究
  • 上表数据可以看出,单质溴素至少2.4eq.,随着碳酸氢钠的增加,收率增加,2.3eq.碳酸氢钠足够。反应时间至少6小时。

还原掉溴化合物6的参数研究
  • 碘化物中,碘化钾相对最好;还原剂中,亚硫酸钠相对最好,溶剂角度,醋酸相对最好,温度125度,收率64%
案例二
化合物3是合成Elbasvir的关键中间体,其合成前体是二溴化合物5,还原反应方程式如下:
  • 化合物5经锌粉处理(体系需要加入EDTA和过量的28%氨水)可得单溴化合物3,有还原两个溴的杂质4,比例94/5。
  • 杂质4可以用0.5%柠檬酸洗涤去除,收率86%
  • 研究了不同质量锌粉对还原单溴的影响,具体见下表:
  • 上表数据可以看出,锌粉中金属元素杂质对反应转化影响很大。
  • 另外锌粉的SSA(表面积)也会影响反应转化。

参考文献
Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 1149−1155
Org. Process Res. Dev. 2017, 21, 94−97
图片来源于文献,案例和参考文献依次对应

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