1a:经二硝基化合物9,其中一个硝基为离去基团,引入溴。
1b:2-溴咪唑12,直接硝化
1c:单硝基化合物10,经溴代可得二溴产物13,保护咪唑得到14,然后还原掉其中一个溴得到化合物15,去保护基得到目标物
1d:思路和1c一样,只是没有采用保护基,增加了一步卤素交换反应,提高了还原效率,减少了一步反应。
二溴代化合物13的参数研究
上表数据可以看出,单质溴素至少2.4eq.,随着碳酸氢钠的增加,收率增加,2.3eq.碳酸氢钠足够。反应时间至少6小时。
碘化物中,碘化钾相对最好;还原剂中,亚硫酸钠相对最好,溶剂角度,醋酸相对最好,温度125度,收率64%
化合物5经锌粉处理(体系需要加入EDTA和过量的28%氨水)可得单溴化合物3,有还原两个溴的杂质4,比例94/5。 杂质4可以用0.5%柠檬酸洗涤去除,收率86%
研究了不同质量锌粉对还原单溴的影响,具体见下表:
上表数据可以看出,锌粉中金属元素杂质对反应转化影响很大。 另外锌粉的SSA(表面积)也会影响反应转化。