酮酸酯构建嘧啶环：碱性不行、那就酸性，一步不行那就两步
文摘
科学
2024-11-12 07:03
天津
嘧啶环的合成方法有多种，其中一种是酮酸酯结构和脲或者硫脲（以及乙基异硫脲，活性更高）关环制备嘧啶衍生物。反应条件一般是碱性，有时候碱性不行也尝试选择酸性。就像SNAr反应一样，一般碱性环境居多，但是酸性一样可以进行。
- 最初采用脲和化合物20，在碱性环境下直接反应，但是只能得到很少量的目标物31
- 采用活性更高的硫脲，在有位阻的碱叔丁醇钾存在下，加热反应。目标物27收率最高。（entry 2）
- 其中硫脲关环的杂质谱和其他优化结果如下，分别是杂质28（硫脲和20二聚杂质），29（硫脲和20二聚杂质），30（20自身二聚）。
- 化合物5在碱性环境下和S-乙基异硫脲氢溴酸盐13反应得到化合物8，然后盐酸水解得到化合物9
- 化合物5制备化合物8，需要2eq.价格相对不便宜的S-乙基异硫脲氢溴酸盐13，碱性关环会导致酮酸酯水解，收率不高。
- 化合物5和脲反应，不是常规思路的碱性直接关环，因为脲的活性低于硫脲，更低于S-乙基异硫脲氢溴酸盐13，S-乙基异硫脲氢溴酸盐13效果不好，脲一定不行。
- 碱性关环不行，那就酸性，化合物5先和脲在甲醇盐酸中反应得到化合物6，然后2M盐酸酸性关环可得化合物9。
Org. Process Res. Dev. 2021, 25, 43−56Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 982−988
